Способ получения 7-метокси-3-бром-метилцефемов

ОП ИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ЙАУЕНУУ Совэ Советское Соцналмсттецесюа Республик(2) 2462784/23 22) Заявлено 21. 03. 3) Приоритет С 07 О 501/04С 07 О 501/57 Ф " А 61 К 31/545 2. 76 аау,аарстввнный комитет СССР пе делам изобретеей и открытийта опубликования опнсакия 17,07. Иностранец Гари Аллен Коппел) Авторизобретения Инострант Лилли эн я фирма Компани(54) СПОСОБ НИЯ 7-ИЕТОКСИ-БРОММЕТИЛЦЕФЕИО ской трет.-бутнии в сретеля 11,а Недостатком этого способа является необходимость предварительного получения 7-метокси-метилцефемовогосоединения У-метоксилированием,Известен способ получения 7-ме 10 токси-метил(или замещенный метил)- -цефемов,заключающийся в том, чтосоответствующее 3-метил(или замещенный метил)цеФемпроизводное подвергают взаимодействию с 2-6 эквивалента 15 ми метилата лития в присутствии избытка метанола в среде инертногобезводного растворителя при температуре от (-)120 до (-)2 УС с последующей обработкой реакционной сме20 си 1-5 эквивалентами трет.-бутил"гипохлорита 21.Таким образом 7-метоксилированиеи бромирование 3-метильной группыосуществляют в 2 стадии. н,Юомн г Вг,(1 де ся в токс тывабром Изобретение относится к новому спо собу получения 7-метокси-бромметилцефемов общей формулы- бензгидрил или 4-нитробензил;В - феноксигруппа, 2-тиенил или5-бррм-тиенил;оторые находят применение в качестве олупроводников в синтезе антибиотиов цефалоспоринового ряда и могут ами найти применение в качестве нтибиотнков.Известен способ получения 7-меток- и-бромметилцефемов, заключающийтом, что соответствующее 7-меи-метилцефемпроизводные обрабают бромирующим агентом, как йсукцинимид, в присутствии органирекиси, как бензоил- илиил- пероксид, при кипячеде органического раствори845787 4таких, как бусильфиты, метабисульФиты, тиосульфаты или дитиониты.Примерами сульфидных и Фосфитныхгалоидгасящих агентов, используемых в предлагаемом способе, являютсядиметилсульфид, ди-,н-пропилсульфид,дициклогексилсульфид, метилэтилсульфид, триметилфосфит, триэтилфосфитили три-н-бутилфосфит. Примерами10 олефинов или ацетиленов, пригодныхдля использования вкачестве гасящихагентов, являются диэтюлацетилЬндикарбоксилат,.виниловые простые эфирывключающие метилвиниловый эфир или15 этилвиниловый эфир, и сложные виниловые эфиры такие, как винилацетат.Примерами подходящих восстанавливающих неорганических солей являютсябисульфит натрия, бисульфит калия,метабисульфит натрия, тиосульфат калия или дитионит натрия,Обычно галоидгасящие агенты добавляют в смесь после завершения реакций бромирования - метоксилирования,что определяется, например, с помощью тонкослойной хроматографии, и,предпочтительно, прежде, чем температура реакционной смеси поднимаетсявьппе ОС. Когда в качестве гасящихагентов используют водные растворывьппеуказанных неорганических восстановителей, их добавляют напервой стадии обработки реакционнойсмеси. Однако вышеуказанные органические галоидгасящие агенты можнодобавлять в реакционную смесь до начала инициирования реакции галоидирования. Так,например 4-метоксибензил.-(2-тиенилацетамидо)-7-метокси-бромметил-цефем-карбоксилат можно получить путем добавленияраствора 1 эквивалента 4-метоксибензил-(2-тиенилацетамидо)-3-метиленцефам-карбоксилата в тетрагидрофуране к раствору 8 эквивалентовтриметилфосфита в тетрагидрофуранепри (-)60 С; Триметилфосфит не взаОимодействует с бромирующим агентомпрн низких температурах реакции, нокак только температура реакционнойсмеси поднимается выше температурыреакции, после завершения метоксилирования - бромирования, триметилфосфит взаимодействует с избытком,бро.ма в смеси,где Й имеет указанные вьппе значеВ - Фееоксигруппа или 2-тиенил;1%подвергают взаимодействию с 4-8 эквивалентами метилата щелочного металла в присутствии 4-8 эквивалентов брома в инертном органическом растворителе при температуре от (-)80 до (-)4 ООС и, в случае получения целевого продукта, где К - 2-тиенил, процесс .ведут в присутствии галоидгасящего агента.Галоидгасящий агент добавляют для разложения избытка бромирующего агента при низкой температуре реакции, исключая, тем самым, или существенно снижая вероятность нежелательных побочных реакций между избыточным бромирующим агентом и активными по отношению галоиду боковыми цепями, присутствующими в исходных материалах и конечных 7-метокси-бромметилцефемах.Галоидгасящие агенты - те реагенты, которые не взаимодействуют ни с исходными цефемами, ни с цефемами - целевыми продуктами, однако способны к взаимодействию с бромирующим агентом, дезактивируя тем самым бромиру ющий агент, точнее его избыток, нереакционноспособный по отношению к 3-бромметилцефамам - конечным продуктам предлагаемого способа. Типичными галоидгасящими агентами иск пользуемыми в предлагаемом способе, являются восстанавливающие галоидгасящие агенты, включающие ди-(С -С алкил)сульфиды, три-(С 1-С алкил) Фосфиты, олефины, ацетилены и другие органические агенты, способные к взаимодействию с галоидом. Аналогично мджно использовать водные растворы неорганических восстановителей,3Целью изобретения является упрощение технологии процесса.Эта цель достигается способом получения соединений общей формулы (1), который заключается в том, что 3-метиленцефемовое соединение общей формулы (Ц) к сн соли. о Г сп (Игусоок,Основнойпродукт вышеприведенного примера, полученный без галоидгасящего агента, представляет собой5 84578 4-метоксибензил-2-(5-бромтиенил)" -ацетамидо-метокси"бромметил- -цефем-карбоксилат. Полученные галоидированием боковой цепи 3-бромметилцефемы могут быть полезны при получении других соединений 3-бромметилцефема.Количество используемого гасящего агента не является критическим, если его добавляют в количестве, М достаточном для дезактивации избытка бромирующего агента в реакционной смеси, Обычно используют 1-10-кратный избыток галоидгасящего агента.Высокие выходы целевого продук та - 3-бромметилцефемов обычно получают в том случае, когда используют такие галоидгасящие агенты. Поэтому, :обычно галоидгасящие агенты используют даже если экзометиленцефам не 20 имеет реакционноспособных по отношению к галоиду боковых цепей.Время протеКания реакции от 5 мин до 1 ч, причем оно зависит,в некоторой степени от конкретных реагентов, 25 используемого растворителя и температуры, при которой осуществляют эту реакцию. Обычно реакция завершается после того, как реагенты находятся в непосредственном контакте в течение Зо 5-15 мин при предпочтительных температурах. Реакционную смесь можно легко проанализировать, например, с помощью сравнительной тонкослойной хроматографии, и с ее помощью опреде- ц лить, когда реакция метоксилирования полностью завершается. Для соединений приведенных в следующих примерах, спектры ЯРМ получены на спектро метре Чаг 1 ап Тс использова- , 40 нием в качестве стандарта тетраметил" силана. Величины химических сдвигов-дмьн-выражены в значениях о", а кон" станты взаимодействия в Герцах.П р и м е р 1. 4-Нитробензил- -7-Феноксицетамидо-метокси-бром- метил-З-цефем-карбоксилат.К раствору 0,256 г сухого метанола в 15 мл тетрагидрофурана при (-)80 фС добавляют 4,17 г 1,85 н. раствора метиллития в тетрагидрофуране. Смесь перемешивают в течение 5 мин, после чего добавляют 0,44 мл брома. К полученной смеси добавляют раствор 0,483 г 4-нитробензил- у -Феноксиацетамидо-метиленцефам- -4-карбоксилата в 4 мп тетрагидрофурана, Температуру реакционной смеси поднимают до ОфС, смесь пере" 7 6мешивают при этой температуре в течение 15 мин, после чего добавляют 3 мл триметилфосфита. Затем реак/ционную смесь выпаривают в вакууме, аполученный в результате остаток растворяют в хлористом метилене. Полученный раствор промывают последовательно трижды насыщенным растворомнатрия, дважды .раствором бикарбоната натрия и затем еще раз насыщенным раствором хлористого натрия.Промытый раствор сушат и выпаривают в вакууме, получают неочищенный продукт, который затем очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии, используя смесьбензола и этилацетата в качестве подвижной Фазы, в результате чего получают 40 мг конечного продукта:ЯИР (СРС)д:3,53 (з, 5, С-Н иС 6-ОСН) е 4,42 (Ьз, 2, С.-СНВг),4,62 (з, 2, боковая цепь СН), 5,14(з, 1, С 6-Н), 5,42 (з, 2, СН сложного эфира), 6,8-8,4 (Аг Н).Строение продукта было подтверждено сопоставлением с эталонным образцом 4-нитробензил-Феноксиацетамидо-метокси-бромметил-цефем-.4-карбоксилата, полученным7-метоксилированием 4-нитробензил-Феноксилацетамидо-бромметилцефем-карбоксилата при его взаимодействии с метилатом лития и трет;бутилгипохлоритом в тетрагидрофуране при (-)800 С.П р и м е р 2. Бензгидрил-(2"тиенилацетамидо)-7-метокси-бромметил-З-цефам-карбоксилат.По способу, описанному в примере 1бензгидрил-(2-тиенилацетамидо) --3"метиленцефам 4-карбоксилат подвер"гают взаимодействию с 8 эквивалентами метилата лития в тетрагидрофуране в присутствии 8 эквивалентов брома при 1;0 С, в результате чего цолучают конечный продукт: ЯМР (СОС 1)4 Р: 3,41 (Ьз, 2, С-Н 3,46 (з, 3,С-ОСН), 3,83 (з, 2, СН боковойцепи), 4,20, 4,34 (АВЯ, 2, Ср,-СНВг)5,06 (з, 1, С 1-Н) и 6,8-7,6 (щ, 4,АгН и СН бензгидрида).Формула изобретения1. Способ получения 7-метокси"бромметилцефемов формулы (1)ОСй,К СН 2 СОЪНо С 1 Вг=он) г ВООК, Составитель З,ЛатыповаТехред М, Голинка Редактор Н.Потапова Корректор М,Коста Тираж 443 ВНИИПИ Государственного комитета СССР: по делам изобретений и открытий 113035, Москва Ж, Раушская наб., д, 4/5Подписное Филиал ППП Патент , г. Ужгород, ул. Проектная, 4 7 84 где Р - бензгидрил или 4-нитробензил;Р - феноксигруппа, 2-тиенил или5-бром-тиенил,. о т л и ч а ю щ и й с я тем, что, с целью упрощения технологии процесса, соединение формулы (1) где Р имеет указанные вьппе значениязР- феноксиметил или 2-тиенил; подвергают взаимодействию с 4-8 эквивалентами метилата щелочного металла в присутствии 4-8 эквивалентов брома в инертном органическом раст 5787 8ворителе при температуре от (-)80до (-)40 ОС и, в случае полученияцелевого продукта, где Р - 2-тиенил,процесс ведут в присутствии галоидгасящего агента,2. Способ по п. 1, о т ли ч а -ю щ и Й с я тем, что в качествегалоидгасящего агента используютди-;1 -Салкил)сульфид или три-(С 1 -С 6 алкил)фосфит, или диэтилацетилендикарбоксилат, или метилвиниловый эфир, или этилвиниловый эфир,или винилацетат, или бисульфит, илиметабисульфит, или тиосульфат, или15 дитионит еИсточники информации,принятые во внимание при экспертизе1, Патент С 1 ЦА У 3867378,кл. 260-243 С, опублик. 1975 (прото 20 тип)2, Патент США У 3897424, кл. 260243 С, опублик, 1975,