Способ получения полизамещенных эфиров 4 алкиламинобензойной кислоты

(5 р С 07 С 101/62 // А 61 К 31/195 САНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ ПАТЕНТ Тома мпани (США(,-ън 00 28,2,олизамвценн ей формулы алкйл ирт ЛУЧЕНИЯ ПОЛИЭАИЕ КИЛАМИНО-БЕНЭОИН мулыХ 9 1(54) (57) СПОСОБ П ЩЕННЫХ ЭФИРОВ 4-А КИСЛОТЫ общей фор Х1СН - С - С1К 1 К 2 н-с-сн-в,луолсульфокислория, или эфиратаедпочтительно врителе при 60 в присутствии и -т ты, или гидрида на фтористого бора, п органическом растн 120 С. 1 2ленный СН 2 н+ и ВЗ выбраййиз водорода ил де В 4 - нерде п=8-19,руппы, сост зве ящей ОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ(72) Роберт Гордон ШефердГари Майнер (США)(71) Американ Цианамид Ко(56) 1. Патент СССР Р 495кл. С 07 С 101/62, 12.10. С -С -оксиалки3вые или различн пы, состоящей и ла, кроме соеди о т л и ч а ю щ подвергают взаи бензойную кисло а, Х и У - одинако е - выбраны из гру водорода, гидрокси ения Р 4 МНАгСООСН 2 СН 26 и й с я тем, что одействию алкилами у общей формулыП р и м е р 4. (2,2-диоксиметил-окси)пропил-(и-гексадециламино)бензоат.Смесь, состоящую из 3,62 г 4-(н -гексилдециламино) бензойной кислоты,5,44 пентаэритрита, 7,60 г пара-толуолсульфокислоты и 100 мл толуола,перемешивают в режиме дефлегмации втечение 3-х дней, воду, которая образуется в ходе реакции, собираютв ловушке Дина-Старка. Смесь экстрагируют водным карбонатом натрия иорганический слой отделяют, высушивают на безводном сульфате магнияи выпаривают, Кристаллизация иэ хлороформа дает (2,2-диоксиметил-окси)пропил-(н -гексадециламино) бензоат с выходом 55, т.пл. 247-250 С.П р и м е р 5, (2,3-Диокси-оксиметил/пропил-(н-гексадециламино)бензоат,20Смесь, состоящую иэ 3,62 г 4- (нгексадециламино) бензойной кислоты,4,88 г меэо-эритрита, 7,60 г паратолуолсульфокислоты и .100 мп толуола, перемешивают в режиме дефлегмации в течение 3-х дней и образующуюся воду собирают в ловушке ДинаСтарка. Смесь обрабатывают воднымраствором карбоната натрия и диметоксиэтаном. Органический слой отделяют, высушивают на безводном сульфате магния и выпаривают. В результате кристаллизации иэ хлороформаполучают (2,3-диокси-оксиметил)пропил-(н-гексадециламино)бенэоатв виде твердого вещества белого цвета с т.пл. 123-125 С.П р и м е р б. 2, 3, 4, 5 б-Пентаоксигексил-(н-гексадециламино)бензоат,Способом, описанным выше, подвергают взаимодействию 3,62 г 4-(н-гексадециламино) бензойной кислоты,1,82 г маннита и 2,06 г пара-толуолсульфокислоты, в результате чего получаютсмесь из моно- и бис-ацилированных продуктов. Чистый 2,3,4,5,6 пентаоксигексил-(н-гексадециалами но)бензоат отделяют от смеси адсорб"ционной хроматограФией с использованием силикагеля в качестве адсорбента, Выход целевого продукта 17,т.пл, 121 - 123 С,П р и м е р 7, 2,3-Диоксипропил- -4-(н-нонадециламино) бензоат.Раствор, состоящий из 8,05 г55 4- (н-нонадециламино) бензойной кислоты в 25 мл гексаметилфосфорамида, обрабатывают гидридом натрия и затем 1-хлор,3-пропандиолом. Получают 2,3-диоксипропил-(н-нонадециламино)60 бензоат в виде твердого вещества белого цвета, Выход целевого продукта 51, т,пл, 105-106 С.П р и м е р 8. 2,3-Диоксипропил-(н-октиламино)бензоат. 65 Раствор, состоящий из 4- (н-октиламино) бензойной кислоты (4,97 г) в25 мл гексаметилфосфорамида, обрабатывают гидридом натрия и затем1-хлор,3-пропандиолом. Получаюткристаллы белого цвета 2,3-диоксипропил-(н-октиламино) бензоата,П р и м е р 9. 2,3-Диоксипропил 4-(н-тридециламино) бензоат,Раствор, состоящий иэ 6,36 г4-(н-тридециламино) бенэойной,кислоты в 25 мл гексаметилфосфорамида,обрабатывают гидридом натрия и1-хлор,3-пропандиолом, Получают2,3-диоксипропил-(н-тридециламино)бензоат в виде твердого веществабелого цвета с выходом 29, т.пл.106-107 С.Данные соединения обладают гиполипидемической активностью и способностью снижения уровня липидов в сыворотке крови. Эти гиполипидемические свойства полезны при леченииатеросклероза. Атеросклероз представляет собой вид артериосклероза, прикотором холестерол и липоидные материалы осаждаются в виде бляшек винтиме больших и средних артерий.Артериосклероз ассоциируется с дегенерацией стенок артерий в результатедействия еще не вполне понятного механизма, Существует статистическаякорреляция между гиперхолестеренемией и частотой сердечно-сосудистыхзаболеваний, в частности ишемическимсердечным заболеванием. Прежде уровень холестерола в крови снижалиоральным введением различных веществ,которые обычно относят к гинохолестеремимическим преператам, усиливающим действия других препаратов, Такиьы типичными веществами являютсялецитин, хлопковое масло и кукуруз"ное масло, Предлагаемые соединенияпроявляют более сильное гипохолестереьыческое действие, нежели упомянутые выше усиливающие препараты и синтетические лекарственные средства.Кроме того, эти соединения обладаютспособностью надежно и эффективно останавливать развитие атероматоэныхзаболеваний в аорте теплокровныхживотных, что дает важное дополнительное средство в борьбе с атеросклерозом.Данные соединения являются гицолипидемическими агентами. Они, обладают гиполипидемической активностью,определенной путем следующих экспериментов на животных. Изучаемые соединения вводят оральным путем вместе с кормом группам иэ 4 крыс"самцов, вида СГЕ. Контрольная группаиз 8-ми крыс содержится на чистомкорме; испытываемые группы получаюткорм с добавлением предлагаемых соединений. Через б дней или 4 неделиживотных умерщвляют и производят оп"1068035 разделение концентраций сыворотки-стерола в миллиграммах на 100 мл либометодом омыления и экстракцииР.Триндера и колориметрического определения Златкиса либо методом экстракции Х,Х, ЛеФфлера и колориметрического определения Златкиса обцимметодом, соответственно измененным дляцелей использования с автоматическиммеханическим анализатором. Оценкусывороточных триглицеридов производят по автоматизированной методикеКесслера и Ледерера. Количество соединения в диете,Понижение концентрации сыворотки, 3при 6-дневномиспытании Понижение концентрации сыворотки, Ъ при.4-недельномиспытании Соединение Стерол Триглицерид ТриглицеРнд Стерол 31 57 28 45 23 23 0,03 2,3-Эпоксипропил- -4- (н-гексадециламино) бензоат 25 47 25 40 8 26 0,1 0,03 0,01 2,3-Диоксипропил-(н-гексадециламино)бензоатгидрохлорид 31 68 0,1 2-Ацетокси-оксипропил- (н - гексадециламино) бензоат 15 52 15 29 0,1 0,03 2, 3-(Изопропилидендиокси)-про"цил- (н -гексаде 1 иламино) бензоат 5 32 0,1 2,3-Диоксипропил- -4-(н-гексадециламино)бензоат 0,100,0710,030,01 При проведении этих испытаний соединение считается обладаюцим гиполипидемической активностью, если онопонижает концентрацию сыворотки-стерола ниже концентрации у контрольной 5. группы и/или понижает концентрациютриглицерида ниже таковой у контрольной группы. В таблице показаны некоторые из предлагаемых соединенийи степень, в которой они понижают 10 концентрацию сывороточных стеролови триглицеридов после 6-дневного и4-недельного периодов дозировки. 42 57 28 62 29. 45 21 24 1 191068035 Продолжение таблицы Понижение концентрации сыворотки,при 4-недельном испытании Понижение концентрации сыворотки,при б-дневном испытании Кдличество соединения в диете,Соединение Стерол Триглицерид Стерол Тригли- церид 2-фенил,3-диоксолан-илметил- (н -гексадециламино)бензоат 1750 0,1 2-Оксипропил-(Н.-гексадециламнно) бензоат 53 0,1 0,03 23 33 12 0,01 26 2-Пропенил- .2- (н- гексадециламин о) бензоат3-Оксипропил- (н-гексадециламино) бензоат 0,1 40 0,03 42 62 0,1 0,03 19 26 23 0,01 28 Снижениестерола всыворотке,18 11 9 60 Снижение триглицеридов в сыворотке,19 30 б 65 Аналогичные испытания проведены на мышах. Методы анализа липидов те же, что и при исследовании крыс. Результаты использования 2,3-диоксипронил-(н-гексадециламино)бензоата 50 при 1-недельном испытании следующие:Количествосоединенияв диете 0,1 003 001 55 Предлагаемые соединения показывают способность останавливать развитие атероматозных заболеваний при использовании в качестве подопытных животных кроликов Лтероматоэные заболевания индуцированы посредством легкого механического повреждения поверхности; аорты кроликов, После введения корма с добавкой холестерола с последующим введением корма, содержащего эти соединения провЕдены гистологический и биохимический анализы аортной ткани и измерения степени и тяжести эабо" леванийПрименение 2,3-диоксипропил"(6- гексадециламнно) бензоата дает положительный эффект, Количество стерола, отложившегося в аорте обработанных кроликов, уменьшается на 40 в торакальном сегменте и на 36 абдоминаль. ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и отКрытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5 ев ЩФилиал ППБ Патент, г.ужгород, ул.Проектная, 4 ном сегменте аорты сравнительно сконтрольная кроликамиСтепень образования атероматозных повреждений,измеренная по проценту аорты, имеющей такие повреждения, снижаетсяна 95 в торакальном сегменте и на 575 в абдоминальном сегменте сравнительно с контрольными кроликами.Способность понижать уровень сывороточных липидов и уменьшать отложение липидов иа стенках аорты уве Оличивается прямо пропорционально степени абсорбций из кищечникаКонцентрация меченого радиоактивными изотопами лекарства. в токе крови, какбыло установлено, в 4 раза выше при2,3-диокси-пропил-.(н-гексадециламино) бензоате, чем при соответствующей кислоте,Предлагаемые соединения дают сравнимый эффект на сывороточных ликидах при дозах у крыс всего 0,1-0,01.2 ОСледовательно, пределы доз должнысоставлять примерно 50 мг - 1 г/сутдси в единичной или в разделенных дозах в расчете на 50 кг веса тела человека. Эффективные пределы предлагаемых соединений должны составлятьпримерно 0,5 - 40 мг/кг/сутки. Снижающие уровень липидов агенты могут приниматься орально, например с инертным разбавителем или с усваиваемым съедобным носителем, или в твердых или мягких желатиновых капсулах, или в таблетках, или же они могут приниматься непосредственно вместе с пищей, составляющей диету. Для орального терапевтического приема предлагаемые активные соединения смешивают с эксципиентами и используют в виде таблеток, капсул, элексиров, суспензий, сиропов, облаток, жевательной резинки, Такие композиции и препараты должны содержать по крайней мере, 0,1 активного соединения. Процентное содержание в композициях и препаратах может меняться от 5 до 75 и больше от веса единицы.