Способ получения изомеров 1 ( -оксифенэтил)-1-фенил-2, 3, дигидроизоиндолов

" 475770 Союз Советских Социалистических Республик(33) осударственныи комитеСовета Министров СССРпо делом изобретенийи открытии Бюллетень24(53) УДК 547.751.07(088 8 публиковано 30.06.75 ата опубликования описания 04.0 72) Лвтор изобретения Иностран Марсель Э (Швей цаИностранная Сандос (Швейца ецберлеия)фирмаГия) 1) Заявитель ПОЛУЧЕНИЯ ИЗОМЕРОВ 1-ф Е Н ИЛ,3-Д И ГИД РО ИЗО(54) СПОСО НЭГИЛ)я-ОКСИДОЛОВ 1Изобретение относится к об ция отдельных оптических изом могут найти применение в фар промышленности.Использование общеизвестн ской химии реакции восстан мощью гибридов щелочных ме же диборана дало возможность меры 1- (сс-оксифенэтил) -1-ф роизоиндолов общей формулы а именно в виде ст 1 с 1 ласти получееров, которые мацевтической оптическихАз, т 1 пе а таПредл аганых оптичес5 формулы 1 зский изомерлы 11 зомеров кже (11 емый с ких изом аключае соедин й в органичевления с поаллов, а такполучить изонил,3-дигидз В 4 где Кь значение, в ного металл меров соед 1 2, Кз ц Клсстанавлива, полученнпения стра к еуказанное ом щелочсмесь цзомулы 111 цмеют выш ают гидрид ю при это турной фор В 4 огут быть одинаковыми цли означают каждый водород раз, фто быть одинаковыми цли разатот каждый водород, фтор, алкоксн с 1 - 4 атомами С, л, причем заместители К, ц 25 временно означать трифторбщей формулы 1 имеют дваатома С (обозначенных этому встречаются в виде ЗО Н Огде К Кг, Кз ц Кл имеют вышеуказанное знатецие, разделяют на отдельные изомеры, посгде К, ц Кз мяичными ир или хлор;К, и Кл могутличными и озцахлор, алкил илццлц трифторметКл пс могут однометил,Соединения оасимметрическихзвездочкой) и по особ получения отдель- еров соединений общей тся в том, что оптичеция структурной форму3ле чего полученные таким образом отдельные изомеры восстанавливают дибораном в инертном органическом растворителе.Первую стадию способа осуществляют, применяя в качестве восстановителя гидрид щелочного металла, предпочтительно боргпдрид щелочного металла, такой, как лптийборгидрид или патрийборгпдрид, или же с помощью литийалюминийгидрида, В качестве растворителя применимы углеводороды -- бензол, толуол или ксилол, простые эфиры - диэтиловыи эфир, тетрагидрофурап или диоксан и (при проведении восстановления не с помощью боргидрида) низшие алканолы. Способ целесообразно осуществлять при температуре от - 70 до +80 С, предпочтительно от - 70 до - 40 С с применением более сильнодействующих гидридов щелочных металлов и при 20 - 30 С в случае использования боргидридов щелочных металлов. Продолжительность реакции взаимодействия может быть 1 - 5 час, Предпочтительно реакцию проводят в атмосфере инертного газа, например в атмосфере азота, аргона или гелия.Первая стадия дает смесь двух изомеров, род которых зависит от исходных изомеров соединения общей формулы 11, Поэтому при применении д-изомера получают изомерные формы ИА, а также д,/ Если же исходить из 1 изомара, то образуется смесь изомерных форм 1 А и 114.Полученную смесь изомеров следует разделить во второй стадии способа на отдельные изомеры, что осуществляют общеизвест. ными способами, например хроматографией на колонне. П р и м ер 1. Изомеры 1- (а-окси-л-хлорфенилэтил) -1- (гг-хлорфенил) -2,3-дигидроизоиндола.а. 1- (гг-хлорфецил) -3-оксоизоиндолицуксусная кислота.В оснащенную мешалкой, обратным холодильником и капельной воронкой колбу загружают в атмосфере азота 13 г гидрида натрия в 250 мл безводного диметилформамида. В исходную смесь затем по каплям добавляют 136 г 1- (и-хлорфенил) -3-этоксиН-изоиндола в 500 мл абсолютного диметилформамида. По окончании добавления смесь 2 час размешивают при комнатной температуре, после чего в нее добавляют по каплям 77,5 г метилбромацетата. Смесь выдерживают в течение ночи при комнатной температуре, затем растворитель удаляют путем перегонки под пониженным давлением, и остаток растворяют в хлористом метилепе, Раствор промывают водой, полученную по разделении фаз органическую фазу растворяют в 850 мл метанола, разогревая ее 2 час вместе с 750 мл 2 н. соляной кислоты на водяной бане. Затем растворитель отгоняют под попиженць 1 м давлением, остаток растворяют в 2 и. гидроокиси натрия. После этого экстрагируют простым эфиром из водного раствора путем добавле 45 ния 2 н. соляной кислоты выделяют рацемическую смесь (+) и ( - ) изомеров 1-(гг-хлорфенил) -3-оксоизоиндолип уксусной кислоты;т. пл. 234 - 236 С.В 222 г полученной описанным выше способом рацемическоц смеси в 2500 мл метанола добавляют 295,0 г бруцина в 800 мл метанола, Из раствора выпадает 260 г твердогокомплекса, который отфильтровывают, взве 1 о шивают в 500 мл метанола и подкисляют160 мл 2 н. соляной кислоты. При охлаждении выкристаллизовывается (+)-кислота, которую затем отфильтровывают и перекристаллизовывают из метанола; т. пл. 216 -15 217 С; (а +253 С.Раствор, содержащий ( - ) -кислоту, связанную с бруцином в виде комплекса, упаривают с получением масла, которое после этого растворяют в метаноле, и обрабатывают2 О 2 н. соляной кислотой, Твердый продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают изметанола; т. пл. 215 - 216 С; (а о - 244.Б. (+)-, а также ( - )-3-(гг-хлорфенацил)- -3- (и-хлорфенил) -фталимидиц (соединение25 П)30 г,полученной на стадии А способа ().-кислоты обрабатывают 60 мл хлористого тионила в атмосфере азота в 300 мл дихлорэтана, а также 5 каплями диметилформамида.зо Смесь после этого размешивают 30 мин при50 - 60 С, затем растворитель удаляют под пониженным давлением. Сырой хлорангидридрастворяют в 100 мл дихлорэтана, в полученный раствор добавляют 48 г хлорбензола.зз Смесь охлаждают до - -50 С, затем в цее добавляют 26 г хлористого алюминия в маленьких количествах. Смесь выдерживают 2 часпри этой температуре, затем дают медленнонагреться до комнатной температуры. Исход,о ную реакционную смесь после этого выливают на лед, экстрагируют хлористым метиленом, промывают раствором карбоната натрия,высушивают и упаривают. Сырой продукт растворяют в хлористом метилене, добавляя45 затем простой эфир; при этом образуется мутная смесь, В смесь добавляют центр кристаллизации, после чего выкристаллизовывается:(+)-3- (гг-хлорфецил) -3- (а-хлорфенил)- -фталимидин; т. пл. 171 - 172 С;5 о ( - ) -3- (гг-хлорфецацил) -3- (гг-хлорфенил)- -фталимидин; т. пл. 170 - 172 С; 1 я гл - 331.Получают вышеприведенным способом и путем хроматографирования на силикагеле, применяя, однако, при этом вместо (+) -1- (ю 5; -хлорфецил) -3-оксоизоипдолинуксусной кислоты соответствующее количество ( - ) -1- (гг-хлорфецил) -3-оксоизоипдолицуксусной кислоты,В. Изомеры 3- (х-окси-г-хлорфенэтил) -3 бп -ц-хлорфеццл 1 -3-фталимпдина (соединение111).В 25 г (+) -3- (гг-хлорфенацил) -3- (гг-хлорфенил) -3-фталимидица в 500 мл абсолютного этанола в атмосфере азота добавля 65 ют при охлаждении ледяной ванной 3,0 гмидии 5натрийборгидрида. Смесь размешивают 3 час при комнатной температуре, после чего растворитель отгоняют под пониженным давлением, а остаток растворяют в хлористом метилене, промывают водой до нейтральной реакции и высушивают над карооцатом калия.Растворитель отгоняют, оставшийся сырой продукт хроматографируют силикагелем. При этом вначале хроматографируют бензолом, а затем, с возрастающим количеством хлороформа, в бецзольцом растворе. Образуется (+)-изомер; т. пл, 231 - 233 С; ао +182.Продолжением элюирования посредствомхлороформа достигают образования второго (+) -изомера со значением ао +79.Аналогично описанному выше способу, ноприменяя ( - ) -3- (и-хлорфенацил) -3- (и-хлорфенил) -фталимидина вместо (+) -изомера, получают ( - ) -3- (а-окси-и-хлорфенэтил) -3- (и-хлорфенил) -фталимидин; т. пл, 231 - 233 С; я о - 184.Продолжением элюирования с помощьюхлороформа и здесь достигают образования второго изомера, а именно ( - ) -изомера со значением я г - 79.Г. Изомеры 1- (а-окси-и-хлорфенэтил) -1-и-хлорфенил) -2,3-дигидроизоиндолина.Раствор 4,5 г ( - ) - 3- (а-окси-и-хлорфенэтил) -3-г-хлорфенил) -3-фталиъидина; ал - 184; в 100 мл сухого тетрагидрофурана охлаждают льдом, затем восстанавливают 30 мл 1 М дибораца в тетрагидрофурановом растворе. Смесь два дця выдерживают при 7 С, после чего растворцтель отгоняют, а продукт растворяют в хлористом метилене. Затем промывают карбопатом натрия и водой, высушивают пад карбонатом кальция, получая по хроматографировании вышеприведенным способом с помощью бензола и хлороформа ( - )- изомер названного соединения со значением 1 а о - 71.Восстанавливая полученный на стадии Вспособа (+) -изомер со значением а и +184, получают соответствующий (+) -1- (а-окси-и-хлорфенэтил) -1- (и-хлорфенил) -2,3-дигидроизоиндол со значением ал +65.При повторении вышеописанного способас использованием полученных по стадии В способа изомеров со значением а 1 о +79, а также ао - 79, получают изомеры соединения со значением я 1;, - 60 или а о+59.Эти продукты по всей вероятности не оказывают формакологического действия.П р и м е р 2. Аналогично примеру 1 стадий А - Г с применением соответствующих исходных продуктов получают следующие соединения: 1. Рацем аты, а также (+)- и ( - )- -изомеры:1-фенил-оксоизоиндолуксусной кислоты и 1- (3,4-дихлорфенил) -3-оксоизоиндолинуксусной кислоты.2, (+)-и ( - )3-фенацил- (г .фтали а; 63 - (и-фторфецаццпч) - 3 - (г-хчорфеццл -фталимцлггца;3- (и-метоксцфецаццл-3- (гг-хлорфегпгл)- -фталцмцдица;3 3- (гг-трифторметцлфецаццл) -3- (гг-хлорфецил) -фталцмцдцца;3- (3,4-дихлорфецаццл-3- (п-хлорфецил)- -фталцмцдцна,3- (гг-метцлфепацц,ч) -3 - (п-хлорфенцл)- 10 -фта чимидцна3- (и-хлорфепаццл-3-фенцлфталцмцдинаи3- (и-хлорфенаццл) -3- (3,4-дцхлорфеьцгл)- -фталимидцна, причем через хлорацгцдрцды.13 3. Изомеры:3 - (а-оксифенэтц,ч) - 3 - (и-фхлорфеццл)- фталимидина;3 - (а-окси-и-фторфенэтцл) -3- (и-хлорфе нил) -фталимидина;3- (а-окси-гг-метоксифенэтил) -3- (гг-хлорфенил) -фталимидина;3- (а-окси-и-трифторметцлфенэтил) -3- (и.- -хлорфенил) -фталимидина;25 3- (а-окси,4-дихлорфенэтцл) -3- (и-хлорфенил) -фталимидина;3- (а-окси-гг-мети,чфенэтц.ч) -3- (гг-хлорфенил) -фталимидина;3- (а-оски-и-хлорфенэтцл) -3-фенцлфталц мидина и3- (а-оксп-и-хлорфепэтцл) -3- (3,4-дихлорфенил) -фталцмидина,4, Изомеры:35 1- (а-оксифенэтцл) -1- (и-хлорфенцл) -2,3-дигидроизоиндола,1- (а-оксц-и-фторфецэтпл) -1- (п-хлорфенцл) -2,3-дигидропзоццдола;1- (а-оксц-гг-метоксцфенэтцл) -1- (и-хлор фенил) -2,3-дигидроизоиндола;1- (а-окси-и-трифторметцлфецэтцл) -1- (и47577 О от вышеуказанное гидр пдом щелочнри этом смесь формулы 111 К 2 1 з восстапав Л 1, 1 ОЛУ ОЕДИПЕП))гсль И. Ьоваровасл Т. 1)зироиова Еоррсклогира, 57)о комиттта Совета Мииистровобретешш и открытий.ССР 1 сдактор Л, ГерасимовЗаказ 109511 НИИ 1 Г МОТ, Загорский Филиал 7Где К) и В могут Оыть Одинаковы или различны и означа)от каждьи 1 водо 1 эод, фтоэ или хлор; Вз и К 4 могут быть одинаковыми или различными и означают каждый водород, фтор, хлор, алкцл или алкокси с 1 - 4 атомами С или трифторметил, причем заместители Бз и Й 4 пе могут одновременно означать трифтор- МЕТИЛ, Отс) ияа)ОщийСя тЕМ, ЧтО ОитИЧЕСКИй изомер соединения общей формулы 1 где 1 с), йа, Вз и 114 имеют вышеуказанноезначение, разделяют на отдельные изомеры и восстанавливают с помощью диборана в инертном органическом растворителе.2. Способ по п. 1, отличающийся тем, чтовосстановление оптического изомера соедине)шя общей формулы 11 осуществляют с помощью боргидрида щелочного металла в атмосфере инертного газа при температуре 20 - 30 С в присутствии углеводорода, простого зо эсрира или низшего алканола в качестве растворителя.3. Способ по п. 1, отличающийся тем, чтовосстановление изомера соединения общей формулы 111 осуществляют при температуре 25 от - -70 до +80 С в углеводороде или простомэфире в качестве растворителя,