Способ получения гетероциклических соединений или их солей

СОЮЗ СОВЕТСНИХСОЦИАЛИСТИЧЕСНИХРЕСПУБЛИК ЗОБ ПИСАН Т К ПАТЕН личны ший а ЯК где и(54) СПОСО КИХ СОЕДИ (57) Спосоких соедин Еа вВь вйь и КК 6 Йт2-С(. )означаетпу Е, причемСдОН каждаяод или 2другая Ф:ьй к,иэ Й 5- ЙЙ.у аковые или разГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ(72) Дэвид Кокс, Хью Кейрнс, НайджелЧадвик и Джон Луис Сушицки (Великобри.тания)(56) 1.Бюлер К., Пирсон Д. Органическиесинтезы. М., "Мир", 1973, ч. 2,с. 228.2, Физер Л., ф М. Реагенты дляорганического син . М., "Мир",1978,т. 7, с. 636,Ь ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСЕНИЙ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ.б получения гетероцикличесений общей формулы где две соседние группыи К образуют цепь СЕС(Св которой один из 6 и 0водород, а другой - групкаждая группа Е означаетгруппа Е означает кислорв цикле Означает серу, аозначает кислород.К 4, и Ки группаи К 8 могут быть Один 801014 С 07 О 491/04; С 070 215/00;С 07 0 239/72//А 61 К 31/35 е и каждая означает водор низ лкил, галоген, низший алк Й 2 ОКз Б(О)ИЙЗозначает 0,1 или 2; Й и К 2 - ОдинакОвые или различ ные и каждая означает водород, низший алкил, СОИНК фенил, не замещенный или замещенный алкилом или галогеном, или Й и Й 2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, означают пирролидиновую группу;К - водород, низший алкил, низший алкенил или фенил, один или два из атомов а Ь, с и д являются атомами азота, а остальные являются атомами углерода, причем Йне имеет значения, если две из групп а, Ь, с и д означают азот, при условии, что а) если а, Ь и с являются атомами углерода, д означает атом азота, Ь) находится в орто-положении по отношению атому азота, с) К означает. водород, д) С означает водород,а 62 означает группу Е, е) К КЬ К., и ЙВ каждый означают водород, окси, низший алкил, галоген, низший алкенил, алкокси и МЙ Й ,) каждый 2 означает кислород, то К не явля" ется группой ОН в пара"положении поотношению к атому азота, или их солей, э а к л ю ч а ю щ и с я в том, что гидролизуют или окисляют с помощью реактива Джонса соединение общей формулы Ц3)30 удаляют фильтрованием и раствор хоро"шо промывают насыщенным растворомбисульфита натрия, сушат и выпаривают, чтобы получить коричневый оста"ток (0,68 г), который разделяют накомпоненты жидкостной хроматографиейвысокого давления. Выделяют две основные фракции; (1) сульфоксид(0,38 г); (11) сульфон (0,22 г).Два материала идентифицированыс помощью ЯМР- и масс-спектрометрии.). Динатрий-,б-этилсульфинил-оксо-пропилН-пирано(3,-ц)хинолин,8-дикарбоксилат.Продукт 1 стадии с 1 (0,36 г) гидролизуют способом примера 3 с чтобы выделить названное соединение (0,18 г)Структура подтверждена с помощьюЯМР- и ИК-спектроскопии.-оксо-пропилН-пирано(3;2-у)хинолин,8-дикарбоксилат.Продукт н указанной части с гидролизуют таким же образом, как и вЬ,чтобы выделить названное соединение(0,12 г), Структура представлена спомощью ЯИР- и ИК-спектроскопии,П р и м е р 16, 2-Окси-оксо"(Ц ), 1-(4-Яцетиламино-окси-нитро-пропилфенил)-этанол,1-(4-Ацетиламино-окси-пропигфенил)-этанол (58,75 г) суспендируютв ледяной уксусной кислоте (750 мл) 35и суспензию обрабатывают смесью ледяной .уксусной кислоты (250 мл), уксусного ангидрида (48 мл) и концентрированной азотной кислоты (19,2 мл)при интенсивном перемешивании, Через 18 ч нерастворимый материал собирают и сушат под вакуумом, чтобывыделить названное соединение (29,1 г)Структура подтверждена с помощьюЯИР- и масс-спектрометрии. 45(3). Метил-амино-б-нитро-оксо-пропилН-бензопиран-карбоксилат.Натрий (11,5 г) растворяют в этаноле (500 мл). К нему добавляют продукт указанной стадии а (28 г), а затем после перемешивания в течение5 мин вводят диэтилоксалат (31,5 г),Реакционную смесь нагревают в течение3 ч с обратным холодильником, затемохлаждают и выливают в интенсивноперемешиваемую смесь хлороформа (2 л),воды (400 мл) и концентрированной соляной кислоты (100 мл). Органический раствор сушат и выпаривают, а остаток экстрагируют в этанол (400 мл), содержащий концентрированную соляную кислоту (4 мл). Раствор нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч, а затем добавляют 100 мл ледяной уксусной кислоты и 1 О мл концентрированной соляной кислоты и кипятят еще в течение 18 ч. Этанол удаляют под вакуумом и остаток нагревают в .смеси ледяной уксусной кислоты (150 мл), концентрированной соляной кислоты (200 мл) и воды (150 мл) с обратным холодильни" ком в течение. 3 ч.После охлаждения осадок собирают и сушат, затем суспендируют в безводном метаноле (500 мл). Эту суспензию нагревают с обратным холодильником в течение одного .цаса, пока пропускают газообразный хлористый водород. Растворитель удаляют под вакуумом, остаток экстрагируют в этилацетат и сушат над карбонатом калия. Удаление растворителя дает целевой материал (15, 1 г). Кристаллизация из метанола дает желтое твердое вещество, т.пл, 160-161 С.(с ), Метил-б, 7-диамино-оксо- -пропилН-бензопиран 2-карбоксилат,Продукт указанной стадии (05 г) растворяют в этилацетате (150 мл), содержащем ледяную уксусную кислоту (5 мл). Смесь гидрогенизируют над 54 Рд/С (0,1 г) при давлении 3 атм. Катализатор удаляют фильтрованием через бумагу из стекловолокна в атмосфере азота, Растворитель удаляют сначала при 40 С, а потом при 50 С. Остаток растворяют с хлористым метиленом, нерастворимое твердое вещество собирают и сушат, Получают коричневое твердое вещество (0,125 г), имеющее т.пл. Й 21- 222 С.1ЯМР- и масс-спектрометрия подтвердили получение названного соединения,И ). Этил-окси-метоксикарбонил-оксо-пропилН-пирано(3,2-ц) хиноксалин-карбоксилат.Продукт указанной стадии С (0,6 г) суспендируют в этаноле (25 мл) и добавляют диэтилкетомалонат (0,328 г). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 18 ч полученный осадок собирают (0,29 г) и идентиФицируют как названное соединение с помощью ЯИР- и масс-спектрометоии.(6). Динатрий-окси-оксо-пропилН-пирано(3,2-д)хинолин,7-дикарбоксилат.Продукт указанной стадии 3 (0,498 г) .суспендируют в перемешиваемом, нагреваемом с обратным холодильником ме 1 Втаноле (200 мл). К нему по каплямдобавляют 11/10 М раствор МаОН(25,8 мл). Через 18 ч метанол удаляютпод вакуумом и водный остаток охлаждают во льду. Полученный осадок удаляют. Водный раствор разбавляют ацетоном (200 мл), появившийся осадок собирают и сушат. Затем его повторнорастворяют в небольшом количестве воды и сушат вымораживанием, чтобы вы- Оделить красно"коричневый порошок(Разложение 253 С), ЯМР И 6, ДМСО)д, 8,48; 8,13; (дВ квартет, Э = 9 Н),8,33 (5, 1 Н), 7,2 (5, 1 Н). Полученаспособом примера 1,П р и м е р 18. 1 О-Хлор-оксо.-4 н-пирано(2,3-5)хинолин,8-дикарбоновая кислота и ее двунатриевая сольполУчены способом примера 1. Структура подтверждена ЯИР" и элементныманализом.Найдено,4: СР 8,57; С 41,12;Н 2,46; М 3 19С 4 Н+СРММаО 21/2 Н О 45Вычислено,Ж: СЕ 8,67; С 41,14;Н 2,22; М 3,43.П р и м е р 19. Динатрий-оксо-пропилН-пирано(3,2-д)хинолий,8-дикарбоксилат.(16 г чистого веса, предварительнопромытого этанолом) в безводном этаноле (100 мл) и нагревают с обратным 76 2.0холодильником в течение 1 1/2 ц, Катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают досуха. Остаток растирают с 40-60 С петролейным эфиром и желтое твердое вещество собирают фильтрованием, получив 0,6 г названного продукта. Перекристаллизация из этанола дает 0,2 г соединения с т. пл. 110-111 ф С.(Ь). Диэтил-оксо-пропилН- пирано(3,2-д)хинолин,8-карбоксилат.Продукт стадии и (1,75 г) и диэтилоксалат (4,38 г), растворенный в безводном этаноле (50 мл), добавляют при перемешивании к раствору этилата натрия, полученного путем добавления натрия (0,35 г) к безводному этанолу (50 мл). Реакционную смесь перемешивают при нагревании с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждают, выливают в этилацетат и в разбавленную соляную кислоту, Органический слой отделяю, хорошо промывают водой и сушат. Растворитель выпаривают, остаток отрабатывают этанолом, насыщенным газообразным хлористым водородом (100 мл), и нагревают с обратным холодильником в течение .1 О мин. Реакционную смесь охлаждают, выливают в воду и осажденный продукт собирают фильтрованием, хорошо промывают водой и сушат, получив 2,5 г продукта. Перекристаллизация из этанола дает 1,25 г, т.пл, 168-171 С.(С), 4-Оксо-пропилН-пирано (3,2-д) хинолин,8-дикарбоновая кислота.Продукт стадии Ъ (1,118 г) суспендируют в метаноле (100 мл) и нагревают при перемешивании с обратным холодильником при добавлении по каплям 11/10 раствора гидрата окиси натрия (5837 мгФ Реакционную смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником еще 15 мин, охлаждают, отфильтровывают и подкисляют. Осажден-. ный продукт собирают фильтрованием, промывают водой и сушат, получив 0,852 г, т.пл. 252- С (с разложением).(о ). Динатрий-оксо-пропил-. -4 Н-пирано(3,2-д)хинолин,8-дикарбоксилат. Продукт стадии сполугидрат 0,629 г) и бикарбонат натрия 10,3145 г ) перемешивают в воде 70 мл ) до полного растворения. Раствор отфильтровывают и фильтрат .сушат вымораживанием, чтобы получить 0,658 г целевой соли.(О). Метил-ацетил-окси-фенокси-пропил-хинолин-карбоксилат.фенол ( 10,0 г) измельченный вступке пестиком, добавляют к измельченному гидрату окиси калия (0,36 г)в колбу, которая погружена в масляную баню. Смесь перемешивают при 6065 С в течение 5 мин до добавленияметил-ацетил-хлор-окси-пропил-хинолин-карбоксилата (1,0 г).Всю смесь перемешивают при 60-65 Св течение 1,5 ч и затем фенол удаляютперегонкой с паром. го Целевой продукт выделяют из оставшейся смеси фильтрованием и сушат. Получают 0,81 г названного соединения в виде желтых кристаллов, имеющих т пл 195-196 С.(Ы . Диэтил-оксо-феноксиО- -пропилН-пирано(3,2-д)хинолин,8- -дикарбоксилат.Натрий (0,25 г) растворяют при пе 30 ремешивании в безводно, этаноле (50 см) и когда получают раствор, добавляют продукт стадии с 1 (1,0 г) вместе с диэтилоксалатом (2,69 г) и безводным этанолом (30 см). Всю смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем нагревают с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Реакционную смесь выливают в ледяную воду и подкисляют ледяной уксусной кислотой до рН 5. Продукт экстрагируют в этилацетат, который промывают и сушат. Растворитель удаляют выпариванием, получив красное масло, которое растворя; т в диоксане (50 мл). Через него барботируют в течение 15 мин безводный хлористый водород, Всю смесь выливают в,этилацетат, промывают водой и раствором бикарбоната натрия и сушат. Раствори 50 тель удаляют выпариванием, получив в остатке темно-красное масло. Его перекристаллизовывают из 40-60 С петролейного эфира и сушат, получив 0,6 г неочищенного названного соединения. Его перекристаллизовывают из этанола, получив 0,2 г названногоссоединения, 173-178 С (частично плавится при 161"Г).(3,2-д)хинолин,8-дикарбоксамид,Суспензию динатрий-хлоро-оксо- -10-пропилН-(32-у)-пиранохинолин- -2,8-дикарбоксилата (3 г) в 1,2-дихлорэтане (80 г) перемешивают и обрабатывают по каплям концентрированной серной кислотой (0,5 мл). Затем добавляют хлористый тионил (15 мл), а затем йй-диметилформамид (2 капли), Эту смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3,5 ч, затем раствор отделяют от сульфатной соли и выпаривают. Остаток повторно растворяют в 1,2-дихлорэтане (30 мл) и добавляют к перемешиваемому раствору анилина (20 г) в 1,2-дихлорэтане (80 мл). Эту смесь оставляют стоять в течение 0,5 ч, затем осажденный материал отфильтровывают и промывают 40-60 С петролейным эфиром Следы растворителя удаляют под вакуумом при 50 С и оставшийся порошок тщательно растворяют сводой, затем снова сушат под вакуумом при 50 С, чтобы осталось названное соединение в виде желтого порошка (265 г), т.пл. свыше 315 С. Получают удовлетворительные данные ядерного магнитного резонанса и массспектрометрии.П р и м е р 22. 1,10-ДиоксоН, 1 ОН-тиопирано(32-т)хинолин,8-дикарбоновая кислота. 22(с ), Динатрий-оксо-фенокси-пропилН-пирано(32-0)хинолин,8-дикарбоксилат.Продукт стади Ь (04162 г) перемешивают в метаноле (50 см) с обратным холодильником и по каплям обрабатывают 0,1 Мраствором гидрата окиси натрия (17,5 см ). Всю смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 15 мин после добавления, охлаждают, отфильтровываюти фильтрат выпаривают досуха. Добавляют воду (30 см ). Раствор обраба 3тывают ацетоном до получения полногоосаждения. Продукт собирают фильтрованием и сушат. Получают 0,22 г названного соединения.Элементный анализ,Найдено,4: С 55,85; Н 3,8; й 269СН,-Еао, 6) 31 НОВычислено/: С 55,85; Н 3,7; й 2,8.ЯМР-спектроскопия подтвердила наличие названного соединения,(0). Этил-амино-оксоН-бензотиопиран-карбоксилат гидрохлорид,4"Ацетамидотиофенол (16,7 г) добавляют к раствору гидрата окиси калия (16,8 г) и монокалиевой соли ацетиленкарбоновой кислоты (16,7 г) вводе (200 мл), Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч,затем охлаждают и раствор дважды про- .мывают этилацетатом. Смесь обрабатывают концентрированной соляной кислотой (35 мл) и экстрагируют в этил=ацетат. Сушка и выпаривание дает желтое твердое вещество (7 г), котороеинтенсивно суспендирует в перемешиваемой тетрафосфорной .кислоте (50 мл),нагреваемой на паровой бане. Черезодин час реакционную смесь выливаютв большой объем ледяной воды и собирают осадок. Осадок растворяют в насыщенном растворе бикарбоната натрия,отфильтровывают и повторно подкисляют.Полученную суспензию отфильтровываюти твердый продукт сушат под вакуумом,а затем суспендируют в безводном этаноле (100 мл). Суспензию насыщают газообразным хлористым водородом приодновременном нагревании с обратнымхолодильником в течение 1 ч. При ох" флаждении получают осадок, который собирают и сушат на воздухе, чтобы выделить названное соединение (1,2 г)в виде серого порошка. Структура подтверждена спектром ЯИР. 35(Ь). 1,1 О-ДиоксоН,10 Н-тиолирано (3,2-1)хинЬлин,8-дикарбоновой кислоты, метилэтиловцй и диэтиловый сложные эфиры,40Амингидрохлоридный продукт стадии 0 (0,71 г) суспендируют в этанопе (25 мп) и обрабатывают бикарбонатом натрия (21 мг), диметилацетилендикарбоксилатом (0,355 г) и триэтиламином (2 капли), Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 18 ч, а затем добавляют еще 0,2 мл диметилацетилендикарбоксилата. Спустя еще 3 ч при кипячении с обратным холодильникомзо смесь охлаждают, выливают в хлороформ (100 мл) и хорошо промывают водой. Органический слой сушат и выпаривают. Повторная экстракция остатка горячим 100/120 С петропейным эфиром дает желто-оранжевое масло (1,3 г).Часть этого масла (1 г) растворяют в небольшом количестве дифенилового простого эфира и этот раствор добав 24ляют к нагреваемому с обратным холо"дильником дифениповому простому эфиру(20 мп). Через пять минут смесь резкоохлаждают и разбавляют большим объемом 60/80 С петропейного эфира, Оса"док, который появился, собирают и ки"пятят с 00/120 С петропейным эфиром.Твердый остаток перекристаллизовываютиз ацетонитрила, чтобы выделить ворсистое желтое твердое вещество(0,23 г),1Данные ЯМР- и масс-спектрометрииподтвердили получение материала,представляющего собой смесь метилэтилового и диэтилового сложных эфи-.ров в соотношении 7:2.(с), Динатрий,10-диоксоН,10 Н-тиопирано(3,2-1)хинопин,8-дикарб"оксилат.Смешанные, сложные эфиры, полученные в стадии Ъ , суспендируют в безводном метаноле (50 мп) и нагревают .с обратным холодильником при интен,.сивном перемешивании и добавлениипо каплям й/10 раствора МаОН. Нагре"вание продолжают еще в течение 30 минпосле добавления, затем смесь охлаждают, отфильтровывают и выпариваютДобавляют воду (20 мп), чтобы растворить остаток, а затем добавляют большой объем ацетона, чтобы получитьосадок. Твердое вещество собираютфильтрованием через стекловолокнистый фильтр, сразу же после этого по"вторно растворяют в минимальном коли"честве воды и сушат. вымораживанием.Таким образом получают названное соединение (150 мг),.Элементный анализ.Найдено,4: С 41,05; Н 2,47 й 377Н НО 6 1НЕОВычислено,4: С 41,01; Н 2,6; И МП р и м е р 23, 4-Оксо-пропил-(1-пирролидино)-4 Н-пирано(3,2-д)- хинопин,8-дикарбоновой .кислоты,Названное соединение и его динат"риевую соль получают по способу примера 3(с);Структура подтверждена данными ЯИР- и масс-спектрометрии.ддмСо: 0,9 (ЗН, с); 1,6 (4 Н, в);1,8 (2 Н, в); 2,8 (4 Н, о); 3,6 (2 Н, С);7,3 (1 Н, 5); 7,5 (1 Н, 5); 8,7 (1 Н, 5),П р и м е р 24. 10-Хлор-оксоН-тиопирано(3,2-т)хинолин,8-дикарбоновая кислота,Это соединение и его динатриевуюсоль получают по способу примера10144 г 7в течение 8 ч. Смесь выливают в ледяную воду (2 л) и осадок собирают и хорошо промывают водой, чтобы выделить названное соединение (0,15 г), которое идентифицируют по спектру ЯМР.(Ь). Динатрий-й-карбамоил-амино- -4-оксо-пропилН-пирано(3,2-д) хинолин,8-дикарбоксилат.Продукт стадии О превращают, в на- ф званное соединение способом примера 2 с.ЯИР д: 0,9 (3 Н, С); 1,7 (2 Н щ)3,6 (2 Н, С); 6,9 (1 Н 5)1 8,3(1 Н, 5); 9,0 (1 Н, 5); 11,1 (2 Й, широкая).П р и м е р 32, 6-Этокси-оксо- -10"пропилН-пирано(3,2-д)хинолин- -2,8-дикарбоновая кислота.(О), Диэтил-этокси-оксо- "пропилН-пирано(3,2"д)хинолин,8- 20 -дикарбоксилат.Метил 6-ацетил-хлоро-окси- -пропилхинолин-карбоксилат (1,0 г) и диэтилоксалат (3,7 мл) добавляют к промытому эфиром гидриду натрия (0,65 г) в безводном диметилформамиде . (20 мл )при комнатной температуре, После перемешивания в течение пяти часов, всю смесь выливают в этилацетат и обрабатывают водной уксус- З 0 ной кислотой. Органический слой промывают водой, сушат и выпаривают, Остаток экстрагируют в насыщенный этанольный раствор хлористого водорода,(50 мл) и нагревают с обратным зб холодильником в течение 15 мин. Этотраствор выливают и этилацетат и промывают раствором бикарбоната натрия. Сушка и выпаривание дают твердое вещество, которое растирают с легким 4 г петролейным эфиром, чтобы получить твердое вещество (1 г) которое было отождествлено с названным материалом по ЯИР- и масс-спектрам.45(Ф). Динатрий-этокси-оксо- -10"пропилН-пирано(3,2-д)хинолин- -2,8"дикарбоксилат.О, 1 н, раствор гидрата окиси натрия (56,2 мл) добавляют по каплям к30 нагреваемой с обратным холодильником суспензии продукта указанной стадии с 1(1,2 г) в метаноле (50 мл) в течение 30 мин. Нагревание продолжают в течение 30 мин после окончания добавления, затем смесь охлаждают, отЯ фильтровывают и весь растворитель удаляют под вакуумом. Остаток экстрагируют в вОду и заливают ацетоном. 76 28Осадок собирают и сушат. Получают 1 г названного материала.Найдено,4: С 51,25; Н 3,86; й 3,02Сд Н НйаОт 1,5 НОВычислено,4: С 51,5; Н 3,73; Н 3,16П р и м е р 33. 6-Хлоро-оксо- -10-пропилН-пирано(3,2"д)хинолин,8-дикарбоновая кислота.(О ). 6-Хлоро-оксо-пропил"4 Н- -пирано(3,2-д)хинолин,8-дикарбонилхлорид (1,31 г) растворяют в дихлорометане (50 мл) и добавляют по каплям при интенсивном перемешивании в воде (100 мл) при 5 С, После окончания до" бавления перемещивание продолжают в течение одного часа. Дихлорметан удаляют отгонкой под вакуумом и названное соединение (1,1 г) собирают фильтрованием, т.пл. 340 С.(0), 6-Хлоро-формил-оксо- -пропилН-пирано(3,2-д)хинолин- -карбоновую кислоту (0,23 г) в ацетоне (20 мл) обрабатывают реагентом йонаса (0,8 мл), оставляют на 20 мин при 0 С, затем разбавляют насыщенным водным раствором хлористого натрия и экстрагируют 10/-ным бикарбонатом натрия, Подкисление 2 н, соляной кислотой дает названное соединение (200 мг), т.пл. 340 С.П р и м е р 34, Этил-хлоро" -метоксикарбонил"оксо-пропил- -4 Н-пирано(3,2-д)хинолин-карбокси;: лат.Диметил-( 2-этоксикарбонил-пропил- -4-оксоН-бензопиран-иламино)- -транс-бутеноат 4,17 г) растворяют в безводном дихлорометане ( 40 мл) и добавляют свежеперегнанный, свободный от НОхлористый фосфорил (1,5 мл ), Раствор щгревают с обратным холодильником в течение одного часа, чтобы получить при охлаждении названное соединение ( 1,4 г) в виде бледно- желтого твердого вещества, т.пл.184" 186 С.П р и м е р 35. Диэтил-этокси-оксо-пропилН-пирано(3,2-д) хинолин,8-дикарбоксилат.Этил-б-хлоро-метоксикарбонил- -4-оксо-пропилН-пирано(3,2-д) хинолин-карбоксилат (4,0 г) суспендируют в этаноле ( 200 мл ) и через раствор барботируют газообразный НС, поддерживая образование флегмы. Через 30 мин пропускание газа прекращают и всю смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч,1014 29 Этанол затем удаляют путем перегонкипод вакуумом и полученное масло хроматографируют, чтобы получить названное соединение (1,2 г) при кристаллизации из эганола, т.пл. 19092П р и м е р 36. Этил-хлоро-метоксикарбонил-оксоО-пропилН-пирано(3 2-ц)хинолин-карбоксиУ1 Олат,Этил-б-хлоро,3-ди гидро-метоксикарбонил-оксоО-пропилН-пирано(3,2-д)хинолин-карбоксилат (0,405 г)суспендируют в кумоле (1 О мл) и на"гревают с обратным холодильником вмес-.15те с РОС (5 Ф, 0,0200 г) в течение10 ч. Всю смесь отфильтровывают горячей, чтобы удалить катализатор,охлаждают, выливают в петролейныйЭфир (40-60 С, 40 мл), чтобы получить бледно-желто-коричневое твердоевещество, которое хроматографируютна двуокисикремния, Получают названное соединение (0,027 г), т.пл. 174176 С.25П р и м е р 37. Диэтил-метиламино-оксо-пропилН-пирано(32-ц)хинолин,8-дикарбоксилат.Диэтил-амино-оксо-пропилН-пирано(3,2-ц)хинолин,8-дикарб Ооксилат (0,4 г)растворяют в безводном диметилформамиде (15 мл) и добавляют по каплям при перемешивании ксуспензии гидрида натрия (50, 0,053 г),промытой безводным эфиром, в безвод,ном диметилформамиде (1 О мл) в атмосфере сухого азота. Примерно через30 мин перемешивания при окружающейтемпературе, после появления насыщенной красной окраски по каплям добавляют йодометан (0,23 мл) и перемешивание продолжают при комнатнойтемпературе еще в течение пяти часов. Затем смесь выливают в воду иэкстрагируют хлороформом, Органические экстракты смешивают, сушат надсульфатом магния, выпаривают под вакуумом и полученное масло хроматографируют нз окиси алюминия, Получаютназванное соединение (0,11 г), 5 от.пл. 235-237 С (из этанола). П р и м е р 38, Этил-хлоро- -метоксикарбонил-оксо-пропил- -4 Н-пирано(3,2-р)хинолин-карбоксилат.55Этил-хлоро-метоксикарбонил- -1 О-пропил-тиоксоН-пирано(3,2-0) хинолин-карбоксилат (0,030 г) в 476 30ацетоне (10 мл), содержащем воду(0,2 мл) и метилйодид (0,1 мл), перемешивают в темноте при комнатной,температуре в течение 2 дней. Концентрирование реакционной смеси даетсветло-желто-коричневое твердое вещество, которое после перекристаллизации из этанола дает названное соединение (0,015 г), т.пл. 176-179 С.П р и м е р 39. Диэтил-оксо-пропилН-пирано(3,2-ц)хинолин,8-дикарбоксилат.Этил-этилтио-оксо-пропилН-пирано(3,2-9)хинолин,8-дикарбоксилат (2,85. г) растворяют в этаноле (200 мл) и осторожно добавляютпромытый этанолом никель Ренея (20 г,влажный). Смесь нагревают с обратнымхолодильником в течение 1 1/2 ч, отфильтровывают,чтобы удалить катализатор, и концентрируют, Получают приохлаждении названное соединение(1,75 г), т. пл. 168-171 С,Соединения формулыили их солиполезны, так как они обладают фармакологической активностью (при опытахна животных); в частности, они подав.ляют выделение и/или действие фармакологических медиаторов, которое происходит из-эа соединения и ччо некоторых типов антител и определенныхантигенов, например иэ-за соединенияреагинического антитела с определенным антигеном. Соединения формулыподавляют дегрануляцию клеток хозяина и влияют на рефлекторные проводящие пути у подопытных животных ичеловека, в частности, влияют на терефлексы, которые связаны с функциейлегких. У человека после предварительного введения новых соединенийподавляются как субъективные, так иобъективные изменения, происходящиеот вдыхания определенного антигенау аллергика. Таким образом, новыесоединения полезны при лечении обратимых нарушений дыхательных путейи/или при предотвращении выделенияизбытка слизи. Соединения формулы 1таким образом, полезны при леченииаллергической астмы, т,н. "внутренней" астмы,(когда не проявляетсячувствительность к внешнему антигену,например, астма, вызванная физическими упражнениями), болезней любителей птиц, бронхитов, кашля (включаякоклюш) и носовых и бронхиальных нарушений, вызванных общим охлаждениттететаатттттттттеееттетееттттттатет ттт а е Тираж 416 ,Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Иосква, Же 35, Раушская наб., д. 4/5Заказ 3044/68 т т те ттеееетаттт ее филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 431 10 ем. Новые соединения также полезны для лечений других состояний, при ко" торфх реакции антигенеантитело или выделение избыточной слизи вызваны или сопровождаются болезнью.Таким образом соединения форму. лф 1 полезны при лечении обширного многообразия болезней у людей (и в соответствующих случаях - других животных, например крупного рогато. го скота, лощадей, кошек или собак).Для указанных применений вводимая доза, конечно, зависит ат используемого соединения, вида введения и от необходимого лечения. Удовлетворительные .результаты получают при вве 1447632денни соединения в дозах от 0,001до 50 мг на кг живого веса. Для человека указанная полная ежедневнаядоза составляет 0,001 е 2000 мг, предз почтительно от 0,001 е 1000 мг, болеепредпочтительно 0,01 е 200 мг и нае,иболее предпочтительно 0,1 е 60 мг/кг,которую можно вводить отдельными дозами 1 еб раз в день либо в форме не 1 а прерывного введения. Таким образом,Формы единичной дозировки, пригодныедля введения путем ингаляции или глЪетания, содержат 0,001 е 200 мг, предпочтительно 0,001 е 50 мг, более пред" 1 з почтительно 0,01 т 20 мг и наиболеепредпочтительно .0,01-10 мг соединения.1 О 1где К, Кь, К- и Кв имеют те же эна"чения, что и группы Й РьЙи Рв,за исключением того, что две соседниегруппы В Й В и Вя означает цепь-С 2 С(Э)- С(Э,)-2-,где одна из группы Э и э означаетводород, а другая группу О однаили обе группы из О и Оо означаетгруппу, которая может быть гидролиэована в группу СООН или окислена, адругая означает группу СООН,а в, с, д К и Р имеют указанные значения,и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.Приоритет по признакам: М 7631.10.78 - каждый В К В ККь Йт Йэ и Й 9, когда они содержат углерод, содержат его до 8 атомов углерода; цепь -С 2 С(0)С(О,)-2- присоединена в положениях Кь и Вт причем часть цепи находится в положении Вт цепь -С 2 С(О )С(С)-2- представляет собой -СОСНС(СООН)-О-; Й - водород и В - алкил; д - азот; группа Е находится в положении, примыкающем к атому азота коль ца; группы Е являютсяодинаковыми ипредставляют собои -СООН, К находится в парэ-положениипо отношениюк единственномуатому азотав положениис;Вотличен от ПН.11,06 79 - один из а, Ь, с и д -азотаИзобретение относится к способамполучения новых гетероциклическихсоединений общей формулы 1:где две соседние группы Й Й Йти К образуют цепь С 2 С(С) =С(6 )-2-в которой один из 61 и С означаетводород, а другой - группу Е, причемкаждая группа Е означает -СООН, каждая группа 2 - кислород или 2 в цикле означает серу, а другая 2 - кислород;К 4, и В и группа из К., К 6, Кти Рр могут быть одинаковыевили различные и каждая означает водород, низший алкил, галоген, низший алкенилК К -ОК -5(О)и ЙЗ,где и означает 0,1 или 2;В и К- одинаковые или различные 2и каждый означает водород, низший алкил, СОМНВфенил, не замещенныйили замещейный алкилом или галогеном,или К 1 и Р 2 вместе с атомом азота,к которому они присоединены, означают пирролидиновую группу;К- водород, низший алкил низший алкенил или фенил, один или дваиз атомов а, Ь, с и до являются атомами азота, а остальные являютсяИзвестен способ получения карбоновых кислот гидролизом нитрильной группы 1 1.Известен также способ окисления при помощи реактива Джонса в ацетоне 2,Целью изобретения является получение новых соединений общей формулы 1, которые обладают фармакологической активностью. Поставленная цеагаемым способомий формулы 1 осной в органическойаключающимся в то тигаетс ния сое ь до олуч ванн химичт пред- не- сти зуют м на изв реакции гидрол атомами углерода, причем К не имеетзначения, еслидве из групп а, Ь, си д означают азот, при условии, чтоа) если а, Ь и с являются атомамиуглерода, а д означает атом азота,Ь) Е находится в орто-положении поотношению атому азота; с) К означаетводород, 0) 6 означает водород, а0 означает группу Е, е) В, Йьи К 8 каждый означает водород, окси,низший алкил, галоген, низший алкенилалкокси и НК Р , Г) если каждый 2означает кислород, то Р+ не являетсягруппой ОН в пара-положении по отношению к атому азота,или их солей, которые обладают фар"макологической активностью, и .могутнайти применение в медицине.476 4 и Е4-,а а а а а О1 Ои КВ имеют те же значения, что и указанные группы К Кь, К и КВ за исключением того, что две соседние группы К 5 Кь и К означают цепь С 2 С( 31)=С(Э) 2 15 где одна из групп Э и 3 означает водород, а другая означает группу 01 одна или обе группы О и 0,1 означает группу, которая может быть гидролизована в группу СООН, или окислена, а другая означает группу СООН и д, Ь с, а, К 4 и К имеют укаэанные значения, и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.Предлагаемый гидролиз групп 0 и О 1 5 которые могут быть например, группами сложного эфира, галоидангидрида, амида или нитрильной группой, проводят до образования групп СООН.Гидролиз можно осуществлять обычными способами, например в щелочных условиях, используя карбонат натрия, гидрат окиси натрия, бикарбонат натрия, либо в кислотных условиях например, используя бромистый водород в уксусной кислоте. Бсли группа О и/или 01 означает группу сложного эфира, то предпочтительно проводить гидролиз в щелочных условиях, например; используя гидрат окиси натрияо в алканоле, например в метаноле. Гидролиз можно проводить при (-5) (120)о Сфармацевтически допустимую соль получают посредством обработки свободной кислоты Формулы 1 или сложного эфира, например сложного эфира низшего алкила, подходящим основанием, например гидратом окиси щелочно-земельного или щелочного металла, либо их карбонатом или бикарбонатом в водном растворе, либо реакцией обмена с соответствующей .солью.П р и м е р 1. Динатрий-хлоро- -4-оксо-пропилН-пирано(3,2 тд) хинолин,8-дикарбоксилат.55(с 1). Этил-хлоро-метоксикарбонил-оксо-пропилН-пирано(3,2-д) хинолин-карбоксилат. 3 1014или окисляют с помощью реактива Джон"са соединение формулы К перемешиваемому раствору этил-6-диоксо-метоксикарбонилпропилН, 6 Н-пирано(32-д)хинолин-карбоксилата (1 г) в безводномбензоле (20 мл) добавляют по каплямпри перемешивании хлористый фосфЬрил(1,32 мл). Смесь затем перемешиваютпри температуре окружающей среды втечение 24 ч. Затем реакционную смесьвыливают в воду, экстрагируют е этилацетат, промывают водой, высушиваютсульфатом магния, отфильтровывают илетучие вещества удаляют под вакуумом,получив светло-коричневое твердое вещество, которое очищают хроматографически на колонке. Получают целевоесоединение (0,62 г) в виде светлокоричневого кристаллического твердоговещества. Т. пл. 176-178 С.Элементый анализ.Найдено,4: С 59,5 Н 4,8; М 3 4Сб 8,5СгоН,В С МОЬВычисленож; С 59,5; Н 4,5; Й 35С 8,8ЯИР-спектр подтвердил получениеназванного соединения,(Ь). 6-Хлор-оксо-пропилН-,пирано(32-1)хинолин-дикарбоноваякислота. Этил-хлоро-метоксикарбонил- -оксо-пропилН-пирано(32-11)хинолин-карбоксилат (1,313 г) суспенди-, руют в нагрееаемом с обратным холодильником метаноле (300 мл) и добавляют по каплям при перемешивании 0,1 И раствор гидрата окиси натрия (65 мл). Всю смесь нагревают с обратным холодильником в течение десяти ми" нут, охлаждают, выливают е воду и подкисляют. Осажденный продукт экстраги.руют в эгилацетат промывают водой, высушивают сульфатом магния, отфильтровывают и летучие вещества удаляют под вакуумом, получив 1,05 г неочищенного целевого. соединения в виде желтого твердого вещества. Это теер" дое вещество растворяют в растворе бикарбоната натрия, отфильтровывают .и фильтрат подкисляют. Осажденный продукт собирают Фильтрованием промывают водой и высушивают, получив 0,77 г названного соединения. Т. пл. 340 ОС.Элементный анализ.Найдено,: С 560; Н 3,7; й 3,87С 1 Н 1 О 406Вычислено, С 56,4; Н 3,3; й 3,87(с). Динатрий-б-хлоро-оксо- -пропил"4 Н-пирано(3,2-у)хинолин,8" дикарЬоксилат, 3б-Хлоро-оксо-пропилН-пирано(3,2-ц)хинолин,8-дикарбоновую кислоту (0,62 г), суспендированную в воде, обрабатывают бикарбонатом натрия (0,292 г) и перемешивают до пол ного растворения. Раствор отфильтровывают, а затем обрабатывают ацетоном. Осажденный продукт собирают фильтро" ванием и высушивают. Получают 0,6 г названного соединения.Элементный анализ.Найдено,Ф: С 46,6; Н 2,9; й 3,01 СЕ 0,2С Н СЕИа О,7 4 НгоВйчислено,ь С 4 Ь,6; Н 3,1; Н 3,1; 0 СВ 7,9. ЯМР-спектроскопия подтвердила получение названного соединения.П р и м е р 2. Динатрий"6-метокси 25(3,2-9)хинолин-карбоксилат (0,39 г)растворяют в безводном диметилформамиде (20 мл), а затем добавляют покаплям при перемешивании к указаннойсуспензии гидрида натрия, Всю смесьперемешивают при температуре окружающей среды в течение двух часов,добавляют по каплям йодометан(0,23 мл) и перемещивание продолжаютпри комнатной температуре в течениееще двух часов. Всю смесь затемвыливают в воду, экстрагируют в этилацетат высушивают сульфатом магния,отфильтровывают и летучие веществаудаляют под вакуумом, выделив желтое твердое вещество, которое затемперекристаллизовывают из смеси циклогексан/дихлорэтан, получив 0,2 гназванного соединения. Т.пл. 180182 С.(Ь) б-Метокси-оксо-прэпилН-пирано(3,2-ц)хинолин,8-дикарбоновая кислота476 6Продукт стадии О (2,355 г) суспендируют в метаноле (400 мл) при перемешивании и кипячении с обратнымхолодильником, и по каплям добавляют1 О М раствор гидрата окиси натрия(122 мл). Раствор нагревают с обратным холодильником еще в течение 5 минут после добавления, охлаждают, азатем выливают в воду (500 мл) иподкисляют. Осажденный продукт собирают фильтрованием, промывают водойи высушивают, Получают 1,7 г Ас-кислоты, которую суспендируют в воде(100 мл) и обрабатывают бикарбонатомнатрия (0,8 г). Раствор отфильтровывают и фильтрат высушивают вымораживанием, получив 1,2 г натриевойсоли, Соль очищают с помощью жидкост ной хроматографии высокого давленияс обратной фазой, используя в качестве элюанта смесь метанол/водный ацетат аммония. Продукт, полученный ввиде раствора аммониевой соли, обра"батывают соляной кислотой и осажденную 0 ис-кислоту собирают фильтрованием, промывают водой и высушивают,получив 0,488 г целевого продукта.Т.пл. 273 С (с разложением).(с). Динатрий-метокси-оксо"1 О-пропилН-пирано(3,2")хинолин,8-дикарбоксилат.0,408 г продукта стадии 4 растворяют в воде (80 мл), содержащей бикарбонат натрия (0,192 г). Растворотфильтровывают и фильтрат высушиваютвымораживанием, Получают 0,425 г названного продукта.Элементный анализ,Найдено,: С 46,1; Н 4,59; й 2,5С,18 Н 1 йа 2 ЙО 14,64 НОВычислено,г: С 46,1; Н 4,4; й 3,0.П р и м е р 3, 6-Метиламино"(14,5 мл, 16,8 г) в этаноле (200 мл)нагревают с обратным холодильникомв течение 7 ч. Растворитель удаляютвыпариванием, чтоЬы получить 36,4 гпродукта в виде масла, Структура подтвержденаЯМР- имасс-спектрометрически.(8 ), Метил-ацетил-окси-пропил-оксоН"хинолин-карбоксилат. 30 г продукта стадии О. добавляют к дифениловому простому эфиру (300 мл)101447нагревают с обратным холодильником втечение еще 5 минут после добавления,охлаждают и выливают в большой объемпетролейного эфира при 60-80 С Осажденный продукт собирают фильтрованием,5промывают петролейным эфиром и высушивают, получив 20 г коричневого твердого веществаПерекристаллизация избольшого объема циклогексана дает материал, имеющий т.пл. 169-170 С.1 О(С ) . Метил-б-ацетил-хлор-окси-пропил-хинолин-карбоксилат.3 г, 0,0099 моль продукта стадиирастворяют в безводном бензоле(50 мЛ) обрабатывают хлористым фосфо 5рилом (2,5 мл) и нагревают с обратнымхолодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают, выливают вводу и экстрагируют простым эфиром,который затем промывают водой и высушивают над сульфатом магния. Растворитель выпаривают; остается 2,8 гжелтовато-коричневого твердого вещества. Перекристаллизация из циклогексана дает желтые иглы, имеющие т.пл. 16325164 С.(д). 6-Ацетил-окси-метиламино-пропилхинолин-карбоновая кислота.8,9 г продуктастадии обрабатывают33-ным (вес/аес) растворомметиламина з 0в этаноле (100 мл) и нагревают в авто"клаве при 100 С в течение 17 ч. Реакционную смесь охлаждают и выливаютв смесь воды и этилацетаза. Органический слой отделяют, промывают водой ивысушивают над сульфатом магния, Растворитель выпаривают. Получают 9,0 гМ-метил-окси-метиламино-(1-метилимино)-этила-пропилхинолин-карбоксамида,40Амид (7,0 г) обрабатывают 703-нойсерной кислотой (350 мл) и нагреваютс обратным холодильником в течение3/4 ч. Реакционную смесь охлаждаюти добавляют водный аммиак при ледяном 5охлаждении до рН 7. Желатинообразныйпродукт сббирают фильтрованием, хорошо промывают водой и высушивают, Получают 6,4 г названного соединения.(Я). Этил-ацетил-окси-метил 50амино"8-пропилхинолин-карбоксилат,6,4 г неочищенного продуктастадии д в этаноле (500 мл), который предварительно насыщают газообразным хлористым водородом, нагревают с обратным холодильником в55течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают, подщелачивают нашатырным спиртом и экстрагируют этилацетатом, пос 76 8ле чего ее промывают водой и высушивают над сульфатом магния. Раствори- тель удаляют выпариванием. Получают 8,0 г остаточного желтого твердого вещества которое перекристаллизовывают из этанола, Получают 3,8 г Желтых игл, имеющих т,пл. 219-220 С., Диэтил-метиламино-оксо-пропилН-пирано(3,2-д)хинолин,8-дикарбоксилат,3,6 г продукта стадии Е и диэтилоксалат (1,4 г), растворенный в безводном диметилформамиде (150 мл),добавляют при перемешивании в атмосфере азота к промытому эфиром 504-номугидриду натрия в масле (2,3 г), суспендированному в безводном диметилформамиде (120 мл). Реакционную смесьперемешивают в течение 24 ч, а затемвыливают в воду, подкисляют ледянойуксусной кислотой и экстрагируютэтилацетатом, который затем промываютводой и высушивают, Растворитель выпаривают, получив масло, которое растворяют в этаноле (300 мл), предварительно насыщенным газообразным хлористым водородом, а затем нагреваютс обратным холодильником 15 мин, Реакционную смесь охлаждают, подщелачивают водным аммиаком и осажденноетвердое вещество собирают фильтрованием, промывают водой и высушивают,Получают. 4,1 г продукта. Перекристаллизация из этанола дает 2,9 гкристаллического продукта, имеющегот.пл, 235-237 Сф). Динатрий-метиламино-оксо-пропилН-пирано(32-д)хинолин,8-дикарбоксилат.1,932 г продукта стадии 1 перемешивают в метаноле (200 мл) с обратным холодильником при добавлениипо каплям 1 И раствора гидрата окисинатрия (9,38 мл). Реакционную смесьперемешивают с обратным холодильником еще 2 ч, охлаждают, отфильтровывают и выпаривают фильрат досуха. Остаток растворяют в воде (100 мл),отфильтровывают и фильтрат обрабатывают большим объемом ацетона чо завершения осаждениядо.с -натриевуюсоль собирают фильтрованием и высушивают., Получают 1,55 г продукта,Элементный анализ,Найдено; С 497; Н 4,5 й 6,4СВ Н 1, Йа М 206 8, 0; Н. ОВычислено,.; С 49, Н 4,1; Г 4 64-1 О-пропилН-пирано(3,2-ц)хинолин"2,8-дикарбоновая кислота,Р ). Метил-ацетил-этилтио-окси-пропилхинолин-карбоксилат, 5Метил-ацетил-хлоро-окси-пропилхинолин-карбоксилат (1,0 г)в безводном диметилформамиде (50 мл)добавляют по каплям к перемешиваемому раствору тиоэтилата натрия, приготовленного путем добавления этантиола (0,773 г) к 50 ь-ному гидридунатрия в масле (0,6 г) в безводномдиметилформамиде (30 мл) в атмосфере азота. Пурпурный раствор перемешивают в течение 2 ч, выливают в этилацетат и подкисляют разбавленной соляной кислотой. Органический слой отделяют, промывают водой, растворомбикарбоната натрия, а затем высушивают. Выпаривание растворителя дает0,8 г целевого продукта, который перекристаллизовывают из циклогексана,получают 0,52 г желтых игл, имеющихт.пл. 193-195 С.25(3,2-у )хинолин-карбоксилат,2,7 г продукта стадии 0 превращаютв названное соединение - бледно-жел- фтое твердое вещество (2,35 г) - спо"собом примера 3 Г. Структура подтвержденная ЯМР- и масс-спектрометрически..Элементный анализ. .40Найдено,З: С 51,1; Н 4,1; й 2,9;Б 6 9С Н 15 йайй 06Вычислено,Ф: С 50,8; НФ 3,8; й 3,1;П р и м е р 5. Диэтил-хлоро-оксо-пропилН-пирано(3,2-д)хинолин,8-дикарбоксилат,Метил-ацетил"4-хлоро-окси-пропилхинолин-карбоксилат (1,0 г) и диэтилоксалат (3,7 мл) в безводном диметилформамиде (25 мл) добавляют к промытому эфиром 50-ному гидриду натрия (0,65 г), суспендированному в безводном диметилформамиде (25 мл) в атмосфере азота пои перемейивании. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре,476 10выливают в этилацетат, добавляют водную уксусную кислоту и отделяют органический слой, который хорошо промывают водой и высушивают. Растворитель выпаривают, остаток растворяют в безводном диоксане (100 мл), Затем через раствор в течение 20 мин пропускают газообразный безводный хлористый водород. Реакционную смесь выливают в этилацетат, хорошо промывают водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, а затем снова .водой и высушивают. Растворитель выпаривают, а остаток растворяют с нагретым до 40-60 С петролейным эфиром.Получают 0,9 г названного продукта.Структура подтверждается ЯМР- и масс- спектрами. Продукт превращают в свободную кислоту и двунатриевую соль, используя способы примеров 1 Ь и С П р и м е р 6. 6-Бромо-оксо-пропилН-пирано(3,2-ц)хинолин,8-дикарбоновая кислота.Названную кислоту получают по спо-,собу примера 2 сНаидено,; С 49,1; Н 3,15; й 3,37С 1., НВгй 0 ь 2 НОВычислено,/.; С 49,0; Н 3,4; й 3,05П р и м е р 7. Динатрий-метил(О), 2-(4-Ацетил-окси-пропил)-фениламино-оксо-пентановая кислота.4-Амино-окси-пропил-фенилэтанон (37,2 г) расплавляют на паровойбане и добавляют к нему Е-оксопент-енойной кислоты (20,0 г). Затемсмесь нагревают на паровой бане в те".чение 15 мин, Выделяют неочищенноеназванное соединение (53 г), 1"граммовый образец которого перекристаллизовывают из,этилацетата и высушиваютпри пониженном давлении и 70 С в течение пяти часов. Выделяют 0,2 гназванного соединения, имеющегот.пл, 146-148 С,Ь), 6-Ацетил-окси-метил-нропилхинолин-карбоновая кислота.К 50,0 г мелкоизмельченного продукта стадии д добавляют при интенсивном перемешивании полифосфорную кислоту (500 мл). Смесь нагревают на паровой бане в течение пятнадцати минут,затем выливают в смесь ледяной воды/этилацетата и перемешивают в течение одного часа. Полученную смесьэкстрагируют этилацетатом, а затемпромывают насыщенным раствором би11 1014476 карбоната натрия. Бикарбонатный раст- см вор подкисляют и экстрагируют в этил- ле ацетат, высушивают сульфатом магния, че отфильтровывают и летучий материал ра удаляют под вакуумом, выделив 16,5 г 5 из неочищенного названного соединения, 80 1-граммовый образец перекристаллизо- со вывают из этанола. Получают 0,7 гчистого названного соединения в виде -и оранжевых игл, имеющих т.пл. .125- ва 127 С,(С). Этил-ацетил-окси-метил- -8-пропилхинолин-карбоксилат.6,5 г продукта стадии О растворяют 15 в безводном этаноле (500 мл). Затем в этот раствор барботируют безводный газообразный хлористый водород до тех пор, пока раствор не станет насыщенным. Этот раствор нагревают на паро- о вой бане 1,5 ч. Смесь выливают в воду и экстрагируют в эфир. Эфирный слой промывают водой, .насыщенным раствором бикарбоната натрия, высушивают сульфатом магния и отфильтровывают При 5 частичном удалении растворителя из раствора выкристаллизовывается желтое твердое вещество, которое отфильтровывают. Получают 1,1 г названного соединения, имеющего т.пл. 150-151 С. Зо(д). Диэтил-метил-оксо-пропилН-пирано(3,2-д)хинолин,8-дикарбоксилат.Металлический натрий 40,8 г) добавляют к безводному этанолу (100 мл)35 и затем нагревают на паровой бане до тех пор, пока реакция не закончится, Суспензию 4,9 г продукта стадии и диэтилоксилат (8,5 мл) в безводном этаноле (250 мл) быстро добавляют к полученному раствору этилата натрия, Нагревание продолжают 15 мин, затем смесь выливает в воду, подкисляют разбавленной соляной кислотой, высушивают сульфатом магния отфильтро 1 45 вывают и удаляют под вакуумом летучий материал, получив масло.Насыщенный раствор этанольного хлористого водорода (250 мл) добавляют к маслу и смесь нагревают с обратным50 холодильником в течение тридцати минут, затем ее выливают в воду, экстрагируют в этилацетат, высушивают с помощью сульфата магния, отфильтровывают и удаляют летучий материал под вакуумом. Получают оранжево-коричне 55 все твердое вещество, которое очищают хроматографически, используя силикагель в качестве неподвижной фазы и 12есь 1:1 нагретых до 40-60"С петройного и диэтилового эфиров в кастве элюента. Полученный таким обзом продукт перекристаллизовываютпетролейного эфира, нагретого до(Р). 6-Метил-оксо-пропилНирано(3,2-а)хинолин,8-дикарбоноя кислота,К перемешиваемому раствору 09472 гпродукта стадии с в этаноле (200 мл)на паровой бане добавляют 0,105 ММаОН (48,8 мл), Нагревание продолжаютв течение 1,5 ч. Затем смесь отфильтровывают и летучий материал удаляютпод пониженным давлением. Полученное масло растворяют в дистиллиро"ванной воде ( 50 мл) и добавляют избыток ацетона, что приводит к осаждению сЪс-натриевой соли. Соль растворяют в воде, подкисляют и экстрагируют в этилацетат, высушивают с помощью сульфата магния, отфильтровы"вают и удаляют летучие вещества подпониженным давлением, Получают 0,3 гчистого названного соединения, имею"щего т.пл, 252-254 С,(Х ). Динатрий-метил-оксо-пропилН-пирано(3,2-у)хинолин,8-дикарбоксилат,1,0 г продукта стадиис превращают в 0,75 г названного соединенияспособом примера 3Элементный анализ.Найдено,4: С 52,4; Н 3,9; й 3,4Св Н Ийа 06 1,5. моль НО (6,6)Вычислено,/: С 52,4; Н 3,9; й 3,4ЯМР-спектр подтвердил образованиеназванного соединения. П р и м е р 8. 4,6-Диоксо-пропилН, 6 Н-пирано(3,2-ц)хинолин,7- дикарбоновая кислота.(а ). Диэтил,6-диоксо-пропилН, 6 Н-пирано(3,2-а)хинолин,7-дикарбок" силат.Смесь этил-амино-оксо-пропил- -4 Н-бензопиран-карбоксилата (1,5 г., 0,00545 моль), диэтилэтоксиметиленмалоната (1,17 г, 1,1 мл, 0,00545 моль) и безводного толуола (20 мл) "еремешивают и нагревают на паровой бане в теченйе 16 ч. Затем добавляют следующую равную порцию диэтилэтоксиметиленмалоната (0,5 мл) и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 20 ч, Летучие компоненты удаляют выпариванием и остаток добавляют в те13 10144чение 5 мин к предварительно нагретому дифениловому эфиру (40 мл) при25 дС. Эту смесь нагревают с обратнымхолодильником в течение 1 ч, оставляют остывать и выливают в 40-60 С фФпетролейный эфир. Нерастворимый материал отфильтровывают, промывают 4060 С петролейным эфиром, кипятят сэфиром и закристаллизовывают из этанола. Получают названное соединениев виде бледно-коричневого твердоговещества (0,38 г), имеющегот.пл. 232-234 С.(Ы . 4,6-Диоксо-пропилН,6 Н-пирано(3,2;д)хинолин,7-дикарбоновая кислота.2,95 г, 0,0074 моль раствора продукта стадии О и 473-ной водной бромистоводородной кислоты (25 мл) вледяной уксусной кислоте (100 мл) на- фгревают с обратным холодильником втечение 6 ч, а затем оставляют остывать, чтобы получить целевой продуктдвумя порциями в виде желтовато-коричневого твердого вещества (2,29 г),25которое сушат под вакуумом, чтобыудалить оставшуюся уксусную кислоту.ЯМР- и масс-спектроскопия подтверждают структуру продукта.-4 Н,6 Н-пирано(3,2-д)хинолин,7-дикарбоксилат.1,5 г, 0,00437 моль продукта дикислоты стадии Ь превращают в двунатриевую соль в виде желтоватокоричневого порошка 1,22 г способомпримера 1 с,Элементный анализ.Найдено,: С 50,0; Н 3,7;, И 3,2Вычислено,ж: С 50,0; Н 3,3 Й 34 П р и м е р 9. Динатрий-хлоро- -4-оксо,10-дипропилН-пирано(3,2-д) хинолин,8-дикарбоксилат.(О ), Диэтил,6-диоксо-пропил- -4 Н,6 Н-пирано(3,2-д)хинолин,8-дикарбоксипат.4,6-Диоксо-пропилН,6 Н-пирано (3,2-д)хинолин,8-дикарбоновую кислоту (3,9 г) превращают в 3,0 г названного соединения в виде желтого порошка (т.пл. 211-213 С) по способу примера Ьа, используя этанол.(Ь), Диэтил-оксо-Ь-(проп-енилокси)-10-пропилН-пирано(3,2-д)хи 55 нолин,8-дикарбоксилат. фПродукт стадии с 3,0 г), безводный карбонат калия (Г,б .г) и бромис 76 14тый аллил (1,26 г, 0,902 мл) в безводном диметилформамиде перемешивают в течение 17 ч. Реакционную смесь выливают в воду, осажденный продукт собирают фильтрованием и сушат, чтобы получить 3,0 г бледно-желтого продукта, имеющего т.пл. 151-153 С.(С). Диэтил,Ь-диоксо"7-(2-пропенил)-10-пропилН,6 Н-пирано(3,2-д) хинолин,8-дикарбоксилат.Продукт стадии Ь (0,5 г) в диэтиланилине (5 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 1 1/2 ч. Реакционную смесь охлаждают, выливают в 60-80 д С петролейный эфир, осажденный продукт собирают фильтрованием, хорошо промывают петролейным эфиром и сушат, Перекристаллизация из этанола дает 0,14 г желтых кристаллов, имеющих т.пл. 137 139 С(д ). Диэтил,6-диоксо,10-дипропилН,6 Н, пирано(3,2-д)хинолин- -2,8-дикарбоксилат.Продукт стадии С (0,5 г) раство-, ряют в этаноле (50 мл)обрабатывают 53-ным М /С (0,1 г) и гидрогенизуют при давлении 3 атм до тех пор, пока не прекратилось поглощение водорода, Реакционную смесь отфильтровывают, фильтрат выпаривают досуха, Получают 0,4 г целевого продукта. Перекристаллизацияиз водного этанола дает материал, имеющий т,пл. 127130 С.(6). Диэтил-б-хлоро-оксо,10- -дипропилН-пирано(3,2-д)хинолин,8-дикарбоксилат.Продукт стадии с (1,8 г)в безводном бензоле (100 мл) обрабатывают хлорокисью фосфора (1,12 мл) и нагревают с обратным холодильником в течение 6 ч, Реакционную смесь охлаждают, обрабатывают этилацетатом и хорошо промывают водой, Органический слой отделяют, высушивают и выпаривают растворитель, получив 1,7 г остатка, Перекристаллизация из 60-80 С петролейного эфира дает 1,16 г целевогоо продукта, имеющего т,пл. 145-47 С.Я). 6-Хлор-оксо, 1 О-дипропил- -4 Н-пирано(3,2-д)хинолин"2,8-дикарбоновая кислота.0,1 г раствор гидрата окиси натрия (28,9 мл) добавляют при перемешивании в течение 15 мин по каплям к диэфирному продукту стадии (0,646 г) в кипящем. с флегмой метаноле (100 мл), Реакционную смесь на30 Элементный анализ,Найдено,4: С 48,531 Н 2;44; М 3,04 се 8,4с 1 н се Ййа06 3, 994 н ОВычислено,Ж: С 48 59 Н 2 34 й 3,3; се 8 7ЯМР-спектроскопия подтвердила на 50 личие названного соединения.П р и м е р 12. 4-Хлоро-оксо"10 н-пирано(2,3-Ь)хинолин,8-дикарбоновая кислота.Эту кислоту и ее двунатриевую соль получают по способу примера 1.Теоретически для 9,753 НО:Найдено,4; С 40,4; Н 2,75; М 2,7;СЕ 7,2 15 1014гревают с обратным холодильником .иперемешивают еще в течение 3 ч, раствор отфильтровывают и выпаривают.Остаток растворяют в воде .(100.мл).и подкисляют. Осажденную кислоту собирают фильтрованием, промывают водой и высушивают. Получают 0,4 г целевого продукта. Пврекристаллизация изэтилацетата дает 0,24 г. Т.пл. 204 С-дипропилн-пирано(3,2-д)хинолин,8-дикарбоксилатПродукт стадии Х превращают в0,668 г целевого продукта способомпримера 3 оЭлементный анализ.Найдено,3: С 49,08; Н 4,27; М 2,96;се 7,24С 2 онбсеййа 20 ь 8,53 НО лоВычислено,Ж: С 49,03; Н 4,22;м 2,86; се 7,25Продукты стадий Ь, с и б можногидролизовать в свободные кислоты,П р и м е р 10.7-Хлоро-метокси-4-оксоН-пирано(3,2-9)хинолин,9"дикарбановая кислота.Названную кислоту и ее двунатриевуюсоль получают по способу примера 1.Элементный анализ.Найдено,/: С 43,3; Н 2,04; М 3,2;СЕ 8,4С Нь О Над МОт 5,264 Н 0Вычислено,4: С 43,3; Н 2,1; й 3,4;И 85. 35ЯМР-спектроскопия подтвердила по.лучение названного соединения,П р и м е р 11. 6-Хлоро-оксо-( проп-енил)4 Н-пирано(3,2-д)хинолин,8"дикарбоновой кислоты. 40Названную кислоту и ее двунатриевуюсоль получаютпо способупримера 1. 476 . 16Вычислено,й: 40,8; Н 2,48; М 2,75;Се 7,3.П р и м е р 13. М-(2-Окси-(4-окси-оксиметилфенил)-этил)-1,1-диметилэтиламмонийнатрий-хлорооксо-пропилН-пирано(3,2-д)хинолин-,8-дикарбоксилат.М- (2-Окси-/ 4-окси-оксиметил-,фенил 6-атил) -1,1-диметиламин (0,284 г),чистый бикарбонат натрия (0,0997 г)и 6-хлоро-оксо-пропилН-пирано(3,2-д)хинолин,8-дикарбоновую кислоту, содержащую 5,24 воды (0,452 г),смешивают в фармацевтически чистойводе (20 мл) и перемешивают до полу"чения полного растворения, Растворотфильтровывают и высушивают вымора"живанием, чтобы выделить названноесоединение в виде желтого твердоговещества (0,6 г).Элементный анализ.Найдено,4: С 54,27; Н 5,72;М 4,63; СР 6,0СЭой+2 СЕцгцао ъ 6,М НоВйчислено,/: С 54,3; Н 527м 4,22; се 5,4П р и м е р 14, Кальция 6-хлоро-оксо-пропилН-пирано(3,2-д)хинолин,8-дикарбоксилат.Динатрий-хлоро-оксо-пропилН-пирано(3,2-д)хинолин,8-дикарбоксилат (0,5 г) растворяют в воде(1 мл) и добавляют раствор безводногонитрата кальция (0,05 г) в .метаноле(5 мл). После перемешивания в течение одного часа осадок собирают ихорошо промывают водой, Сушка в вакууме при 50 С дает названное соединение (0,27 г) в виде желтого твер"дого вещества,Элементный анализ.Найдено,4: С 41,571 Н 4,03 й 3,13СЕ 7,1.,С,Н СаСЕМО 5 Н ОВычислено,З;: С 41,57; Н 4,12;М 2,85; СЕ 7,2,П р и м е р 15. 6-Этилсульфинил(О ),. Этил-этилтио-метоксикарбонил-оксо-пропилн-пирано(3,2-д)хинолин-карбоксилат (0,9 г) экстрагируют в дихлорметан (50 мл) .и обрабатывают метахлоробензойной кислотой