Способ получения производных 1-(2-арил-1, 3-диоксолан-2 илметил) -имидазолов и -1, 2, 4-триазолов, их кислых аддитивных солей, комплексных солей металлов или стереомеров

(19) (11) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ ИЖ 1 где КзначенУв сред К, КЯ имеют укаэанные галоген инертно полярного органиля при 130-145 С ческого растворите и, если необходимо основания с выделе дукта в свободномлых аддитивных сол солей металлов или где в прису нием целе виде, в в ей, компл твин друг о пролю де кисксныхереомеиз К инй в виде гало ро ключающей СН гыбран иэ группы ГОСУДАРСТВЕННЦЙ НОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЬТИЙ(21) 3459998/23-04 (62) 2788554/23-04 (22) 06,07.82 . (23) 23.07,79 (31) 7963/78; 8001/78 (32) 24 07,78; 25,07,78 (33) СН (46) 15.11.85. Бюп. У 42 (71) Жансен Фармасетика Н,В. (ВЕ) (72) Ян Херес (НЬ),Лео Бакс (ВЕ), Вилли Ван Лаерховен (ВЕ) и Эльмар Ятурм (0 Е) (53) 547781.785.07(088.8) (56) Патент СССР В 850006, кл. С 07 Г) 405/06, 198. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХв (2-АРИЛ,3-ДИОКСОЛАН-ИЛМЕТИЛ) - -Н-ИМИДАЗОЛОВ И 1 Н,2,4-ТРИАЗОЛОВ ИХ КИСЛЫХ АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ, КОМПЛЕКС" НЫХ СОЛЕЙ МЕТАЛЛОВ ИЛИ СТЕРЕОМЕРОВ (57) Способ получения производных в (2-арил,3-диоксолан-илметил)- -1 Н-имидазолов и 1 Н,2,4-триаэолов общей формулы Х"гы Р г, Кэ каждый независимоот друга выбран из группы,ающей водород и галоген, приии, что по крайней мере одК, Кпредставляет сабоен.Ч выбран из группы, включающей этил и н-пропил,или Т и Ч, взятые вместе, могут представлять собой радикал тетраметилен, замещенный при желании метильной группой, их кислых аддитивных солей, комплексных солей металлов или стереомеров, о т л и ч а ю - щ и й с я тем, что соединение формулыГ где 1;) имеет указанное значение;Ме - Н или атом щелочного металла подвергают взаимодействию с соедине- Я нием формулы Приоритет по признакам4,07.78, К 1, Р , К каждый неэав119262 симо другот друга выбран из группы,включающей водород и галоген, при условии, что по крайней мере один изК, К, К,5 представляет собой галоген,( выбран из .группы, включающей СН иЛ, Т и Ч, взятые вместе, могут представлять собой радикал тетраметилен; 525,07,78. Т выбран из группы,включающей метил и этил, Ч выбран изгруппы, включающей этил и н-пропил;23.07,79. Т и Ч, взятые вместе,могут представлять собой радикал тет"раметилен, замещенный при желанииметильной группой.2в 250 мл диметилсульфоксида, Послепрекращения добавления раствора образующуюся темно-коричневую смесь перемешивали и нагревали еще в течение6 ч. После охлаждения к смеси добавляли до 3 л 1,1-окси-бис-этана и до 6 лводы, взбалтывали и образующиеся слоиотделяли друг от друга.Органическийслой промывали до нейтрального состояния, высушивали, фильтровали ивыпаривали, в результате чего образовывалось высоковязкое коричневоемасло, которое отгоняли,в вакууме,в результате чего получали 271 г5 (77,3 Х) высоковязкого желтого масла,имеющего температуру кипения 136" .,152 С при давлении 0,003 мм рт.ст.)фкоторое кристаллизовалось при выдержке, После трех послеДовательных процессов перекристаллизации этого масла из смеси 2,2-окси-бис-пропана сгексаном получался 2-(2,4-дихлорфенил) -4-этил-метил,3-диоксолан-илметилН,2,4-триазол в виде бе 5 лых кристаллов с т.пл, 109-113 САналогичньк образом получали следующие соединения (табл, 1),г) СН 2О независииз группы,а од и галоген, при уайней мере один изтавляет собой галоуппы, включающей СН20 из группы, включ могут етрамеи метиль. ивных ами е ия - поискающих цени новыхми свой 35н 40е 1Изобретение относится к способуполучения новых 1-(1,3-диоксолан-илметил)-1 Н-имщазолов и Н,2,4-триазолов общей формулы т -Где К(у В р 1 умо друг от друвключающей водловии что поК, 11., К предгенЯ выбран изи А 1 метил и этил;Ч выбран из группы, включающейэтил и н-пропил,или Т и Ч взятые вместе,представлять собой радикал ттилен, замещенный при желаниной группой их кислых аддитсолей, комплексных солей металловили стереомеров, обладающих антимикробными свойствЦель изобретенсоединений, облад ьствами,Пример 1, К смеси 86 г(1,3 моль) измельченного гидрата окси капия (853), 100 г (1,45 моль)1,2,4-триазола в 1000 мл диметилсульфоксида добавляли в течение 8 чпри одновременном перемешивании ;ои при нагревании (145 С) в атмосферазота раствор. 363 г (1,025 моль)цис/транс-бромметил-(2,4-дихлорфенил)-5-этил-метил,3-диоксолан П р и м е р 2. Раствор 27 г (0,1 моль) 2,4-дихлорфенацилбромида, 17,5 г 0,15 моль) технического 1,2- -циклогександиола (цис + трансизоме:ры 1 и 0,5 г 4-метилбензолсульфокислоты в 200 мл метилбензола нагревали с обратным стеканием флегмы в течение 8 ч, используя водоотделитель, После охлаждения раствор промывали водным раствором кислого карбоната натрия, выпаривали, Избыток 2,4-дихлорфенацилбромида удалялся в вакууме (при 0,01 мм рт.ст,) на масляной бане при 150 С, в результате чего получали30 г 2-(бромметил)-2- (2,4-дихлорйенил) гексагидробензодиоксола в виде, В. 5 г 1,2,4-триазола (0,072 моль) и 4 г чистого гидрата окиси калия нагревали с обратным стеканием флегмы в абсолютном зтаноле в течение 1 ч.Этанол выпаривали в вакууме, и образующаяся таким образом калиевая соль 1,2,4-триазола поглощалась в 200 мп диметилсульфоксида. К этому раствору добавляли 18,5 г (0,05 моль) транс -12-(2,4-дихлорфенил)гексангидробензодиоксол-илметил 1 Н,2,4-триазола и всю реакционную смесь перемешивали в течение 8 ч при 140 С, Эту ре-оакционную смесь охлаждали и разбавля ли одним литром воды. Водный раствор экстрагировали несколько раз 1,1-окси-бис-этаном, органические слои от 45 вязкого масла, содержащего главнымобразом писизомер,Зг (0,082 моль) 2- (бромметил)-2-(2 т 4-дихлорфенил) -гексагидробензодиоксола добавляли к перемешанной инагретой (30 С) смеси 11 г (0,1 моль)третичного бутилата калия и 7 г(О, моль) 1,2,4-триазола в диметилформамиде, После прекращения добавления реакционную смесь перемешивали Оеще в течение 20 ч при температуре вопределах 130-140 СДиметилформамидвыпаривался в вакууме. Остаточныйпродукт выпаривания поглощался водой и его зкстрагировали смесью 1,1-окси-бис-этана с этилацетатом. Органический слой отделяли, высушивалиеи выпаривали, в результате чего получалось 25 г вязкой смолы, которуюподвергали очистке методом хроматографического разделения в адсорбционной колонке, наполненной силикагелемс использованием дихлорметана вкачестве элюента. Чистые фракции собирали и элюент выпариввли, после чего получали 12 г желтой смолы. Данные химического и спектроскопического анализа показали что эта смолапредставляет собой 2-42,4-дихлорфенил) гексагидробензодиоксол-илме 30тил 1-1 Н,2,4-триазол,Пример 3А, Осуществляя процесс таким жеобразом, как описано в примере 21в части 1 и используя транс,2 У35-циклогександиол вместо технического1,2-циклогександиола (цис + трансизомеры), получали транс-(2,4-дихлорфенил) гексагидробензодиоксол-илметилН,2,4-триазол в виде вязко 40го масла. деляли и соединенные экстракты высушивали. К ним добавляли 4 мл азотнойкислоты (б 57) при одновременном перемешивании, в результате чего получались белые кристаллы. Эти кристаллыфильтровали, получая 15 г нитрататРанс-(2 е 4-дихлоРфенил)гексагидРобензодиоксол-илметил 1-1 Нр 2,4-трк -азола с т,пл. 153-155 оС,Аналогичным образом получали следующие цис-кетали (табл, 2),Аналогичным образом получали следующие транс-кетали (табл, 3),Аналогичным образомполучали следующую смесьцис-и транс-кеталей(табл,4П р и м е р 4, В перемешиваемуюсмесь 9,1 ч. нитрата 1-2-(2,4-дихлорфенил)-2;2-диметоксиэтил 1-1 Н-имидазола и 120 ч. метан(моно)сульфокислоты добавляли 9 ч. 2,3-гександиола и перемешивание осуществляли втечение 1 ч при 40 С (экзотермичесокая реакция; температура поднимаетсяодо 80 С). Реакционную смесь по каплямдобавляли в раствор гидрата окисинатрия и полученный. продукт экстрагировали дихлорметаном, Экстракт промывали водой, сушили, фильтровали ивыпаривали. Остаток подвергали очистке на колонне для хроматографии насиликагеле, используя смесь трихлорметана и метанола (98:2) в качествеэлюента. Чистые фракции собирали, аэлюент .выгаривали. Остаток превращали в соль этандиоатав 4-метил-пен.таноне. Соль отделяли фильтрацией исушили, в результате чего получали0,8 ч. (7,17) этандиоата 1-2-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-пропил,3-диоксолан-илметил 1-1 Н-имидазола(1:1). Точка пл. 174,3 С.Аналогичным образом получаюттакже этандиоат 1- 2-,(2,4-дихлорфе-,нил 1-4,5-диэтил,3- диоксолан-илметил 1-Н-имидазола 1:)т.пл.189,9 С.Следуя процедуре, описанной впримере 1, были также получены 2-(2,4-дихлорфенил)-4-этип-метил-,3-диоксолан-илметил - 1 Н-имидазол и 2-(2,4-дихлорфенил)-4-этил- н.пропил,3-диоксолан-илметил 1 - 11-имидазол.Выделение изомеров,Смесь, состоящую из 10,4 ч, эритро,3-пентан,".,иола, 31,4 ч. 1-(2,4-дихлорфенил)-1,1-диметокси-бром -этана, 2,5 ч, 4-метилбензолсульфокислоты и 300 ч, метилбензола, перемешивали и дефлегмировали в тече625 25-50 50-75 О 15 Активность против Рцссдп 1 а Й 1 ярепяа на растениях ржи.50 Нет 25 5 1192ние трех дней, Реакционную смесь охладили и подщелачивали 207.-ным раствором гидроксила натрия, Затем всеприлили в воду и продукт экстрагиро"вали дихлорметаном, Экстракт высуши-,ли, отфильтровали и выпарили, Остаток очистили хроматографией в колонне над силикагелем, используя в качестве элюента смесь метилбенэола иэтанола (5;5 по объему). Отобраличистые фракции и элюент выпарили.Остаток кристаллизовали из смеси 1,1-оксибистана и петролейного эфира.1 Н,2,4-триазол и (4,5-цис)-2-(бромметил)-2-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-метил,3-диоксолан, было также получено (4-.5-цис).-1- 2- (2, 4-дихлорфенил)-4-этил-метил-диоксолан-йл25метилН,2,4-триазол, Т,пл. 81,8 С.1Соединения формулы 1 обладаютценными антибактериальными действиями, благодаря чему они находят использование для защиты зерновых куль" ЗОтур от заболеваний, при этом не наблюдается нежелательных побочных явлений,Данные сравнительных испытаний,А. Эксперименты.Гриб выращивали на солодовом агаре при 25 С в течение семи дней иов тестах испольэовали культуру этогогвозраста,Растворяли 10 мг каждого испытуемого вещества сначала в 5 мл смеси1:1 этанола и воды, а полученный таким образом раствор для хранениякаждый раз разбавляли водой, чтобыконечная концентрация в чашках Петри 45после смешивания с теплым агаром быларавна 10, 1 или 0,1 ч, на млн. Агарзинокулировали + 1 мм мицелия в центре чашки Петри и инкубировали при025 С. Результаты оценивали послечетырнадцати дней, измеряя диаметрвыросшего гриба в миллиметрах и выражали их в соответствии со следующей шкапой оценок:Оценка Рост, 7 к контролю55 Данные по испытанию 1 п ч 1 Гго дляизвестного и предлагаемого соединений сведены в табл, 5 для Реп 1 с 1111 цш я 1 апй 1 сцт и для Сог 1 о 1 ця чегя 1 со 1 ог.Б. Экспериментдп ч.чо.Активность против Егуя 1 рЬе ссйогасеагцш на ячмене.Опыляли растения ячменя высотойоколо 8 см конидием гриба, Спустяодин день зараженные растения опрыскивали распыливаемым бульоном (содержащим активное вещество, приготовленным иэ смачивающегося порошкаактивного вещества, Затем растения1 опомещали в теплицупри примерно 22 Си оценивали действие гриба черездесять дней после дня заражения.Поражение грибомв процентах) приразличных концентрациях активного ингредиента для известного и предлагаемого соединений приведено втабл. 6.Активность против Егуя 1 рЬе сдсЬогасеагцш на ячмене.Растения ячменя высотой примерно8 см обрабатывали дустом конидийгрибков. Через день зараженные растения обрабатывали разбрызгиваниембульона 1,содержащего активный материал, полученного из смачиваемогопорошка активного материала. Далеерастения помещали в теплицу с температурой примерно 22 С, а ущерб,онанесенный грибком, оценивали спустядесять дней после заражения,Ущерб, нанесенный грибком, в процентах при различных концентрацияхактивного ингредиента для известногои предлагаемого соединений показанв табл. 7. Растения обрабатывали через шесть дней после посева бульоном для разбрызгивания, полученным из композиции испытываемого соединения в ацетоне и 0,57. Твина 20. Спустя 4 ч обработанные растения заражали сусиенэией урвдосиар грибка. После периода инкубирования в течение 24 ч ири от7 Е 92625 8носительной влажности 95-100 и тем- примерно 22 С, Развитие телейтопусопературе примерно 20 С Растения вы- тулы оценивали через двенадцать дней держивали в теплице при температуре после заражения (табл, 8),Таблица 1 о Е,Е Б С 1 С 1 С гЕЕ с О 1 С гЕЕ и 46.6 О 4 1 Т С Н Н 01 СН Н Е Н В С 1 С 1 С Н С Н цисН Н С 1 С Н С Н . то Е НС,Е 6 Б С 1 С 1 С 1 С 1 С АТЕЕ,Н то же еС с/трансИзвестноПредлагаемое СНхо 1 цз чек аблиС 1 С ИзвестноПредлагаемое СН и-С Н 1 ОО10