Способ получения гидразидов индазол-3-карбоновой кислоты или их солей

1 в;ън ги,-:тЛмиче 6 Ф"1 11 кдОПИСАНИЕИЗОБРЕ 1 ЕНИ 1 703019 Союз Советских Социалистических Республик(23) Приоритет (32) 16.08.73 Государственный комитет СССР но делам изобретений и открытий(31) ЕЕ - 2169 (ЗЗ) ВНР Опубликовано 051279, БюллетеньМ 45 Дата опубликования описания 05.12.79(72) Авторы изобретения Иностранное предприятиеЭдьт Дьедьсерведьесети, Дьяр(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРАЗИДОВ ИНДАЗОЛ- -3-кАРвоновой кислоты или ИХ солей цГи од, ниэ"еские арил кил, Феод, ниэя алкоксипа илн га- модействии где В. и В каждый - водо ний алкил, монокарбоцикли или алкил Б - водород, ал нил или бенэил Х - водор ший алкил, Фенил или низш группа, нитро-, аминогруп логен, основанный на взаи Изобретение относится к способу получения гидраэидов индаэол- -карбоновой кислоты общей Формулы 0 ВтВ,СН -3- б - В 5Н Зф 11),т где В, и В - одинаковые алкилыС, -С 4; В - водород; В 4 и В - неэамещенный или замещенный Фенил илнциклогексил, или прямолинейный 1 иалкил С, -С и, или алкилиден С-С 4,причем последние две группы могутбыть замещены циклагексилом, нева"мещенным или замешенным левилом,ффурилом или нафтилом, причем указан"ные замешенные Фенильные группы мо"гут содержать 1-3 заместителя, таких как алкил или алкоксигруппа-з= М ,-Сз,ГИДРОКСИ-, бЕНЗИЛОКСИ-, НнтРО- амино р ди (С Сз) алкиламино у метилендиокси-,С -С в алкилмеркаптогруппа, С,-с-алкилсульфонил илигалоген, В 4 и В 5 могУт быть вОдоро"ом, или В 4 и В вместе с атомомглерода образуют циклоалкил, цикй1 лоалкилдиен или циклоалкилиден с 6-12 атомами углерода и в этих группах любая метйленовая группа может быть заменена имино-, низшей алкили" мино-, фенилалкилиминогруппой, или В 4 и Вз вместе образуют нафталиден или свободный или замещенный нитро" труппой ФУРФУРилиден Вьи Вт каждый - водород или вместе образуют двойную связь между атомами азота и углерода, или их солей, которые .обладают ценными фармакологическими свойствами.Известен сПособ получения гидра" видов индазол"3"карбоновой кислоты общей формулЫО,к,о и М1Кт указанные выш гают нзаимоде ьдегидом обще гдв В 4 - В имею значения, подвер с кетоном или ал мулыетвиюфорВ В имеют указан или с йх произв где В 4 изначенияФормулы вышеым общей ЗЮ) В 5где В 4 и В имеют указанные вышезначения; В - водород, алкил С 4-Сили алканоил С 2-С 4 или оба В вместе образуют алкилен С -С или алканоил С-С 4 в растворителе при 30-150 ОС,35в необходимом случае в присутствииорганической или неорганической кислоты, а полученное соединение Форму"лы 1, где В и Вт образуют двойнуюсвязь между атомами азота и углерода, при необходимоСти восстанавливают или боргидридом металла при0-100 С, или дибораном, получаемымцепосредственно в реакционнойсме-си в присутствии восстанавливающего соединения, при (-20)-(+20) С,иливодородом, активиронанным металлическим катализатором - никелем,палладием, кобальтом или платиной,с последующим выделением целвныхпродуктов н виде свободных оснонаний или их солей с органическимиили неорганическими кислотами,Взаимодействие соединений Формулы 11 с соединениями формулы 111или 1 Ч как правило проводят в присутствии растворителя, поддерживаятемпературу 20-150 С, предпочтительно температуру кипения реакционной смеси. Соединения Формулы111 и 1 Ч целесообразно добавлять визбытке. Избыток может быть легкоудален в дальнейшем путем отгонкиили экстракции Этот нид обработкиособенно выгоден, если в соедине"ниях Формулы 111 или 11 В 4 и В 5 30 б ьлкил-индазолкарбоксилата с гйдразином 11 .Однако в литературе отсутствуют сведения о соединениях формулы 1, способе их получения и свойствах.Предлагаемый способ получения гидразидонфиндазол-карбоновой кислоты Формулы 1 заключается в том, что гид разид индазол-карбононой кислоты общей Формулы0н расплаве соединение и 1 Ч и соединение форприблизительно в эквичествах, целесообразно лярном соотношении водород или низший алкил, Такоготипа соединениями являются, напри",мер, ацетальдегид, пропиононый альдегид, бутиральдегид. В этом случаереакция легко протекает без подводатепла извне.В качестве растворителя можноприменять спирты, например метанол,этанол, пропанол, бутанол, гликоль,диэтиленгликоль, пропиленгликоль,глицерин, моно- и полиэфиры многоатомных спиртов, например метилцеллозольв, диглим, простые эфиры,например диэтиловый эфир, дибутиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран,ароматические углеводороды, например бензол, толуол, ксилол, а так.же уксусную кислоту, диметилформамид, диметилацетамид, ацетонитрили смеси указанных растворителей.В случае соединений Формулы 111и 1 Ч, где В 4 и В 5 - низший алкилтаких, какацетон, метилэтилкетонили их галогенпроизнодные,обрабаты,вают таким же образом, но целесообразно ускорить реакцию путем нагре"вания, в соответствующих случаях.",до температуры плавления реакционной смеси.Взаимодействие соединений формулы 11 с соединениями. формулы 111или 1 Ч предпочтительно проводят врасплане. Воду, выделившуюся но нре"мя реакции, можно легко удалить израсплава. Целесообразно проводитьреакцию при 100-140 С. Соединенияформулы 111 и 1 Чдобавляют в избыт"ке, а затем избыток удаляют путемэкстракции.При реакцииформулы 111 илмулы 11 берутвалентных колидобанлять в мо1,0-2,0.Взаимодействйе соединений формулы 11 с соединениями формулы 111 илиИ можно проводить в соответствующих случаях н присутствии неорганической или органической кислоты.Добавление кислоты благоприятстнует протеканию реакции. Особенновыгодно добавлять кислоту тогда,когда В - низший алкил или низшийалканоил,Восстановление можно пронодить навтоклавв водородом, активирован,ным металлическими катализаторами,,такими, как никель, палладий, кобальт или :платина и в качестве реакционной среды применять низший алифатический спирт. При этом для присоединения одного моль-эквивалентавообще требуется 10-50 ч. Непосред"ственно после этого катализатор удаляют, Фильтрат упаривают и осадокочищают путем перекристаллизации,зкстракции или хроматографии.Восстановление удобно проводить .также боргидридами металлов (бор"гидридами натрия, калия, лития,кальция и алюминия) в низшем спирте или эфире (например, диоксане,тетрагидрофуране, диметиловом эфире диэтиленгликоля) при 0-100 С.В этом случае время реакции 0,5-4 ч.После восстановления в реакционнуюСмесь добавляют воду и выделяютпродукт путем фильтрации, экстракцииили выпаривания. Особенно выгоднопроводить восстановление боргидридом натрия, причем в качестве раст"ворителя применяют изопропанол иреакцию проводят при температурекипения смеси.При восстановлении дибораном группа СОИН-И=С, соединения, которуюнужнд прогидрировать, может бытьпреобразована без восстановления .СОгруппы в группу СОИН-И-СН; . Реакцияпротекает при (-20)- (+20) С, целесообразно проводить реакцию при ООС.В качестве реакционной среды предпочтительно применять диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир гли" 25коля или метиловый эфир диэтиленгликоля.Лучше восстановление проводитьдибораном, приготовленным непосредственно в реакционной смеси в при-30сутствии соединения, которое должнобыть прогидрировано, к примеру изборгидрида натрия и трифторида бо"ра, В этом случае реакция идетчрезвычайно быстро, в обцем менее 35минуты, и продукт может быть выделен после подкисления реакционнойсмеси с помошью любого приведенноговыше метода.Пример 1, 23,6 г гидразида 4 О5,6-диметоксииндазол-З-карбоновойкислоты кипятят в смеси 5 мл уксусной кислоты и 100 мл ацетона припостоянном перемешивании в течение2 ч. После охлаждения получают 24 г(87) изопропилиденгидразида 5,6-диметоксииндазол-карбоновой кислоты, т.пл, 294 С.П р и м е р 2, 23,6 г гидразида .5,6-диметоксииндазол-З-карбоновойкислоты и 11 г гексагидробензальде.гида кипятят при перемешивании в300 мл этанола в течение 2 ч, Послеохлаждения получают 26,3 г (80)гексагидробензилиденгидразида 5,6-диметоксииндазол-карбоновой кислоты, т.пл. 230 ОС,П р и м е р 3. 50 г гидразида 5,6-диметоксииндазол-карбоновой кислоты и 20 г циклогексанона кипятятпри перемешивании в 300 мл метилцеллозольва, сразу же выливают в1000 мл метанола, охлаждают и получают 56,2 г (85) циклогексили"денгидразида 5,6-диметоксииндазол-карбоновой кислоты, т.пл. 290 С. 65 П р и м е р 4. 23,6 г гидразида 5,6-диметоксииндазол-З-карбоновойкислоты и 19 г И-бензилпиперидонакипятят в 300 мп этанола в течение3 ч. После охлаждения получают ЗЗ г(81) (И-бензилпиперилиден)-гидразида 5,6-диметоксииндазол-З-карбо"новой кислоты, т.пл. 252 ОС.П р и м е р 5. 6 г 5"нитрофурфу"рилидендиацетата суспендируют в100 мл этанола, к суспензии прика"пывают 5 мл концентрированной сернойкислоты и перемешивают при 50 ОС втечение 10-30 мин. Затем раствор 6 ггидразида 5,6-диметоксииндазол-З-карбоновой кислоты добавляют в100 мл диметилформамида, выдерживают24 ч при комнатной температуре ивыделяют 6,3 г (70) 5-нитрофурфурилиденгидразида 5,6-диметоксииндазол-карбоновой кислоты, т,пл, 334 ОС,П р и м е р 6. 12 г гидразида5,6-диметоксииндазол-З-карбоновойкислоты растворяют в 50 мл ацетальдегида, перемешивают 1 ч, осадокотфильтровывают, промывают эфиром исушат, получая 10,5 г зтилиденгидра"зида 5,6-диметоксииндазол-З-карбоновой кислоты, т.пл. 155 ОС. Продукткипятят в 100 мл изопропанола сгборгидрида натрия в течение 4 ч.Непосредственно после этого большуючасть изопропанола отгоняют, к остатку добавляют воду, затем 1 млуксусной кислоты и наконец 10 мламмиака, экстрагируют хлороформом,выпаривают и получают 11 г (83)этилгидразида 5,6-диметоксииндазол-карбоновой кислоты в виде вязкогомасла,П р и м е р 7, 8 г продукта,приготовленного, как в примере 1,перемешивают в 100 мл монометилового эфира диэтиленгликоля с хлоркальциевойтрубкойДобавляют 3,7 г хлористогоалюминия и прикапывают раствор 2 гборгидрида натрия, приготовленногос названным растворителем, Смесьперемешивают при ОС в течение нескольких часов, полученный растворразбавляют 1000 мл воды. Экстрагируют его этилацетатом и экстрактвыпаривают. Полученный продукт пврекристаллизовывают из этанола и выIделяют 5,2 г (66) 2-пропилгидразида 5,6-диметоксииндазол-З-карбоновой кислоты, т.пл. 177 С.П р и м е р 8. 26 г гидразида5,6-диметоксииндазол-З-карбоновойкислоты обрабатывают в смеси 30 млдиэтилкетона и 100 мл зтанола,какуказано в примере 2. Полученные24,8 г продукта перемешивают в ди,метиловом эфире диэтиленгликоляпри 0 С с хлоркальциевой трубкой.При первмешивании порциями добавляют 18 г боргидрида натрия. Раствор, полученный после прикапыва,4 ен тилендиоксииден аль и 27 9 йминобензилиде Аминобенэальгид 4-Щитробензальд3,4,5-7 риметокси-бензальдегидитрофилиден 9 4-Ни 4-Метнлмеркапто 1- (4 ф-Метилмерацетофенонкалтофенил)-эти- лиден 7 22 ния 20 мл 48-ного эфирного раство"ра фторида бора перемешивают нахолоду еще 1-2 ч и сразу же в смесьвыливают 500 г размельченного льдаи 50 мл концентрированной солянойкислоты. При пенообразовании осаждается вязкое вещество, котороеэкстрагируют хлороформом. Сыройпродукт, осажденный из раотЪора",обработанного обычным методом, пе"рекрйстйллизовывайт иэ этанола.Получают 20 г (80) 3-пентилгидразида 5,6-диметоксииндаэол-кар"боновой кислоты, т.пл, 180 С. П р и м е р 9. 13,9 г продукта, приготовленного, как в прймере 3, кипятят с 4 г боргдрида натрия в 200 мя"изопропанола в течение 2 ч, упаривают, добавляют воду, экстрагируют хлороформом, экстракт " йромыйают водой, сушат и упаривают. Остаток перекрйсталяиэовывают из этанола, получают 7,4 г (53 циклогексилгидразида 5,6-диметоксииндазол-карбоновой кислоты, т.пл. 180 С,П р и м е р 10, 4,6 г гидраэида 5,6-диметоксииндазол-З-карбоновой кислоты и 3,4 г ацетилнафталина вы держивают при 120-140 фС в течение 1 ч; охлаждают, затвердевшую массу промывают 100 мл горячего метанола. . Маленькую пробу сырого продукта перекристаллизовйвают иэ диметилформамиц да, получая продукт, плавящийся при 290 С. Сырой продукт обрабатывают по методике примера 8. Получают 3,5 г (45) 1-(1 ф -нафтилэтил)-гид" разида 5,6-диметоксииндаэол-карбоновой кислоты, т.пл. 253 С.Аналогйчно получают й-гидраэиды ,5,6-диалкоксииндазол-карбоновой кислоты.Исходя из гидразида 5,6-диметоксииндаэол-карбоновой кислоты, полу чают соедйнеййя, приведенные в табл.1 и табл.2. Соединения, пере-. численные в табл.1, получают, как в примере 2.Т а б л и ц а 12 троацетофен он Зи 8 92 1 О- (4 -Метилм аптофенил) -48 2 (3- (3 метокси -пропил н 7 8 5 и 8-оксибензил 18 7 4 5 4-мети 3- ок нзилоксбензаль 8 8 Бе но пиоокси Нафтилметил 2 3 и 8 80 1 и 4 йв (1 -Метилперидил) 8 Хлорбензи 4 и нзальдегид 3,4-Диметоксифенилацетон 5"Нитрофурфурол Соединение 111 или Гексагидро дегидВ в целевомпродукте 72 204 72 140 2 и 8 Иэопропил ацетон Бензальдегид Зи 8 Бензил 2-Хлорбенэил 37 Масло 2-Хлорбензальде"гид 4 и 8 В,О дей -Ви начейия, под кетоном или улы(И )5 каз анны произво е алкилы где В 4 и В значения, илей ормулы вышеым об" ИИПИ Заказ 7624/5 513Подписное.зул. Проектная, 4 г. Ужг Филиа 11 70Исходя из гидразида 5,б-диэтоксииндазол-карбоновбй кислоты, полу:Соединение Фор- Номер примулы 111 или 1 Ч мера Бенэилэтилкетон 5 и 7Соединения, перечисленные,втабл.2 и табл.З, получают по следующейетодикв: конденсацию гидраэида 5,б-диалкоксииндазол-З-карбоновой кислоты с соединением Формулы 111 или 1 Ч проводят пО методике первого примера, указанного в соответствующей таблице, а восстановление полу ченйого промежуточного соединения - по методике второго примера, укаэанного в той же.таблице.Формула изобретения1. Способ получения гидраэидов индазол"3-карбоновой кислоты общей Формулы О В Вб и С-МН(- Е -В,где В и В - одиЪаковыС С 4 1 В водородз В 4 и Вднезамещенный или замещенный Фенил или циклогексил, или прямолинейный алкил С-С, или алкилиден С-Сь причем йослвдние две группы могут бытЪ замещены циклогексилом,незамещенным или замешенным фенилом,фурилом или нафтилом, причемукаэанные замешенные Фенильные группы могут содержать 1-3 заместителя, таких, как"алкил или- алкоксигруппа С-С гидрокси-, бен 3 илокси-, нитро-, ами" Ио-, ди-(С -С) -алкиламино-, метилвндиокси-, С-С-алкилмвркаптогруппа, С, -Сэ-алкилсульфонил или галоген; В 4 и В могут обозначать также водород или В 4 и В вместе с атомом углерода образуют циклоалкил, циклоалкйЛдиен или циклоалкилидвн с 6-12 атомами углерода и в этих груп- пах любая метиленовая групйа может ,быть заменена имино-, низшей алкил имино-,фенилалкилиминогруппой, или В и В вместе образуют нафталиден или свободный или замещенный нитрочают- соединени я; представленные втабл. 3.Таблица 3 2- (1 "Фенилбутил) 50 147 / 15 группой фурфурйлиден; В 6 и к"каждый - водород или вместе образуют . двойную связь между атомами азота и углерода, или их солей, о т л ич а ю щ и й с я тем, что гидраэид рО индаэол-карбоновой кислоты общей формулы 0б -(Н -1 Н меют указанные вышеергают взаимодействиюальдегидом общей форКО=С; щ ФВ 8 О В6.В 8 О 5где В 4 и В имеют указанные вышезначения; В - водородвлкил С -Сили алканоил С-С 4,или два В вместе образуют алкилен С -С или алкаоил С-С 4 в растворителе при 30 о150 С, полученное соединение формулы 1, где В и Вобразуют двойную связь между атомами азота и углерода, или выделяют в свободном видеили в виде соли, или восстанавливают2. Способ по п,1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что восстановлениедвойной связи осуществляют с помощью дибоРайа", получаемого непос 55 редственно в реакционной смеси вприсутствий восстанавливающего сое".динения, при (-20) - (+20) о С.Йсточники информации,принятые во вниманиепри экспертизе60 1. Патент СИЛ Р 3007938,кл. 260-310, опублик, 07.11.69Тираж