Способ получения двузамещенных пиперазинов или их солей

н,.туч. н т.".",и; чес -.ч, ОПИСАЙИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советских Социалистических Республик(51) М, Кл,С 07 Р 417/14С 07 Р 413/14С 07 Р 405/14А 61 К, 31/495 Государственный комитет СССР по делам изобретений и открытий(088.8) Опубликовано 051279. Бюллетень Ю 45 Дата опубликования описания 05.1279(72) Авторы изобретения Иностранцы Жильбер Ренье, Роже Канвари, Мишель Лоби и Жан-Клод Пуанян(франция) Иностранные фирмы Сьянс Юньон э.КОф и Сосьете Франсэз де Решерш Медикаль(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДВУЗАМЕЩЕННЫХ ПИПЕРАЗИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙнм уО -в,11 - ХА-Ы-О-З,Изобретение относится к способу получения новых двузамещенных пиперазинов, обладающих ценными фармакологическими свойствами, которые могут найти применение в медицине.Известна реакция алкилирования аминов алкилгалогенидами 1.Основанный на известной реакции, предлагаемый способ получения двузамещенных пиперазинов общей формулы где А - нафтил, бенэо-Ь)-фуранил,бензо-Ь -тиенил бензодиоксолил,бензодиоксанил, бенэодиоксациклогептанил, кумаринил, хроманил, 6 -хро 3менял, тиохроманил или дэ -тиохроменил; Х - .азот при условии,что У -кислород или сера, или Х - сера,иминогруппа или метилиминогруппа приусловии, что У - азот; Н - водород,алкил с 1-5 атомами углерода или Фенил, замещенный галогеном, алкиломили алкоксилом, в которых алкил содержит 1-5 атомов углерода, или ихсолей,заключается в том, что галоген 1 проиэводное общей Формулы А - СН- НаС,где А имеет вышеуказанные эначени я, а На - хлор или бром, подвергают взаимодействию с И-моноэамещенным пиперазином общей формулы где Х, У и В имеют вышеуказанныезначения, с последующим выделением16 целевого продукта в виде основанияили соли,Конденсацию выгодно осуществлятьв растворе в полярном растворителе,например в спирте с высокой точкойЮ кипения, таком, как бутанол илипентанол, или лучше в алифатическомамиде, например в диметилформамиде,при 110-140 С в присутствии акцептора галогенводорода, образующегосяИ во время реакции.В качестве акцептора можно использовать щелочные или щелочноэемельные сОли угольной кислоты, такие, как бикарбонаты или карбонаты3 натрия .й калия, карбонат кальция, и703021 4т.пл. 116-118 С (этанол), из 5-кумаринилметилхлорида и 1-(5-метил,3,4,-тиадиазолил)-йипераэина1-(5-Бенэо-(Ь) -фуранилметил) -4-(5-метил,3,4-тиадиазолил)-пиперазин, т.пл. 134-136 С (этанол), из5-бенэо-(Ь) -тиенилметилбромида и1-(5-метил,3,4-тиадиазолил)-пи- перазина органические оснований, такие, какдиметиламин и триэтиламин.По желанию можно" заменить этисоли или основания избытком исходного И-монозамещенного пиперазина,Целевые соединения являются слабыми основаниями, которые могут бытьпревращены действием кислот в соответствующие соли, В качестве кислот,которые могут быть использованы дляобразования солей, пригодны неоргани- )0ческие кислоты, такие, как соляная,бромистоводородная, серная и фосфорная, и органические кислоты, та-кие, как уксусная, пропионовая, малеиновая, фумаровая, винная, лимонная, оксалиновая, бензойная, Метансульфоновая и иэетионовая.Полученные соединения могут бытьочищены различными физическими методами, такими, как дистилляция, кристаллизация или хроматография, или 20химическими методами, такими какобразование "солей, кристаллизация ихи разложение щелочными агентами.П р и м е р. 1-Пиперонил-(13,4-тиадиаэолил)-пиперазин. 25В раствор 5,1 г (0,03 моль) хлористого пиперонила в 60 мл диметилформамида вносят 7,3 г (0,03 моль)дихлоргидрата 1-(1,3,4-тиадиазолил)-пипераэина, т,пл, 220 С (разл.),и 6,4 г (0,06 моль) сухого карбонатанатрия, нагревают при 120 С в течение 10 ч, отфильтровывают хлористыйнатрий, упаривают в вакууме, остатокперемещивают с 100 мл бенэола и 35100 мл воды, декантируют органическийслой и упаривают в вакууме.Получают 10 г кристаллическогопродукта, который перекристаллизовывают из этанола. Выход 5,6 г,40т.пл, 111-112 С.Исходный 1-(1,3,4-тиадиазолил) --пипераэин получают гидролизом спиртовым едким кали соответствующегоИ-формилпроиэводного; которое, всвою очередь, образуется при конденсации 1-формилпипераэина с 2-бром,3,4-тиадиаэолом.Айалогично получают:1-(2-Нафтилметил) -4-(1,3, 4-тиадиаэолил)-пиперазин, т.пл. 110- 50112 ОС (этанол, иэ 2-нафтилметилбромида и (1,3,4-тиадиаэолил)-пиперазина1-(3,4-Этилендиоксибензил) -4-(1,3,4-тиадиаэолил) -пиперазин, 55т,пл. 116-117 С (этанол), из 3,4-этилендиоксибенэилхлорида и 1-(1,3,4-тиадиазолил)-пипераэина1- (5-Кумаринилметил) -4-(1, 3, 4"тиадиазолил) -пиперазин, т.пл, 103- 60104 С (этанол), иэ 5-кумаринилметилхлорида и 1-(1,3,4-тиадиаэолил)-пипераэина1-(5-Кумаринилметил) -4-(5-метил,3,4-тиадиазолил) -пипераэин,1-Пиперонил-(5-метил,3,4-703021 Формула изобретения Составитель А. ОрловТехред М,Петко Корректор Е, ПаппТираж 513 ПодписноеЦНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035 Москва Жс Раушская наб,с Д. 4/5 Редактор Т. ШаргановаЗаказ 7624/57 с сФилиал ППП Патент, г. Ужгород, ул, Проектная,4 1-(3,4-Этилендиоксибенэил) -4- -(1,2,4-тиадиазолил)-пиперазин, т.пл. 146-148 С (зтанол), иэ 3,4- ,-зтилендиоксибенэилхлорида и 1- -(1,2,4-тиадиаэолил)-пипераэина1-Пиперонил-(4-метил,2,4-триаэолил) -пипераэин, т.пл. 146-148 С (ацетонитрил), из пиперонилхлорида и 1-(4-метил,2,4-триазолил) -пи- перазина Способ получения двузамещенныхпипераэинов общ.й формулы где А - нафтил, бензо-Ь) -фуранйл, бензо-Ь) -тиенил, бензодиоксолил, бензодиоксанил, бенэодиоксациклогептанил, кумаринил, хроманил, ьэ -хроменил, тиохроманил или Ь -тиохро" менил 1 Х - азот при условии, чтоУ - кислород или сера, или Х - сера,иминогруппа или метилиминогруппа приусловии,что У - азот; Н - водород,алкил с 1-5 атомами углерода или фе 5 нил, замещенный галогеном, алкиломили алкоксилом, в которых алкил содержит 1-5 атомов углерода, или ихсолей, о т л и ч а ю щ и й с я тем,что галогенпроиэводное общей Формулы10 Л -СН -НаЕ,где А имеет вышеуказанные значения,а На 0 - хлор или бром, подвергают.взаимодействию с И-моноэамещенным пипераэином общей формулын у-+О-в,где Х, У и Н имеют выщеуказанныезначения, с последующим выделениемцелевого продукта в виде основания20 или соли.Источникиинформации,принятые во внимание при экспертизе1, Вейганд-Хильгетаг. Методыэксперимента в органической химии,25 М., Химия, 1968, с, 413.