Способ получения гетероциклических соединений

СОЮЗ СОВЕТСКИКСОЦИАЛИСТИЧЕСКИ КРЕСПУБЛИК ДьМ 11ТИФЕАНИЕ ИЭ И ЕНТ 3-04 3-04 1. оу Бюл. арма гр ример гисается бои оральном химическихтамина. Плее длительвведении торов, на обеспечив ействие и ешеств, ч 51 при зтооеыхК 1 м в, случа оксичност известного. Ц))1000 т/кг. ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ(72) Кийоси Мурасе, Тосиясу Масе, Хирому Хара и Кенити Томиока (1 Р) (53) 547.789.6 791794.3.07(088.8) (56) Патент Великобритании В 2058785, кл. С 07 С 59/90, опублик, 1981.Апязйеп ей. а 1. Майиге Бед. В 1 о 1.1973, ч. 245, р. 215-217. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКПИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ(57) Изобретение касается , гетеро- циклических соединений, в частно- сти способа получения соединений формулы 1 М - С(О)-К, где Муппа формулы - БН-Ней-КЖ- -А- СК -С(ОН) = СК, - СН СН2при К - низший ацил; К.- низший алкил; А - низший алкилен; У - Б; НеС - остаток.тиадиазола, триазола или бензтиазола; К и К 4 - Н; К - низший алкоксикарбонип - низший алкил, низший 4 С С/ В 249/14, 277/74, Б 5/О 4 //А 61 К 31/41 алкоксифенил - низший алкоксикарбонил - низший алкил низший алкоксикарбоннл, при условии, что, еслиНеС - бензтиазол, то 1 присоединен кгетероциклическому кольцу которьемогут быть использованы в медицинедля профилактики н лечения аллергических заболеваний и ишемических болезней сердца и мозга, вызываемыхБКБ - А. Цель изобретения - созданиеновых более длительно действующихактивных соединений указанного класса. Процесс ведут реакцией соединении формулы 11 и 111 МН (11) и КС(0)ОН (111), где М и К -имеют указанные значения или реакционноспособного производного кислоты при молярном соотношении (1,0-1,2):(1,2-1,0)в среде органического реакционно-инер"тного растворителя при 20-30 С. Новыесоединения позволяют снять ипи уменьшить быстрые гиперчувствительные реакции, т,е, оказывают ингибирующеедействие на образование и выделениеЗ М 0 где К цильная группа;- низшая - низшая - низшая па;,уппа; кильная груг киленовая гр- сера;6 й - остаток тиадиаэола, триазола или бензтиазола;20КВодород 9К " низший алкоксикарбонил 5,низший алкил 9 низший алкоксифенил- низший алкоксикарбонип- низший алкил, Низшаяалкоксикарбонильная группа -антагонистов по отношениюк действию медленно реагирующего анафилактического30соединения ЯКЯ-А 9 представляющего собой смесь лейкотриенов - липоксигеназных продуктов полиненасыщенных .жирных кислот, и принимающего участие в качестве химического медиатора при быстрых гиперчувствнтельныхреакциях в организме, а также в изменении выработкислизи, уменьшении сокращений сердца и т.д. Указанноесвойство предполагает возможность применения соединений формулы 1 в медицине,для профилактики и лечения45различных аллергических заболеваний (например 9 брон- .хиальной астмы, аллергического насморка и т,д.) иишемических болезней сердца 50и мозга, вызываемых ЯКЯ-А.ель изобретения - получение новыхроциклических соединений - произв тиадиазола, триазола или бензола, проявляющих более длительное 55твие при оральном введении каконисты анафилактического соедиЯКЯ - А. Кэ е во иаз е антаг нения Изобретение относится к способу получения новых биологически активных химических соединений, а именно новых гетероциклических соединений - произ 5 водных тиадиазола, триазола или бенэтиазола формулый в справочуказанные примере 1, получаюсоединения,правочный примеринение нониж Исходно 4-/3-/ 5-ам -ил/-тио/проацетофенон. ,84; Н 6,33; единениериазолН 6,62 С 5 ходное со прим 5 2ое соединение: 4-/4-//2-амСледующие примеры иллюстрируют изобретение.Кроме того, примеры получения исходных соединений, используемых впримерах, представлены ниже в справоч" ных примерах, где пРг означает н-пропильную группу.Справочный пример 1, Смесь 2 г 4-(3-бромпропокси)-2-окси-пропилацетофенона, 1,6 г 2-амино-меркапто,3,4-тиадиазола, 1,6 г карбоната калия и 20 мл Н 9 Н-диметилформамида перемешивают в течение 1 ч при 20 - 30 С и после прибавления 100 мл воды к полученной реакционной смеси продукт экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель отгоняют, Полученный остаток наносят на хроматографическую колонку с силикагелем и элюируют толуолом, получая 2,3 г 4 -/3//5-амино- -1,3,4"тиадиаэол-ил/тио/пропокси/- -2-окси-пропилацетофенона. Т. пл.144-145 С.Вычислейо 9 %: С 52,29; Н 5,76; М 11,43; Я 17,45,С МН 21 ИЭОзЯ 2 еНайдено, %: С 529091 Н 5,71; И 11,58; Я 17,61.По методике, описанно(триплет, ЗН)1 3,4-4,0 (2 Н, -ИН) 4,17, (триплет, ЗН)1 6,2-7,8 (5 Н);12,7 (1 Н),П р и м е р 1. К раствору 0,28 г 2 Б 4-/3-//5-амико,3,4-тиадиазол-ил/ тио/-пропокси/-2-окси-пропилацетофенона, полученного в справочном примере 1,растворенного в 5 мл пиридина, прибавляют 0,28 г моно-ь-метоксибензилмалоната, 0,20 г дициклогексилкарбодиимида и 10 мг и-толуолсульфокислоты, смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Нерастворимые соединения отфипьтро 35 вывают и полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении. К по.лученному остатку прибавляют 30 мл воды и продукт экстрагируют 20 мл толуола. Полученный экстракт промывают 40 водой,.сушат над безводным сульфатом магния, растворитель отгоняют и получают твердое соединение. Твердое соединение промывают метанолом, су=.- шат и получают 0,25 г В-метоксибензил -3-//5-/3-/4-ацетил-д-.окси-пропилфенокси/пропил/тио/-1,3,4-тиадиазол- "2-ил/амино/-3-оксопропионата. Т. пл.133-135 Се СНгСООНсоонснгОснз СН 2 СООНСООСНОСИ Целевое соединение: и -метоксибензил-//2-//3-/4-ацетил-окси-пропилфенокси/пропил/тио/-1 Н,2,4-триазол-ил/ампно/-д-оксопропионат.Т.пл. 151-153 С.Вычислено, %: С 58,26; Н 5,79;Б 10,07.С,-,Н 1,0,8Найдено, %: С 58,24; Н 5,83;Н 9,90.П р и м е р 5. Исходные соединения: соединение по справочному примеру 12 и-2-окси-пропилацетофенон. Т, пл.107-108 С.Вычислено, %: С 53,52; Н 6,08;Б 11,011 Я 16,81.С Нэ НэОэ 82Найдено, %: С 53,24; Н 5,89;Б 10 э 971 8 16 э 74Справочный пример 4. Исходноесоединение: Вычислено, .Х: С 56,53; Н 5,45;Н 7,32; 8 11,18.С 27 Н эс Н,ЗОт 8Найдено, %: С 56,81; Н 5,46;И 7,19; 8 10,96. П Р и м е р 2. Исходные соединения: соединение по справочному приме- РУ 1 и С 1 СООН СН,СООС,НЦелевое соединение; зтил-//5//3-/4- -ацетил-окси-пропилфенокси/пропил/тио/-1,3,4-тиадиазол-ил/амико/- -4-оксибутират.Т, пл. 129-13 С.Вычислено, %: С 53,32; Н 5,90;Н 8,48.СНзИэ 08 .Найдено, %: С 53,14; Н 5,76;Б 8,47,П р и м е р 3. Исходные соединения; соединение по справочному приме- руЗи Целевое соединение: и -метоксибензил-//5-//4-/4-ацетил-окси-пропилфенокси/бутил/тио/-1,3,4-тиадиазол-ил/амино/-З-оксопропионат.Т. пл, 141-143" С.Спектр ЯМР (СРС 1 З, ТМС, ч,/млн);1,90 (триплет, ЗН); 1,0-2,0 (8 Н)1 2, 60 (сингле т, ЗН) 3, 1-3, 4 (2 Н)3,68 (синглет, 2 Н); 3,80 (синглет, ЗН)1 3,9-4,2 (2 Н); 5,12 (синглет, 2 Н);6,15-7,4 (7 Н); 12,7 (синглет, 1 Н).П р и м е р 4, Исходные соединения: соединение по справочному примеру 2 иПо методике, описанной в примере 1, получают указанные ниже соединения,сн,со онСООСНгфНзЦелевое соединение: И -метоксибензил-//2-//3-/4-ацетил-окси-пропилфенокси/пропил/тио/бензотиазол-ил/амина/-З-оксопропионат.Т. пл. 103-105 С.Вычислено, %: С 61,72; Н 5,50;Н 4,50.С 92 Н,1 БОБНайдено, %: С 61,77; Н 5,44; 10Б 4,39.Приме р 6. К раствору 0 4 г4-/3-//5-амино,3,4-тиадиазол-ил/тио/-пропокси/-2-окси-пропилацетофенона, полученного в справочном примере 1, растворенного в 10 мл пиридина, при охлаждении ниже -10 С прибавляют смесь 0,2 г этилоксалилхлоридаи 1 мл толуола, после чего результирующую смесь перемешивают в течение 2030 мин при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь смешиваютс 50 мл воды и экстрагируют 30 млэтилацетата, Экстракт последовательно промывают водой, 5%-ной хлористоводородной кислотой и затем водой,сушат и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остатокнаносят на хроматографическую колонку с силикагелем и элюируют смесью то-З 0луола и этилацетата (Зф 2), получая0,3 г этил-/5-//3-/4-ацетил-.З-окси-пропилфенокси/пропил/тио,3,4-тиадиазол-ил/оксамата,Т. пл. 146-147 С. 35Вычислено, %; С 49,191 Н 4,82М 9,56 Б 14,59.С Н,ОР, Б,.Найдено, %: С 49,28 Н 4,80Б 9,43; Б 14,56. 40Предлагаемые соединения общей формулы Д) являются сильными антагонистами по отношению к действию БКБ-АРи следовательно, пригодны для профилактики и лечения различных аллергических заболеваний (например, бронхи.алькой астмы, аллергического насморка, уртикарии и пр.), вызываемыхБКБ-А, а также ишемических болезнейсердца и ишемических болезней мо.зга, 50воспалений и пр., вызываемых БКБ-А.Кроме того, предлагаемые соединения включают в себя, наряду с соеди- .нениями обладающими антагонистической активностью по отношению к дейст.вию БКБ-А, также соединения, обладаю-щие активностью, ингибирующей выработку и выведение БКБ-А и бронходилаборным действием наряду с вьппеуказанной активностью. Кроме того, предлагаемые соединения пригодны такжев качестве противоязвенных агентов.Ингибирование сокращений илеума итрахеи, вызываемых БЕБ-А и 1,Т 0,1 уморской свинки,Методика, Самцов морской свинкиХартлей, весящих 500-700 г, забиваютударом по сердцу. Полоски илеума итрахеи, полученные по методике Сопзапг.пе (1965), ставят под растягивающей нагрузкой 1,0 г в ванну дляизолированных органов, содержащую10 мл раствора Тироде, уравновешенного по отношению к смеси 95% кислорода и 5% углекислого газа при 37 С,Ткани доводят до равновесного состояния в течение 60 мин; в течение этогопериода раствор Тироде меняют каждые15 мин и растягивающую нагрузку доводят до 1,0 г, Усилие, развиваемоетканями, измеряют изометрически и с .помощью линейного преобразователя изаписывают на приборе Кесйьсогйет.Сократительную реакцию илеума на субмаксимальную концентрацию БКБ-А (полученного из.легких морской свинки),равную 10 М, измеряют при отсутствии,-8а затем в присутствии различных концентраций испытуемых соединений. Соединения инкубируют в течение 20 мин.Снижение реакции илеума морскойсвинки на введение БКБ-А по примеру 6НКр 11 х 10 МТоксичностьМинимальная летальная доза, определенная в случае орального введенияпредлагаемого соединения мьппам и крысам в каждом случае была равна болеечем 1000 мг/кг.Для ограничения динамической ролиБКБ-А и для модулирования его действий при кариозных патологических состояниях желательно иметь специфичес-,кий и активный хп чиччо рецепторныйантагонист. Кроме того, с клиническойточки зрения желательно получитьорально активное соединение. Соединение РКЬ 55712 (соединение формулы А)проявляет потенциальную анти-БКБ-Аактивность в изолированных тканях иявляется аналогом соединений формулы (1),Однако его период биологическогополуразложения очень короток и оноочень плохо усваивается орально.1438610 Не - остаток тиадиазола, триаэола и бензтиазола; К и К - водород 1К - низший5 эш сифенибонил Новые группа, если Не сравнен присическ о т л и ч а ю щ и15 аминосоединение об й формуль 3о рмула т е О О - А-У -2К 2 А, у, нее, К 5е значения,ют взаимодействиюотой формулы Способ единенииолучения гетерообщей формулы еск ю где К,. указаннь подве рга Я бонои кисл НСО 25 С - К еет указанные эначен акционноспособным про их молярном соотношенив органическом реак растворителе. я,звод где К ильная группа; кильная группа; иэшая ни низшаясера; еновая группа; Составитель Н. КапитановаТехред М.Ходанич Корректор В, Гирняк Кишт улин актор Заказ 5972/58В играфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектна роизводственно дают более собно стью вследствие гиров анным аналогом. динения формулы (1) ваналогом формулы А облаысокой абсорбционной спои оральном введении,его они обладают пролонействием в сравнении с Тираж 370 Государственного елам изобретений и Москва, Ж, Раушгде К имили ее рным при1,2:1,2 инертном Подписноемитета СССРткрытийая наб д, 4/5 алкоксикарбонил " алкилнизший алкок - низший алкоксикарнизший алкил, низсикарбонильная ри условии, что - беиэтиазол, то инеи к гетероциккольцу,с я тем, что