Способ получения арилциклобутилалкиламиновых соединений

С 07 С 87/1 г С 07 П 23/3 307/14) 307/ 93/02,233/64, 295/12,Кокситомами замещенныйгалогена,тиенил, п груп тетрагидрорФолино-,иногруппа,и циклогепм Фурил, пипери имидаз тенил; Аг - 2 йс спегде В е А - Я нормальный ный Г 6 -я ли разветвле ил или цикло гексилметиулы -(СН)-Ягруппа Форм- (СН )Дгкислород илсилиденовая гд а, циклог Фармацевтически т л и ч а ю щ инение общей Фориемлемых йсятем или циклогекуппа, или гру олей, то со иленовая г па формулыидрокси-, меток ензильная груп а;одородчисло и С, 0 д-алкил;4 4, при ус од или се ел ния ое число о У ловиодвергаютбщей ФормуН БАК. гда и - кис ра, к и у не СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИК ОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР О ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЬПИ(21) 3647537/23-04(71) Дзе Гутс Компани ПЛС (СВ)(54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АРИЛЦБУТИЛАЛКИЛА 11 ИНОВЬХ СОЕДИНЕНИ 11 оФормулы е Р -С 1. -алкил,си или 9 ЯО 1 2 идрокси-, С,-алкокси=, Фе,й ли цианогруппа, Фенил, Фенил одним или двумгалогеноФенилтиридил, Фурил,орфолино-, тиомоно- или пирролидил, триаэолил.ил торФенил, группа Форму водород или галоген, илитриФторметил;водород или галоген, Фенил или метилтиогруппаили К и Ва вместе,с атомами углерода, к которымони присоединены, образуюдополнительное бенэольно кольцои Аг группа Формулы имеют укаэанные эначе аимодействию с аминомгде Й, и А- имеют указанные знач", -еия,в среде органического,растворителя,выбранного из метанола, этанола ипропан"ола в присутствии боргид 1209026рида натрия или пианборгидрида натрия при температуре от температуры окружающей среды дотемпературы кипения реакционнойсмеси.Изобретение Относится к Органической химии а именно к способуполучения новых производных аоилурцлобутилалкиламиновых соединенийкоторые обладают антидепрессантнойактигностью и могут найти применениев медицине11 ель изобретения "- получение новьгх производных арилциклобутилалкиламиновых соединений которые могутнайти применение в медицине в качестве антидепрессанта,П р и и е р 1, Гидрохлорид Г 1 -бензил-1-(З,-дихлорфенилциклобутилэтиламин,1-Ацетил-(З,л-дихлорфенил)циклобутан (4,86 г) и бензиламин(2,2 мл) перемешивают при температуоре 1 ц 0 - 150 С в атмосФере азота втечениеч 30 мин, Метанол (500 мл)добавляют в охлажденную реакционнуюсмесь и в течение 10 мин добавляютборогидрид натрия (0,8 г), Далеесмесь перемешивают при окружающейтемпературе 2 ч, а затем объем реакционной смеси снижается на половину и смесь сливается в воду (300 мл),Водный раствор экстрагируют простымэфиром и экстракт эФира сушат, апростой эфир удаляют выпариванием,Остаток подвергают дистилляпии(т,кип, 82-186 С при 0,5 мм рт,ст,),и дистиллят обрабатывают хлористымводородом в простом эФире, в результате чего получают гидрохлорид Нбензил-(3,4-дихлорФенил)циклобутилэтиламина (т,пл.,227-228 С),П р и м е р ы 2 - .37. При помощитой же процедуры, что была Описанав примере 1.получают соединения,приведенные в табл,1 и 2,П р и м е р 38. 1-Ацетил-(.3 ч. цихлорфенил)циклобутан (5,0 г) добавляют в 2-й-пропоксиэтиламин (19 г) и смесь перемеппвают и нагревают до 140-165 С в медленнопроцуваемом потоке азота, которыйиспользуется для удаления Образующейс 51 воды, Нагревание продолжают в те,чение 20 ч, Смесь охлаждают и добавляют суспензию борогидрида натрия;707 мг) в пропан-оле (60 мл), азатем смесь нагревают до температуры дефлегмирования, которая поддержи О вается в течение 16 ч, Растворительудаляют и остаток обрабатывают водой (150 мл) и продукт зкстрагируютв простом эфире, .3 кстракт промываютводой (10 х 75 мл), сушат, фильтруют 15 и добавляют раствор малеиновой кислоты(2,13 г) в простом эфире(100 мл), Смесь охлаждают, полученное в результате твердое веществорекристаллизуется из технического 2 О метилированного спирта, в результатечего получают малеат М-(2-пропоксиэтил)-1- 11 в (3,5-дихлорфенил)циклобутилэтиламина (т, пл, 11 2-11 ц С),П р и м е р и 39-52, При помощипроцедуры, аналогичной той, что использовалась в примере 38, были получены соединения, перечисленные втабл, 3 и 4,Г р и м е р и 53-66, При помощитой же процедуры, что была описаналибо в примере 1, либо в примере 38били получены соединения, приведенные в табл,5 и 6.В таблицах обозначено: 35Г и ТГ (см,шапки таблиц) - продолжительность (ч) и температурао( С), при которых осуществляется реакция. между кетоном и амином;40в графе "Примечание";(1) - продукт подвергался очисткепри помощи жидкостной хроматографиипод высоким давлением, Физическиеконстанты не определялись;(2) - температура точки кипениясвободного основания;(11) - физические константы неопределялись, но структура соединениябыла проанализирована с использованием известных аналитических методов;(12) - растворителем стадии восстановления был этанол;(13) - растворителем стадии восстановЛения был метанол;(14) - растворителем стадии вос. становления была смесь этанола и метанола,П р и м е р 67. При помощи процедуры, аналогичной той, что была описана в примере 38, получают гидрохлорид И -(2-метоксиэтил)-1- 1-(3,4 дихлорфенил)циклобутил 1-2-метилпро-.пиламина (т,пл. 158-160 С),П р и м е р 68. Смесь 1-ацетил-(3,4-дихлорфенил)циклобутана (2,43 г) гидрохлорида глицинамида (2,21 г), порошкообразнаго гидрата окиси калия (1,2 г) и цианоборогидрида натрия (1,5 г) в метаноле (20 мл) перемешивают при 0-5 С 2 ч, затем еще 1 О дней при окружающей темпера.туре, Смесь охлаждают и добавляют 5 н, раствор хлористо-водородной кислоты, Смесь затем подщелачивают, экстрагируют в простом эфире, промывают водой, сушат и выпаривают, в результате чего получают масло, которое растворяют в простом эфире и добавляют раствор малеиновой кислоты (1,0 г) в сухом простом эфире (100 мл), в результате чего получают масло, которое растворяется в ацетоне, Затем добавляют простой эфир, в результате чего получают более твердое вещество, которое растворяют в воде, подщелачивают и экстрагируют в простом эфире, Пропуская газообразный хлористый водород через 35 40 45 50 высушенный эфирный экстракт, получают гидрохлорид2-1 Г " 1-(3,4-дихлорфенил(циклобутил этиламиноацетамида (т.пл. 240-245 С).П р и м е р 69. Смесь 2 в (4-метоксифенокси)этиламина (7,0 г), 1-бутирил-(3,4-дихлорфенил)циклобутана (10,8 г) и дихлорида дибутилтина (0,61 г) в сухом толуоле (20 мл) перемешивают и дефлегмируют 2 ч, Толуол удаляют выпариванием и смесь нагревают до 175-180 С,еще в течение 7 ч, Смесь охлаждают, растворяют в абсолютном этаноле (25 мл, затем добавляют в раствор борогидрид натрия (5 г) в этаноле (250 мл) и смесь нагревают до температуры дефлегмирования, которая поддерживается в течение 2 ч. метанол выпаривают и смесь подкисляют, подщелачивают и экстрагируют в простом эфире, Черезвысушенные экстракты пропускают хлористый водород, в результате чегополучают липкое твердое вещество,которое распределяется между простымэфиром и 5 н. раствором гидрата окисинатрия. Слой простого эфира промы"вают 5 н, раствором хлористо-водородной кислоты, подщелачивают, экстрагирст в простом эфире и сушат. Добавляют раствор маленковой кислоты (Зг) в сухом простом эфире (300 мл), н результате чего получают малеат 8- 2-(4-метоксифенокси)этил 1-1-1- (3,4-дихлорфенил)циклобутил 1 бутиламина (т,пл, 164-166 С).П р и м е р 70, Смесь соединения из примера 37 в форме его свободного основания (3,2 г), 987-ного раствора муравьиной кислоты (2 мл), 37-407-но- . го водного раствора Формальдегида (2,8 мл) и воды (0,28 мл)нагревают до температуры 90-95 С,которую поддерживают 18 ч. После охлаждения добавляют концентрированную кислоту (1 мл) и реакционную смесь выпаривают до сухого состояния. Остаток растирают с прос" тым эфиром, в результате чего получают гидрат дигидрохлорида 8 -метил- И-(2-морфолиноэтил)-1- 11-(4-хлорфенил)циклобутил 1 этиламина (т,пл, 225- 228 С, разл,).-Пиридил СН,4) 140 3-Пиридил 4) 130 4-Пиридил 2 140 204-20 урил 130 15 Г 13 Моролино разл,) 130, 165. (разлож,) СН 2-Ггдию Пиридил 2 40 198-208/ /0,5 мм рт,ст, ( 0 164-168 / /0,2 мм ртс Пиперидино 2(4) (8) 30 4-С 3 Мор лино Таблица 3 йеСН 1 ИНгЪф(дуб оТ,пл С Ы К Примеч ан 1 ример 140 120-122 (раэл,) (4) (12) 9 0 1 СН Тиоморфолино 1437) (13) 0 0(7) (12) 2 О ОМе СНРг ОН СМе ОН с-(С 1 Г ГГ (ч) (С) 2 6 160 0 140 0 147-1504-.СЧ Юа оа а о а а о а о оф Я ,0 Ф ЮО(-1 лм х ахо х а ц 5 М щ ч Ц с 4 х х х х х и й о .а