Способ получения кристаллической смеси -цис -и цис -изомеров производных циклопропанкарбоновых кислот в эквимолярном соотношении

СОЮЗСОЦИАЛРЕСПУБ ИЯ Н ПАТЕНТ меров прои новых кисл одных ц общейлопропанкрмулы н Сн=С СО - О -талличес- ис-В-изополучения к -цис-Я- и 1 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ ИСАНИЕ ИЗОБ(72) Майкл Джон Булл и Бэзил ТеренГрэйсон (Великобритания)(71) Шел Интернэшнл РисерчМаатсхаппий Б.В. (Нидерланды)(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКОИ СМЕСИ 12-ЦИС-Я- и 1 Я ЦИС-В-ИЗОМЕРОВ ПРОИЗВОДНЫХ ЦИКЛОПРОПАНКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ В ЭКВИМОЛЯРНОМ СООТНОШЕНИИ(57) Способ риской смеси 1 В Я ц БО 106 Я) С .07 С 120/00; С 07 С 121/75; А 01 И 37 34 где Н,1 и Е 2 .- хлор, бром, метил,в эквимолярном соотношении, о т -л и ч а ю щ и й с я тем, что смес1 Н цис-Я-, 1 Я цис-я-, 1 В цис-Н- и1 Я цис-Я-изомеров производных Формулы (Г) растворяют в изопропанолили петролейном эфире и оставляютпри 0-10 или 20 С на 1-5 дней споследующим отделением выпавшихкристаллов целевой смеси от маточной жидкости.Изобретение относится к способуполучения новой кристаллическойсмеси 1 В-цис-Б- и 1 Я цис-В-иэомеровпроизводных циклопропанкарбоновыхкислОТ общей формулы и В 2 - хлор, бром, ме имолярном соотношении, быть использована в ка цидов.ожноэфирные производные нкарбоновыхкислот общ где В в экв может нестиСл ил,отораяестве циклой Форропа ЯК 2 СБ 0 о-о-снг независимо друг отдруга представляют атхлора, брома, метила,известны в виде рацемата иэ 8 стереоиэомеров, которые получают химическим путем взаимодействием циклопропанкарбоновой кислоты со спиртомили его реактивным производным (.1.Указанные соединения относятсяк пиретроидным инсектицидамНаиболее высокой пестицидной активностью обладают соединения, имеющие цис-конфигурацию относительноциклопропанового кольца и Я-конфигурацию спирта (т.е. 1 В цисБ-изомер) . де В иВИзвестен способ получения (Я) К - циано-З-феноксибенэил,2-диметил- ЗВ-(2,2-дихлорвинил)-циклопропан- карбоксилата (1 В цис Б-иэомер структурной формулы Г, где В=С 1), заключающийся в том, что иэомер (В) с(,-циано-З-феноксибензил,2-диметил- ЗВ-(2,2-дихлорвинил)-циклопропанВ- .карбоксилат или смесь (В) и (8) изомеров с(.-циано-З-феноксибензил,2-диметил"ЗВ-(2,2-дихлорвинил) - циклопропанВ-карбоксилата в неэквимолярном соотношении подвергают взаимодействию с основным агентом, выбранным иэ гидроокисей щелочного металла, третичных аминов, в растворителе - ацетонитриле, спирте, петролейном эфире, смеси спирта с углеводородом 23.Цель изобретения - разработка способа получения новой кристаллической смеси 1 В-цис"Б и 18 цис-В- изомеров соединений Формулы (1),в зквимолярном соотношении котораяобладает повышеннойпестицидной активностью по сравнению с соединением Формулы (1) в виде рацемата из 8стереоизомеров и рацемата.из 4-хстереоизомеров (1 В цис-Я-, 18 цис - В-, 1 В цис"В и 18 цис-Я-).Поставленная цель достигаетсятем, что согласно способу получения кристаллической смеси 1 В цис-,8 и 18 цис-В-иэомеров сложноэфирныхпроизводных циклопропанкарбоновыхкислот структурной формулы (1) вэквимолярном соотношении, смесь1 В цис-Я-, 1 Я цис-В-, 1 В цис-В- и 15 18 цис-Я-изомеров производных формулы (Г) растворяют в изопропанолеили петролейном эфире и оставляютпри 0-10 С или 20 ОС на 1-5 дней споследующим отделением выпавших 20 кристаллов целевой смеси от маточной жидкости.П р .и м е р 1. 1;1 смесь 1 В цис-Би 1 Б цис В-изомеров о(-циано-Феноксибенэилового эфира 3-(2,2-дихлор винил) "2,2-диметилциклопропанкарбоновой кислоты (смесь С) получают спомощью процесса кристаллизациис использованием иэопропанола,5,0 г рацемической смеси цисизомеров о(,-циано-З-феноксибензилового эфира 3-(2,2-дихлорвинил) 2,2 диметилциклопропанкарбоновой кислоты (смесь В) растворяют в 30 млиэопропанола при подогревании. Полученный раствор охлаждают до 10 Сои оставляют стоять при этой температуре в течение 20 ч. Выпавшийосадок отделяют фильтрованием, по"лучают 1,4 г твердого продукта вФорме бесцветных кристаллов, т.40 пл. 77-81 ОС. Анализ с помощью жидкостной хроматографии с высокойразрешающей способностью показывает, что продукт представляет собой 90 чистоты смесь 1:1 1 В цис 8- 45 и 18 цис В-изомеров исходного вещества. 3,2 г твердого продукта, перекристаллизовывают из пентана и получают 2,0 г бесцветного кристаллического твердого вещества и т.пл. 84-86 С. Данный продукт по дайным жидкостной хроматографии с высокой разрешающей способностью представляет 99 чистоты смесь 1;1 1 В цис Я- и 18 цис В-иэомеров исходного веществаП р и м е р 2. 1:1 смесь 1 В цис Я и 18 цис В-изомеров а(-циано-феноксибензилового эфира 3-(2,2-дихлорвинил)-2,2-диметилциклопропанкарбоновой кислоты получают кристаллизацией с использованием петролей" ного эфира с т.кип. 40-60 ОС.10 г рацемической смеси цис-изомеров с-циано-феноксибензиловогоэфира З-(2,2-дихлорвинил)-2,2-диметилциклопропанкарбоновой кислоты (смесь В) растворяют в 150 мл петролейного эфира с т.кип.40-60 ОС при осторожном подогревании. Полученный раствор охлаждают до 20 С и оставляют стоять при этой темпе". ратуре в течение 3 дней. Бесцветное кристаллическое вещество выпадает в осадок, который отделяют фильтрованием. Выход составляет 3,3 г, т.пл. 79-81 С, по,данным газожидкостной хроматографии с высокой разрешающей способностью целевой продукт предстанляет собой более чем 90 чистоты смесь 1:1 1 В цис Я- и 18 цис В-изомеров исходного вещества.Порции продукта, полученного н описанном выше процессе, перекрис. - таллизонывают один; два и три раза из петролейного эфира с т.кип. 40- 60 ОС. Получают продукты, кОторые представляют собой бесцветные кристаллические твердые вещества, имеющие т.пл. 83-86, 84-86 и 86-87 аС, соответственно.По данным гаэожид"костной хроматографии с высокой разрешающей способностью твердые продукты представляют собой 99, более чем 99,9 и 100 чистоты образцы (смесь 1:1 формулы (1) изомеров).П р и м е р 3. 1:1 смесь 1 В цис Би 18 цис В-изомеров Ы-циано-З-фе-, ноксибензилового эфира З-(2,2-дихлорвинил)-2,2-диметилциклопропанкарбоновой кислоты, получают обработкой твердого рацемата петролейным эфиром с т.кип.40"60 аС.10 г рацемической смеси цис-изомеров о(-циано-феноксибензилоного эфира 3-(2,2-дихлорвинил)-2,2-диметилциклопропанкарбоновой кислоты (смесь В) перемешивают с 75 мп с т. кип. 40-60 аС петролейного эфира в течение 5 дней при температуре окружающей среды 20 аС, Отфильтровывают 4,1.г бесцветных кристаллов с т.пл. 81,5-83 С, которые, как показывают данные жидкостной хроматографии высокой разрешающей способности, представляют собой около 97 чистоты 1;1 смесь 1 В цис Я- и 1 Я цис В-изомеров исходного вещества.Сравнивая с продуктами примеров 1-3, следует заметить, что 1 В цис Я-а(-циано- Феноксибензил:3-(2,2-дихлорвинил)-2,2-циклопропан. карбоксилат и 18 цис В-энантиомер оба имеют т.пл. 53-54 С. П р и м е р 4. 1:1 смесь 1 В цис Я- и 18 цис В-изомеров о(-циано- -3-феноксибенэилового эфира 3-(2,2- дибромнинил)-2,2-диметилциклопропанкарбоновой кислоты получают с помощью процесса кристаллизации с использованием петролейного эФира ст,кип 60-80 С.10,0 г рацемической смеси цисизомерон о-циано-феноксибензилоного эфира 3-(2,2-дибромнинил)-2,2-диметилциклопропана карбононой кислоты обрабатывают аналогично приме"ру 1 и 2 с использованием т.кип.бО 80 С петролейного эфира в качестве растворителя. Получают 3,8 г про дукта, представляющего бесцветные.кристаллы, т.пл. 93-97 С, которые,как показывает жидкостная хромато-графия высокой разрешающей способности, представляет собой примерно 15 80 чистоты образец укаэанной парыизомерон с соотношением 1:1. Дополнительные две перекристаллизации данного продукта дают соответственно 3,15 г и 2,7 г бесцветныхкристаллов с т.пл. 99-100 С и 100101 С, которые по данным жидкостной хроматографии высокой разрешающей способности содержат более чем95 и 99 соответственно желаемой 25 пары изомеров.П р и м е р 5. 1:1 смесь 1 Вцис Б- и 18 цис В-изомеров с 1-циано-.=З-.феноксибензилового эфира 3-(2-метилпроненил)-2,2-диметилциклопропана карбоновой кислоты получаютпо способу кристаллизации с ис"пользованием петролейного эфира ст.кип. 40-60 С.15,3 г рацемической смеси цис-изомерон с(-циано-феноксибензилового эфира 3-(2-метилпропенил) --2,2-диметилциклопропанкарбоновойкислоты (смесь В) н форме бесцветного масла обрабатывают аналогично,примерам 1 и 2 с использованием пет ролейного эфира с т.кип. 40-60 аСв качестве растворителяПолучают5,75 г бесцветного кристаллическогопродукта с т.пл. 60-66 С, данныеаанализа ЯМВ при 360 МГц показывают, 45 что продукт представляет 90 чистоты смесь 1 В цис Б- и 1 Я цис В-изомеров исходного вещества н соотношении 1:1. Данный начальный продуктперекристаллизонынают три раза из 5 О петролейного эфира с т кип 40-60 С,давая соответственно 4,7 г, 4,3 ги 4,0 г продукта, имеющего т.пл. 65",70, 69-72 и 70-72 С. Как свидетельствуют данные анализа ЯМВ при360 МГц, эти продукты представляютсобой 95, 98 и более чем 99,5чистоты 1:1 смеси желаемых паризомерон.П р и м е р б. 1:1 смесь 1 Вцис Я- и 18 цис В-изомерон с-циано =3-Феноксибензилового эфира 3-(2,2 дихлорвинил)-2,2-диметилциклопропанкарбоновой кислоты получают поспособу с использованием изопропа"иола в качестве растворителя.65 12,9 г исходной рацемическойсмеси цис-иэомерон -циано-феноксибензилового эфира 3-(2,2-дихлорвинил)-2,2-диметилциклопропанкарбоновой кислоты растворяют в 52 млизопропанола при 200 Си при перемешивании добавляют 2,0 мл 88раствора аммиака в воде. После пере.мешивания при 20 С в течение 21 чреакционную смесь охлаждают и перемешивают при 0-5 С в течение допол"иительных 4 ч, Осадок, который выпадает, отфильтровывают промывают5 мл изопропанола при 5 С и 15 млс т.кип. 60-80 С петролейного эфира. При этом получают 5,1 г твердого продукта в виде бесцветных кристаллов с т.пл. 77-81 С, Жидкостная хроматография высокой разрешающей способности показывает, чтопродукт представляет собой 90 чистоты смесь 1:1 1 В цис Я- и 18 цис В" 20изомеров исходного вещестна. Аналогичный анализ филътрата показывает, что соотношение концентраций18 цис 8- и 1 В цис В-изомеров к концентрациям 1 В цис Я- и 18 цис Виэомвров составляет около 3:2,фильтрат и промывные воды от укаэанного процесса концентрируют,растворяют в 30 мл изопропанола ипри перемешинании добавляют 2,0 мл83 раствора аммиака в воде. Получают дополнительно 2,1 г бесцветныхкристаллов с т.пл. 74-79 С, которыепо данным жидкостной хроматографиивысокой разрешающей способности представляют,собой 85 чистоты 1:1 смесь1 В цис 8- и 18 цис В-изомеров исходного вещества, Аналогичный анализ фильтрата показывает соотношение концентраций 18 цис 8- и 1 Вцис В-изомеров и концентраций "01 В цис Б- и 1 Я цис В-изомерон около 4:1Условия анализа содержания1 В цис Я- и 18 цис В"изомеров в сме. си проводят с помощью жидкостного хроматографа высокого давления: Колонка 0,25 м4,9 мм 1 Д нержанеющая сталь Набивка Партизил 5 мм на сиколонки ликагеле (1 С 6.19) Жидкая фаза Гексан+ацетонитрил (элюент) (99,75+0,25) при скорости потока в 3 мл/мин Детектор Лампа УФ при длиневолны в 235 нмВводимыеколичестваКалибровка - 10 мл аналитически приготовленной смеси 1 В цис Я- и 18 цис В-изомеров н количестве от 0,5 до 2 мг/мл н этилацетатгексан (2+98)Образцы - 10 мл с концентрацией 1 мг/мл н 65 э тилацетат/гексан(2+98) .Вычисления Измерения площади пиковосуществлялись с помощью электронного интегратораПолученная смесь испытывается поактивности н сравнении с:соединением А = смесь всех 8 стереонзомерон (т,е. самцеперметрин) 1;соединением В = смесь всех 4 стереоизомерон с циклопропановыми Н атомами н цис-положении, являющаяся,исходным материалом впредложенном способе.,Эти соединения оценивают по активности в борьбе против следующихвредителей.насекомое: Мцзса Йовез 11 са (М.В),Яройорега 0 Ыога 61 з(В.в.)Ниже приведены методы испытания,примененные для каждого видаМцзса Йовес 11 са (М.б,.Приготовляют 0,4 вес. раствориспытываемого соединения в ацетонеи набирают его в микрошприц. Взрослые женские особи домашней мухи(Мцзса йовезТ 1 са) н возрасте двухили трех дней анастезируют двуокисьюуглерода и 1 мл испытываемого раствора вводят в брюшную часть брюшка каждой мухи, тестируют 20 мух.Обработанные мухи держат в стеклянном. сосуде, покрытом бумажнойтканью, перевязанной эластичнойлентой. Пропитанные разбавленнымраствором сахара кусочки ваты помещают на верхнюю сторону ткани вкачестве пищи. Через 24 ч определяют процент мертвых и умирающихмух.П. ЯройорСега Ое 11 очаЕ 1 з (Я.Е.)Пары листьев растений кормовых.бобов помещают на фильтровальнуюбумагу в пластмассовые чаши Петри,Нижнюю поверхность листьев опрыскивают водной композицией, содержащей 20 нес. ацетона, 0,05 весТритона Х(торговая марка) вкачестве смачивающего агента и9,4 вес. испытываемого соединения. После опрыскивания листья выдерживают 0,5-1 ч, а затем каждуюпару листьев заражают десятью личинками (Яройор 1 ега У 111 ораЯ 1 з). Через 24 ч определяют процент мертвыхи умирающих личинок,(стандартного этилпаратиона) Испытываемоесоединение т Б.3, Н,Е. Р.Х. А. Г. В.в. 380 85 870 2900 520 1600 500 90 , 180 40 1200 2300 390 59 2800 13000 2500 П. Не Р 1 о 1 йз.з Е Ра (Н. Е)Испытываемые соединения вводят в водные растворы, содержащие 20 вес. ацетона, 0,4 вес. Атлокс 1045 А (АТ 1 ОХ 1045 А) (торговая марка) и 0,2 вес. испытываемого сое. динения, более разбавленные раство; ры (для получения кривых доза-смертность) получают разбавлением 0,2 раствора водным раствором 0,05 вес. Атлокса 1045 А. Растения кормовых 10 бобов помещают на поворотный столик и опрыскивают 4 мл испытываемого раствора. Сразу же после опрыскивания 5 личинок совки хлопковой (Не 01 оЫз ЕРа) переносят на каждое 35 растение, которое было поставлено в воду через отверстие в крышке при поддержании температуры окружающей среды 27 С и относительной влажоности 40-50. Через 44-46 ч опре деляют смертность.1 У Р Вцике й 8 а ху 0 озге 60 а (Р. Х. )Испытываемые соединения подготовляют также как в тесте с мухой. Личинки моли капустной (Рце 10 а 25 ХуЫозТе 00 а) на 3-4 возрастной стадии мгновенно опускают в раствор испытываемого соединения. Используют 15-20 личинок и определяют процент смертности через б ч после окунания.У. АрЬ.з таЬае (А.й.)В испытаниях используют взрослые особи тлей (в возрасте 5-7 дней). С растений кормовых бобов снимают пары листьев и помещают на фильтровальную бумагу в чаши Петри (пластмассовые) диаметром 9 см. Группу из 10-20 тлей переносят на фильтровальную бумагу в чашку Петри диаметром 5 см и покрывают металличес кими сетчатыми крышками. Оба типа чашек Петри, содержащих листья и1 Для сравнения активности базового 60 циперметрина и активности очищенной смеси иэомеров приведенные результаты привели к данным самого тлей, параллельно опрыскивают и оставляют листья на 0,5-1 ч сохнуть, затем каждую пару листьев заражают соответствующей группой опрысканных тлей. Через 24 ч определяют коли" чество мертвых и умирающих тлей на каждой паре листьев и вычисляют процент смертности.У 1. Воорйз.йцз т 1 счорбцз (В.в.)Приготовляют 0,1 вес. раствор испытываемого активного ингредиента в ацетоне, содержащем 10 вес. полиэтиленгликоля. Различные концентрации получают разведением этого раствора. 1 мл испытываемого раствора равномерно наносят на 11 см фильтровальную бумагу внутри чаши Петри, Когда бумага просохла, ее складывают пополам и сгибают по внешнему краю для получения пакета. Около 80-100 личинок клеща кольчатого (Воорй 1 Гцз ппсчорРцз) в возрасте 2-3 недель переносят в пакет, который затем герметично закрывают. Пакет помещают в инкубатор при 27 С и относительной влажности 80. Через 24 ч пакет открывают и определяют процент мертвых и умирающих личинок.Во всех случаях испытания повторяют в разными концентрациями оцениваемого соединения с целью обеспечить возможность определения СДС,. Активность соединения затем представляют в виде показателя токсичности (П.Т.), который вычисляют по следующей Формуле:СД о этилпаратиона( стандартный ) СДО испытываемого соединенияПолученные результаты представлены в табл.1. Т б ла циперметрина, который приняли эа стандарт (т.е. П,Т.=100).Полученные данные приведены в табл.2.Заказ 11239/59 Тираж 410 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб д. 4/5Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 Из этих данных ясно видно, что смесь двух изомеров 1:1 (соединение С) проявляет значительно более высокий уровень активности по отношению ко всем испытывавшимсянасекомым, чем исходная смесь 2 из 4-цис-изомеров (соединение В).