Способ получения гидрохлоридов (+)-или (-) -фенил аминомасляной кислоты

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИН 3205 7 С 101/04 Н АВТОРСН ться в роцесса, ФАК Их Инсти блем ъедин Кало СССР1981,(54) (+)- КИСЛ (57) получ/, м,СПОСОБ ПОИЛИ(-)- Р ТЫ Изобретен ХЛОРИДОВМАСЛЯНОЙ ЛУЧЕНИЯ ГИДР ЕНИЛ- е относитсятности к спохлоридов (+)миномасляной к а там, ения енил а д или(-) ислоты-а ОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССРО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ(ФАК), которые могут применямедицине. Цель - упрощение пповышение выхода и качестваполучают из Н-бензоил- /Ь-фенил р-аминомасляной кислоты с (+)-или(-)-Ы-фенилэтиламином в среде этанола.Полученные диастереомерные соли выделяют дробной кристаллизацией, превращают в энантиомерные Н-защищенныепроизводные р-фенил- у-аминомасляной кислоты обработкой растворомсоляной кислоты и отщеплением 0-защитной группы. Выход ФАК 84-893. Уп"рощение процесса достигается за счетиспользования более доступного исходного сырья и упрощения контроляза ходом расщепления на оптическиеантиподы (по увеличению углов вращения промежуточных соединений).Оптическая чистота ФАК 97,3-100,0 Ж.6 табл.Изобретение относится к усовершенствованному способу получениягидрохлоридон (+)-или-(-)-л-Фенил--аминомасляной кислоты, которыекогут найти применение в экспериментальной биологии и медицине.Цель изобретения - упрощениепроцесса и повышение выхода и качества целевых продуктов. 10П р и м е р 1. И-БензоилФенил-р-аминомасляная кислота.53,9 г (0,25 моль) гидрохлорица-Фениламиномасляной кислотырастворяют в 2 н. растворе едкогонатра, К полученному раствору прибавляют по каплям при перемешинании иохлаждении раствор 12,5 г (0,31 моль)едкого натра в 145 мл воды и 42,2 г(0,3 моль) хлористого бензоила, Реак ционную смесь оставляют на 4 ч, азатем подкисляют до рН 2"3 концент"рированной соляной .кислотой и оставляют на 10-12 ч. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают четыреххлористым углеродом и сушат.В итоге получают 69,4 г (97,9%)И-бензоил-Фениламиномаслянойкислоты с т.пл, 148-149 С.Найдено, %:С 72,19; Н 6,39Рассчитано,: С 72,10; Н 6,30.К=О,4 1 (силуфол, этилацетат -бензол - ацетон, 3,"2:2),Расщепление И-бензоил-р-Фенил-у-аминомасляной кислоты на оптическиеантиподы.К раствору 56,9 г (0,2 моль) Ибензоил-р"Фениламиномасляно 1 кислоты в 1000 мл этанола прибавляют26,0 мл (0,2 моль) (-)-с-Фенилэтиламина, через 24 ч отделяют выпавшийосадок.Затем последовательно уменьшая. объем раствора путем частичной отгонки растворителя в вакууме, получаютцелый ряд диастереомерных солей.Дальнейшей переработке подвергаютсядиастереомерные соли с углом вращеония выше +10 и -10 . Зти соединенияперекристаллизовынают из этанола.Соединеня с одинаковым углом вращения объединяют,Выход и Физико-химические характеристики полученньп диастереомерныхсолей приведены в табл.1.Для выделения энантиомерных И-бен-. 55зоилФенил-у-аминомасляных кислотдиастереомерные соли растворяют вэтилацетате (на 1 г соли 10 мл этил" ацетата). К полученному раствору,цобанляют 4 н соляную кислоту (на1 г соли 4 мл соляной кислоты) исмесь тщательно встряхивают. Органический слой отделяют и упаривают ввакууме. Остаток перекристаллизовынают из 507.-ного водного метанола.Выход полученных энантиомерныхИ-бензоил-з-фенил- аминомасляныхкислот и их Физико-химические характеристики приведены н табл.2.Отщепление И-бензоильной группыосуществляют путем кипячения И-бензоил-р"фенил- -аминомасляных кислотс концентрированной соляной кислотой(на 1 г вещества 10 мл соляной кислоты) в течение 13-14 ч, Ход реакцииконтролируют с помощью тонкослойнойхроматографии в системе этилацетатацетон - бензол, 3:2:2. После окончания реакции водный слой отделяют,упаринают н вакууме, остаток .промывают абсолютным ацетоном.Физико-химические характеристикии выход полученных гидрохлоридовр-Фениламиномасляной кислоты приведены н табл.3.П р и и е р 2 Аналогично примеру1 с тем отличием, что н качестверасщепляющего агента используют (+)-И-фенилэтиламкн.Физико-химические характеристикии выход диастереомерных солей (+)-а-фенилэтиламина и И-бензоил-р-фенил-у -аминомасляной кислоты приведены в табл.4,Физико-химические характеристикии выход энантиомерных И-бензоил-р-Фениламиномасаяных кислот приведены в табл.5.Физико-химические характеристикии выход гидрохлоридов-фенил -аминомасляных кислот приведены н табл.6.Таким образом, .прецлагаемый спо, соб позволяет упростить процесс получения энантиомерных гидрохлоридон3-фенил аминомасляной кислоты за счет использования более доступного исходного сырья - И-бензоил-я-Фениламиномасляной кислоты и за счет упрощения контроля за ходом расщепления на оптические антиподы в снязи с увеличением углов вращения промежуточных соединений. Кроме того, целевые соединения получаютс помощью предлагаемого способа с+Выход приведен в расчете на исходную Н-бензоил-р-фенил- аминомасляную кислоту,г Та блица 2 Выход , г(%) Г 43(С 3,0; метанол),Соединение 146-148 10,9 (93) 1,3 (96) 9,6 (92)" Выход приведен на соответствующую диастереомерную соль. Т а б л и ц а 3Ы Г .(С 6,0; ме- Оптическаятайол),чистота, % Соединение Выход Г (%) Тепле, С 7,0 (85) 0,9 (91) 192-194 192-194 192-194 94,6+Выход приведен в расчете на соответствующую Н-бензоилфенил-у-аминомасляную кислоту. более высоким выходом и более высокой оптической чистотой. Формула изобретенияСпособ получения гидрохлоридов (+)-или (-)фенил-у-аминомасаяной кислоты путем взаимодействия И-защищенного производного -фенил-у-аминомасляной кислоты с (+)-или -)-с-, -фенилэтиламином в среде этанола с последующим выделением образующихся диастереомерных солей дробной кристаллизацией, превращением полученных солей в энантномерные Й-за.щищенные производные р-фенил- -аминомасляной кислоты обработкой раствором соляной кислоты и отщеплением Й-защитной группировки нагреванием с концентрированной соляной кисло.- той, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что, с целью упрощения процесса и увеличения выхода .и качества целевых продуктов, в качестве Я-защищенного производного р-фениламиномасляной кислоты используют К-бензоил-ф-фенил-у-аминомасляную кислоту.Таблица 1, Заказ 5389/ 18 Тираж 370 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5