Способ получения диметилового эфира 1, 4-дигидро-2, 6-диметил 4-2 -нитрофенил-пиридин-3, 5-дикарбоновой кислоты

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИРЕСПУБЛИК 182846 1/90 07 Я Т ЗОБ ПИСАН ПАТЕНТ вого эфира 3-аминокроменой его на более доа также за счет более проведения процесса относится к усоверспособу получения ра 1,4-дигидро,б-динил)-пиридин,5-дикаифедипин) формулы: Изобретение шенствованному диметилового эф метил-(2-нитроф рбоновой кислоты НСООС СОО ъ я С 3 тивным антагонист являющегося кальция. Целью изо ние процесса счет исключенСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕДОМСТВО СССРОСПАТЕНТ СССР)(72) Пал Бенко, Даниель Божинг, Ласло Леваи, Дьердь Кованьи, Дьюла Микит, ИлонаДинньеш, Петер Тэмпе, Эва Поцик, ДьердьЗалавари, Эва Фурдьга, Иван Бек, ИштванШимоньи, Кальман Надь, Янош Имре, Зржебет Кишш, Эва Юдит Тайть, Аттила Манди иФридьиш Гергеньи (НО)(56) Патент Венгрии М 192546,кл. С 07 О 211/90, 1983,бретения является упрощеполучения нифедипина за ия одного из дорогостоящих(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИМЕТИЛОВОГО ЭФИРА 1,4-ДИГИДРО,6-ДИМЕТИЛ- (2-НИТРОФ ЕНИЛ)-ПИ РИДИН,5-ДИКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ(57) Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения диме- типового эФира 1,4-дигидро,6-диметил- (2-нитрофенил)пиридин.5-дикарбоновой кислоты - антагониста кальция, используемого в медицине, Цель - упрощение процесса. Его ведут реакцией 2-нитробензольдегида с метилацетоном и 25-ным водным раствором гидроксида аммония молярное соотношение = 1:(2;2-3,5):(1,04- 2 при 101-120 С и давлении 2 - 6 бар (2 - 5 ч). Эти условия сокращают время процесса с 52 до 2-8 ч и предусматривают использование более доступных исходных веществ.2 з.п.ф-лы,продуктов - метило евер тонового эфира и зд ОО ступный продукт, Ь 3 короткого времениОО (2 - 5 ч при 52 ч),П р и м е р 1, В стеклянный реактор ф загружают 60,4 г (0,4 моль) 2-нитробензаль- О" дегида, 102,1 г(0,88 моль) метилацетоацета- Фь та, 28,25 г (0,415 моль) 25 О/,-ного водного раствора гидроксида аммония и 150 мл метанола. Реактор герметизируют и реакционную смесь нагревают в течение 5 ч при перемешивании при 101-103 С и давлении 2,0-2,2 бар. После охлаждения до 0-5 С выпавший в осадок продукт отфильтровывают и промывает метанолом. В результате получают 110,5 г нифедипина. Выход 79,8.Т.пл, 171,5 т 175 С.1828464 О 1 СООС СО ОССоставитель И.Бочаров едактор В.Трубченко Техред М,Моргентал Корректор М.ПетровТираж Подписное венного комитета по изобретениям и открытиям при 113035, Москва, Ж, Раушская наб 4/5 Заказ 2366 ВНИИПНТ ССС Госуда роизводственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101 По данным тонкослойной хроматографии полученный продукт не содержит примесей. На тонкослойной хроматограмме не было обнаружено пятен побочных продуктов. По данным современного анализа, проведенного с помощью высокопроизводительной жидкостной хроматографии содержание нифедипина в полученном продукте составляет 98,39, Полученный таким образом продукт отвечает требовани ям фармакопеи и не.нуждается в дополнительной очистке.П р и м е р 2. Процесс проводят таким же образом, как и в примере 1, с той разницей, что реакцию проводят в течение 3 ч при 15 120 С и давлении 6,0 бар. В результате получают 110,7 г нифедипина. Выход 80,0;4, Т.пл. 172 - 175 С.П р и м е р 3. Процесс проводят таким же образом, как и в примере 1, с той разни цей, что в качестве исходных материалов используют 0,4 моль 2-нитробенэальдегида, 0,8 моль 25 ф(,-ного водного раствора гидроксида аммония и 0,88 моль метилацетоацетата. В результате получают 111,4 г 25 нифедипина. Выход 80,5,. Т.пл. 172 - 175 С.П р и и е р 4. Процесс проводят таким же образом, как и в примере 1, с той разницей, что в качестве исходных материалов используют 0,4 моль 2-нитробенэальдегида, 30 0,415 моль 25-ного водного раствора гидроксида аммония и 1,40 моль метилацетоацетата. В результате получают 112,1 г нифедипина, Выход 81, Т,пл. 172 - 175 С.П р и м е р 5, В эмалированный автоклав 35 емкостью 250 л загружают 25 кг (0,165 кмоль) 2-нитробензальдегида, 53 кг (0,456 кмоль) метилацетоацетата, 16 кг (0,235 кмоль) 25;4-ного раствора гидроксида аммония и 80 л метанола. Аппарат герметизи руют и перемешивают смесь в течение.5 ч при 101 - 103 С и давлении 2,0-2.2 бар. После этого реакционную смесь охлаждают до 0 - 5 С, выпадающий в осадок нифедипин отфильтровывают и промывают метанолом, В результате получают 44,4 кг нифедипина, Выход 77,5. По данным тонкослойной хроматографии полученный цродукт не содержит примесей, По данным высокопроизводительной жидкостной хроматографии содержание нифедипина в полученном продукте составляет 98,24)(Т,пл, 171,5-175 С.Формула изобретения 1,Способ получения диметилового эфира 1,4-дигидро,6-диметил-(2-нитрофенил)-пиридин,5-дикарбоновой кислоты формулы на основе 2-нитробензальдегида и метилацетоацетата формулыСНЭ-СО-СН 2-СООСНзпри нагревании, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что, с целью упрощения процесса, 2-нитробензальдегид подвергают взаимодействию непосредственно с. метилацетоацетатом и 25-ным водным раствором гидроксида аммония при 101 - 120 С и давлении 2,0 - 2,6 бар.2 Способ по п 1, от л и ча ю щи йс я тем, что на 1 моль 2-нитробензальдегида берут 2,2 - ,3.5 моль метилацетоацетата и 1,04-2 моль 25 -ного водного раствора гидроксида аммония.ЗСпособ по п 1, отл ича ю щий с я тем, что процесс проводят в течение 2 - 5 ч.