Способ получения гидрохлоридов1-пиразолилпиридазина

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕН ИЯ Союз СоаетскмСоцмалмстнцеооаРвснублмк и 845786 К ввАТЕНТУ к патент/А 61 К 31/415 Гасударственный камвтет АЗССР вв делам изобрвтвввй и еткрмтий(331 ВНР Опубликовано 0707.81 Бюллетень25Дата опубликования опнсания 17.07,8 53) УЙС 547.772 .07(088.8) носСиладьи,Яслитш,р Элек,транцы Эндре Каст Дьердь ЧеИштван Элек(72) А езасланд изобретения Иностранное предприятие ихтер Гедеон Ведьесети Дьяр(71) Заявитель СПОСОБ ПОЛУЧЕН 1 И ГИДРОХЛОРИДОВ1-ПИРАЗОЛИЛПИРИДАЗИНА В - алкил С -СВ - аминогруппа;ющимся в том, что сомулы (11) где В некие аключ бщ 2 М М 11 М 10 осоРа15 где В - В имеют вышеуказанные знаЪ)чения;В,1- группа МВ-МВЕ, гдеодин из заместителейВ или Ва- водород, тогда как дру- ) 31 гой заместитель - ал, коксикарбонил С-С,подвергают гидролитическому декарбоксилированию в водной соляной кислоте при кипячении. Изобретение относится к способуполучения новых производных 1-пиразолилпиридазина, обладающих гипотензивными свойствами и которыемогут найти применение в медицине,Известна реакция гидролитического декарбоксилирования, катализируемая кислотами 111,Цель изобретения - способ получения новых производных 1-пиразолилпиридазина, обладающих ценнымифармакологическими свойствами.Поставленная цель достигается основанным на известной реакции спбом получения гидрохлоридов 1-пизолилпиридазина общей формулы (11 2 райнер, Ласло Тардош,: Эдит Кошах,. Илона Ковач, Пап Тойнаи;еш и Иштван Полгари(гидралаин) 9 Острая пероральная токсичность испытуемых соединений в опыНомер приме е кроониж 3О (эстрон) яного давле 01 я, мм.рт.стрезультате введения дозы,равной 1 мг/кгвеса(трииодтироуксусная кислота) а мьппахмг/кг 005 0 И определяетств,обеспечива функции соотПримечая как концентрацая 50%-ное игибиетствующего ферм и 2 (гидралазин) ова 0 О та. о получают сле еще Исходи дующим о Получ-и 3 8457Соединение ряда 3-(1-пиразолил)-пирадаэина общей формулы , получаемые по предлагаемому способу,обладают значительным гипотензивнымдействием и способностью в эначительной степени ингибировать ферментыпростагландиндегидрогенаэу и простагландин-А-изомеразу), регулирующие катаболизм простагландинов,что приводит к повышению содержания Оэндогенных простагландинов.Гипотензивное действие соединений изучали на кошках обоего пола,высом 2-4 кг, наркотизированных внутрибрюшинным введением 30 мг/кг пентабарбитала 5-этил-(1-метилбутил)-барбитуровой кислоты). Испытуемыевещества вводили животным в дозах5, 2,5 и 1 мг/кг причем в качестве эталонного вещества использовали препарат гидралазин (гидрохлорид 1-гидраэинофталазина), Гипотенэивное действие веществ, получаемыхв соответствии с предлагаемым изобретением, показано в табл. 1, 25Таблица 1 Гипотензивное действие(1) было также изучено нао возникшей гипертонии.Систолическое давление крови изме ряли в каудальной артерии непрямым методом после перорального введения указанного соединения подопытным крысам, Вещество (1) при введении в до зе, равной дозе гидролазина, показало ту же эд 4 ективность в отношении снижения артериального давления н ту же продолжительность действия, Преимущество вещества (1) по сравнению с гидралазином в его низкой токсичности и в том, что оно не вызывает тахикардии, а также в его эфФективности при ренальной (почечной) гипертонии, последнее связано с тем,86 фчто вещество ) оказываст ингибиру 1 ющее действие на катаболизм простагландина.Ингибирующее действие соединений (1) в отношении фермента простагландин-А-изомераэы (ПГАИ) измерялось на препарате простагландин-А- -изомеразы, полученном из плазмы крови свиней. Ингибирующее действие соединений на Фермент простагландиндегидрогеназу (ПГДГ) определялось на препарате ПГДГ иэ легкого свиньи. В табл. 2 приведены даКные ингибирующего действия веществ (1) на простагландин-А-изомеразу и простагландингидрогеназу. П р и м е р 1. 3-гидраэино- в (3,5-диметил-аминопиразолил)- -пиридазиндигидрохлорид.Смесь 3,19 г (10 ммоль) 3-2-(трет. -бутоксикарбонил)-1-гидразино 1-6- в (3,5-диметил-амино-пиразолил)- -пиридазина и 64 мл 20%-ной соляной кислоты кипятят в течение 40 мин, затем упаривают в вакууме досуха. Остаток перекристаллизовываит из спирта. Выход дигидрохлорида вышеназванного продукта 2,19 г (75%). Т.пл. 260- 2640 С8457 К, смеси 230 мл концентрированной серной кислоты и 230 мл 100%-ной азотной кислоты при 0-50 С в течение 30 мин добавляют 26 г З-хлор-(3,5- диметил-Ь-пиразолил)-пиридазина.Реакционную смесь перемешивают при 250 С в течение 2 ч и затем выливают в 1 л воды, Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. Выход 26,7 г (84,5%). Т,пл, 164- 1670 С. Получение 3-2-(трет.-бутоксикарбонил)-ь-гидразино 1-6-(3,5-диметил-нитропиразолил)-пиридазина. 15 П р и м е р 2. 3-гидразино- -(3,5-диэтил-аминопиразолил)- -пиридазиндигидрохлорид. 45 Смесь 2,29 г (9 ммоль) вьппе полученного З-хлор-(3,5-диметил- -нитро-пиразолил)-пиридазинаи 2,64 г (20 ммоль) трет.-бутоксикарбонилгидра-,.0 зида выдерживают в течение 2 ч при 130 С, После охлаждения реакционную смесь смешивают с 25 мл воды, Образующийся осадок перекристаллизовывают из 40 мл спирта. Выход 1,95 г (59%). Т. пл. 196-198 ОС.3-12-(трет.-бутоксикарбонил)- В- -гидразино-(3,5-диметил-амино- -пиразолил)-пиридазин.3,5 г (10 ммоль) 3-2-(трет.-бутоксикарбонил)-1;-гидразино 1 -6-(3,5- -диметил-нитропиразолил)-пиридазина гидрируют в 100 мл спирта в присутствии палладия, нанесенного на активированный уголь. После поглощения расчетного количества водорода катализатор отделяют фильтрованием, смесь высушивают досуха и остаток перекристаллизовывают из спирта ,Выход 1,65 г (51,5%), т.пл. 195-198 С86 б отделяют фильтрованием и промывают водой. Фильтрат и промывные воды объединяют и выпаривают. Остаток кипятят в 50 мл 20%-ной соляной кислоты в течение 30 мин. После упаривания досуха остаток смешивают со спиртом, отфильтровывают и сушат. Выход 35%. Т, пл. 103-104 С.Получение исходного вещества- З-хлор-(3,5-диэтил-б-пиразолил)- -пиридазина.Смесь 12,8 г (0,1 моль) 3,5-гептан-, диона, 14,5 г .(0,1 моль) 6-хлор- -пиридазинилгидразина и 145 мл спирта кипятят в течение 6 ч. После упаривания спирта остаток перекристаллизовывают иэ изопропанола. Выход 12,1 г (51%). Т. пл. 103-104 СЗ-хлор-(3,5-диэтил-нитро -пиразолил)-пиридазин получают аналогично примеру 1, исходя из 2,37 г (0,01 моль) .З-хлор-(3,5-диэтил- пиразолил)-пиридазина. Выход 1,55 г (55%), т. пл, 83-85 С.формула изобретенияСпособ получения гидрохлоридов 1-пиразолилпиридазина общей формуС 1 6) где Р и Р - алкил С-С 4,Р 2 - аминогруппа 1 о т л и ч а ю щ и й с я тем, чтосоединение общей формулы (1)0 де РЬ подвергаю Смесь 2,82 г (10 ммоль) 3-хлор- в (3,5-диэтил-нитро-Ь-пиразолил)- -пиридазина и 2,64 г (20 ммоль) трет, - -бутоксикарбонилгидразида в течение 2 ч выдерживают при 1300 С, После охлаждения смесь перемешивают с 25 мл воды, осадок отфильтровывают промывают водой и сушатПолученный продукт гидрируют в 100 мл метанола в присутствии 1 г палладия на активированном угле при атмосферном давлении. После поглощения расчетного количества водорода катализатор имеют вьппеуказанныезначения;группа ЙР 5-МР 6, гдеодин из заместителейводород, тогда как другой заместитель - алкоксикарбонил С -С,идролитическому декар 7боксилированюо в водной соляной ки.слоте при кипячении.Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 845786 81. Вейганд-Хильгетаг, Методыэксперимента и органической химии, М., "Химия", 1968,с. 369.Составитель А.ОрловРедактор Н.Потапова Техред М,Табакович Корректор М.КостаЗаказ 4258 8 Тираж 443 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москна, 1 Н, Раушская наб., д. 4/5Филиал ППП Патент , г. Ужгород, ул. Проектная, 4