Способ получения несимметричных 1, 4-дигидропиридинов

АНИЕ П 7577 Союз СоветскихСоциалистически Реслублик ЕЯТЯНИ И ПАТЕ(33) ФРГ Государственнын комит Совета Министров ССС Опубликовано 30.06.75 юллстень2(088,8) елам изобретен и открытий Дата опубликования описания 25.03.7 2) Авторы изобретения Иностранцы их Боссерт, Вульф(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НЕСИММЕТРИЧНЫХ 1,4-ДИГИДРОП ИРИДИ НОВспособу получе1,4-дигидропир орые могут най го ой 1 м и ир 5 об- ро 15 лу 1- нов СОВРВСН=С,СООВ Н ильный рао трех раз геном, трирадикалом; ставляет собси фен 1 й замещен один д оксирадикалом, гал и (или) карбалкокс где Й пред дикал, котор алкилом, ал фторметилом Изобретение относится кния новых сложных эфировидинкарбоновых кислот, котти применение в качестве физиологически ативных соединений.Известно, что взаимодействие сложноэтилового эфира бензилиденацетоуксуснкислоты или с сложным этиловым эфиромаминокротоновой кислоты, или с сложньэтиловым эфиром ацетоуксусной кислотыаммиаком дает сложный диэтиловый эф2,6-диметил-фенил - 1,4-дигидропиридин дикарбоновой кислоты, До сих пор такимразом получали симметричные 1,4-дип 1 дпиридины,В литературе отсутствуют сведения о почении несимметричных 1,4-дигидропи 1 ридиформулы 1 2Й и Кз одинаковы или различны и представляют собой водород или неразветвленный или разветвпенный алкильный радикал;Ке представляет собой неразветвленный, разветвленный или циклический насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал, который, в случае необходимости, прерван 1 или 2 атомами кислорода и(или) замещен ги прокси помК 4 отличается от Ка и представляет насыщенный неразветвленный или разветвленный углеводородный радикал, который прерван 1 или 2 атомами кислорода и(или) замещен гидроксилом, или ненасыщенный прямолинейный или,разветвленный алкенильный радикал, обладающий ценными фармакологическими свойствами,Согласно изобретению несимметричные 1,4- дегидропиридины формулы 1 получают, если сложные эфиры илиден-р - кетокарбоновых кислот формулы 11 где К, Кз и К имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с сложными эфирами енаминокарбоновых кислот формулы 1113 11 - С =0 НИ 011" Х 1 Н, б 0 где Р и К имеют вышеуказанные значения, в присутствии воды или инертных органических растворителей,В формулах 11 и 111К представляет предпочтительно фенильныйрадикал, который замещен алкилом и (или)алкокси с количеством углеродных атомов от1 до 4, особенно с 1 или 2 углеродными атомами; галогеном особенно фтором, хлоромили бромом, или трифторметилом и (или)карбалкокси с количеством углеродных атомов от 1 до 4 в алкоксигруппе;К и К - предпочтительно водород или неразветвленный или разветвленный алкильныйрадикал с количеством углеродных атомов от1 до 4, особенно с 1 или 2 углероднымп атоК- - неразветвленный или,разветвленныйили циклический, насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал, предпочтительно с количеством углеродных атомов от1 до 6, особенно от 1 до 3, который, в случаенеобходимости, прерван 1 или 2 атомами кислорода и(или) замещен гидроксильной группой;К" - насыщенный прямолинейный или разветвленный углеводородный радикал с количеством углеродных атомов от 1 до 6, который прерван атомом кислорода и(или) замешен гпд 1 юксильной группой, или ненасыщенный неразветвленный или разветвленный углеводородный радикал с количеством углеродных атомов от 2 до 6, причем К- н У водном и том же соедппсппи не должны бытьидентичными.Пригодные разбавители - вода и всеинертные органические растворители, такиеспирты, как метанол, этанол, пропанол, такие простые эфиры, как диоксан, диэтиловыйэфир, или ледяную уксусную кислоту, пиридин, диметилформамид, диметилсульфоксидили ацетонитрил.Температуру реакции можно варьировать вшироких пределах, обычно от 20 до 200 С,предпочтительно при температуре кипениярастворителя,Реакцию взаимодействия можно вести какпри нормальном, так и при повышенном давлении. Обычно работают при нормальномдавлении. При осуществлении способа, согласно изобретению, участвующие в реакциивещества применяют приблизительно в молярных соотношениях.Из новых биологически активных веществможно назвать следующие;сложный 3-метиловый эфир - сложный 5 аллиловый эфир 2,6-диметил- (2-трифторметилфенил) -1,4-дигидропиридин - 3,5 -дикарбоновой кислоты; 4сложный 3-метиловый эфир - сложныи ор-метоксиэтиловый эфир 2,6 - диметил - 4 - (2- трифторметилфенил) -1,4-дигидропиридин -3,5 дикарбоновой кислоты;5 сложный 3-этиловый эфир - сложный 5 пропаргиловый эфир 2,6-диметил- (2-трифторметилфенил) -1,4 - дигидропиридин,5-дикарбоновой кислоты;сложный 3-р - пропоксиэтиловый эфир -10 сложный 5-метиловый эфир 2-метил-этил(2-трифторметилфенил) -1,4-дигидропнрндин3,5-дикарбоновой кислоты;сложный 3-метиловый эфир - сложный 5 аллиловый эфир 2-метил-изопропил- (215 фторфенил) -1,4 -дигидропиридин - 3,5 - дикарбоновой кислоты;сложный 3-изопропиловый эфир - сложный5-пропаргиловый эфир 2,6-диметил- (2-хлорфенил)-1,4-дигидропиридин,5 - дикарбоновой20 кислоты;сложный 3-аллиловый эфир - сложный 5 пропаргнловый эфир 2,6-диметнл- (2-этоксифснил)-1,4 - дпгидропиридин - 3,5 - дикарбоновой кислоты;25 сложный 3-пропаргиловый эфир - сложньш/5+метоксиэтиловый эфир 2,6-диметнл- (3 трифторметилфенил) -1,4 - дигидропиридин - 3,5-дикарбоновой кислоты;сложный 3-этиловый эфир - сложный 5-ал 30 лиловый эфир 2,6-диметил- (3-трифторметилфенил)-1,4-дигидропиридин - 3,5- дикарбоновой кислоты;сложный 3-метнловый эфир - сложный 5 пропаргиловый эфир 2,6-диметил- (3-три 35 фторметилфенил) - 1,4 - дигидропирпдин - 3,5 дикарбоновой кислоты;сложный 3-этиловый эфир - сложный 5-рэтоксиэтиловый эфир 2,6-диметил- (3-трифторметилфенил) - 1,4 - дигидропирндин - 3,540 дикарбоновой кислоты;сложный 3-изопропиловый эфир - сложный5-пропаргиловый эфир 2,6-диметил- (3-карбэтоксифенил) -1,4-дигидропиридин - 3,5-дикарбоновой кислоты,45 Пример 1. Нагреванием в течение 8 часраствора из 14,9 г сложного аллилового эфира 2 - трифторметилбензилиденацетоуксуснойкислоты и 6,5 г сложного этилог,го эфира раминокротоновой кислоты в 50 мл этанола50 получают сложный 3-этиловый эфир - сложный 5-аллиловый эфир 2,6-димегил- (2- трифторметилфенил) - 1,4 - дигидропиоидин 3,5-дикарбоновой кислоты с т, пл, 128 С (петролейный эфир - этилацетат). Выход 57% от55 теории.Лналогично примеру 1 получены приведенные в таблице соединения общей формулыВ 000 0004 Л,Л Н/СРз С 2.1 104 СН,СН,С 1 з СН,СН,ОСН,107 - 108 С 25 СН,С-:СН 67 С 2 СН,СН 2 142 С Н 2 С 2 С. С 2 С 112 47 С 2 ь 113 в 1 Сн,о СН,С - СН,Н К В 00 г",ГМ тедмет изобретен П р и м е р 2. Нагреванием в течение 8 час раствора из 13,3 г сложного аллилового эфира 2-хлорбензилиденацетоуксуоной кислоты и 6,5 г сложного этилового эфира Р-аминокротоновой кислоты в 50 мл этанола получают сложный 3-этиловый эфир - сложный 5-аллиловый эфир 2,6-диметил- (2-хлорфенил)-1,4- дигидропиридин - 3,5 - дикарбоновой кислоты с т. пл, 115 С (петролейный эфир - этилацетат), Выход 40 О 1 О от теории,П р и м ер 3. Нагреванием в течение 8 час раствора из 15,0 г сложного ппопаргилового эфира 4-карбоксиэтилбензилиденацетоуксусной кислоты и 6,5 г сложного этилового эфира аминокротоновой кислоты в 50 мл этанола получают сложный 3-пропаргиловый эфир - сложный 5-этиловый эфир 2,6-диметил-(4- карбоксиэтилфенил) -1,4-дигидропиридин - 3,5- дикарбоновой кислоты с т. пл, 110 С (э анол). Выход 55% от теории. Способ получения несимметричных 1,4-дидропиридинов формулы 1 10где К представляет собой феиильный радикал, который замешен один до трех раз алкилом, алкоксирадикалом, галогеном, трифторыетилом и (или) карбдлкоксирддикалом;15 К 1 и йд одинаковы или различны и пре;1 ставляют собой водород или неразветвлениый или разветвленный алкильный радикал;К 2 представляет собой неразветвлеииый,разветвленный циклический насыщенный или 20 ненасыщенный углеводородный радикал, который, в случае необходимости, прерван 1 или 2 атомами кислорода и(или) замещеы гидроксилом;К 4 отличается от К и представляет собой 25 насыщенный неразветвленный или разветКорректор 3, Тарасова Редактор Л. Герасимова Заказ 310/5 Тираж 529 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, УК, Раушская наб., д. 4/5Типография, пр. Сапунова, 2 вленный углеводородный радикал, который прерван 1 или 2 атомами кислорода и(или) замещен гидроксилом, или ненасыщенный, прямолинейный или разветвленный алкенильный радикал, о тл и ч а ю щи й ся тем, что сложные эфиры илиден-Р-кетокарбоновых кислот формулы 11 где К, К и К" имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию со сложными эфирами енаминокарбоиовых кислотформулы 111 Р - С =СНСООВ На 10 где К и Ка имеют вышеуказанные значения, в присутствии воды или инертных органических растворителей с последующим выделением целевого продукта известным образом,