Способ получения производных пиримидона

онвгг,в,нгн О-пг,гги,гн,знгА,0 2где К и К - алкил с 1-4 атомами углерода или В и К вместе с общим атомом азота образуют пирролидино.вый цикл;8 - пиридил, который может быть замещен одним или более алкилами с 1-4 атомами углерода, или 5-(1,3-бензодиоксолил) , соединение общей фор- мулыы 25 30 ф 35 и-снгЗснгснгнн-,О где 8 имеетподвергают вМанниха,Кроме того, в качестве реактиваМанниха предпочтительно использование формальдегида и амина формулыК В МН, Где В и В имеют укаэанные 45й. йзначения,Причем для получения соединения, вкотором В и К - метил; в качестве2.реактива Манниха используют формальдегид и диметиламин,диметил (метилен)аммониевую соль или бис-(диметиламино )метан,Соединения общей формулы 1 - производные 4-пиримидона, однако эти производные находятся в равновесии с55соответствующим таутомерами 6-пиримидона. Кроме того, эти соединения существуют (в меньшей степени) в качестве окси-таутомеров, так что пиуказанные значения,заимодействию с реактивом 40 Изобретение относится к способамполучения новых производных пиримидона, обладающих свойствами антагонистов гистамина Н 2 и Н 4 , которыемогут найти применение в качествелекарственных средств.. Известна реакция аминометилирования (реакция Манниха ) формальдегидом и первичными или вторичнымиаминами, диалкил(метилен )аммониевыми10солями или бис- (диметиламино)метаном 1 1),Цель изобретения - получение новыхпроизводных пиримидона, обладающихценными фармакологическими.свойствами.Поставленная цель достигается тем,что согласно способу получения производных пиримидона общей формулы20римидоновое кольцо может существовать в следующих таутомерных формах,Новые производные пиримидона абла" дают. активностью антагонистов гистамина Н г и Нг и могут быть исполь" зованы в качестве ингибиторов секреции желудочного сока повышенной кис,- лотности, противоспалительных и анти аллергических средств.В таблице приведены данные по активности соединений в качестве средств, снижающих стимулированную гистамином желудочную секрецию у крыс. НЪ8СВгЗОВгЩМК ,4,Цяаи, о 0 1Ио Соединение В 4, В8 СН,. 0,06СНУ 0,1 М- Щ(Пирролидинц) СН 0,1 ЕДосоединений общей формулы 1соответствует дозе в микромолях накилограмм веса, необходимой для снижения на 501 стимулируемой гистамином секреции желудочного сока укрыс, анестизированных с помощьюуретана,П р и м е р 1, (1 ) Металлическийнатрий (1,15 г ) растворяют в метаноле (50 мл ) и к охлажденномураствору прибавляют нитрогуанидин(4,7 г ).Смесь. кипятят с обратнымхолодильником 45 мин, после чегоприбавляют к ней порциями 2-формил-(3-пиридил ) пропионат (9,3 г ).Эту реакционную смесь кипятят : обратным холодильником в течение 45 ч,а затем упаривают досуха. К остатку прибавляют воду и смесь экстрагируют хлороформом . Водную фазу подкисляют до рН 5 уксусной кис102000лотой, выпавшее в осадок твердоевещество отфильтровывают, промыва. ют, сушат до постоянного веса, по-.лучают 2-нитроамино-(3-пиридилметил )-4-пиримидон с тпл, 214,5- 5216 С и выходом 383:отбрасывают ) и перекристаллизовывают из водного 2-пропанола, получают 2.1.2-(2-фурилметилтио)этиламино 1-5- (3-пиридилметил )-4-пиримидон ст, пл, 136-139"С.(Ш). Смесь полученного пиримидона (1, г ) , гидрохлорида диметиламина(0,51 г), водного формальдегида (34-ный раствор формалина,0,5 .мл ) и уксусной кислоты (10 мл ,нагревают при 100 ОС в течение20 мин, затем выдерживают при комт.натной температуре в течение ночии после этого упаривают досуха, Остаток растворяют в воде и смесь подщелачивают водным раствором карбоната натрия, выпавший твердый осадок от.фильтровывают, объединяют с остат 35ком,.полученным в результате упаривания зтилацетатного экстракта водной фазы, оставшейся в виде фильтрата после. отделения выпавшего твердого осадка, обрабатывают зтанольным раствором хлористого водородаи перекристаллизовывают из метанола,Получают целевой 2-С 2.-(5-диметиламинометил-фурилметилтио)этиламино -5- ( 3- пир иди л метил ) 4-пир ими оно 45тригидрохлорид с т.пл, 218-220 С(с разложением),П р и м е р 2. (1) Этиловый эфир 3-(6-метил-пиридил )пропионовой кислоты формилируют этилформиатом и гидридом натрия в среде 1,2-диметоксмзтана, в результате получают этил-формил-(6-метил-пиридил)пропионат с т.пл, 142-44 С,(полученному из 0,161 г натрия) вметаноле (20 мп). Затем прибавляютпорциями в течение 5 мин тщательновысушенный нитрогуанидин (О,29 г)и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение ночи, после чегоупаривают досуха, Остаток растворяют в воде (50 мл) и раствор экстрагируют в делительной воронке хлоро.формом (двумя порциями по 25 мл,которые затем отбрасывают), Оставшуюся водную фазу подкисляют дорН 5 уксусной кислотой, образовавщийся при этом твердый осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси метанол - уксуснаякислота, получают 0,5 г 2-нитроамино(-6-метил-пиридилметил )-4 пиримидона с т,пл. 215-216 С (сразложением),(Ш) Смесь 5,8 г (0,0234 моль) 2-нитроамино-(6-метил-пиридилметил)-4-пиримидона, 3,88 г (0,0246 моль) 2-(2-фурил-,метилтио )-. этиламина и пиридина кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч, после чего упаривают досуха. Остаток промывают водой и перекристаллизовывают из водного 2-пропанола, получают 6,96 г 3-Г 2-(2-фурилметилтио )этиламино 5- (6-метил-пиридилметил)-4-пиримидона с т,пл.166-168 С.(1 Ч). Смесь 33 г 2-2-(2-фурилметилтио)этиламино 5- (6-метил-пиридилметил)-4-пиримидона, 9,86 г диме- тил(метилен)аммонийхлорида и 220 г уксусной кислоты перемешивают при 50 С. К этой перемеыиваемой смеси медленно (в течение 10 мин) прибавляют 9,81 г 371-ного формалина. При этом наблюдается зкзотермическая реакция. Затем реакционную смесь наг-ревают при 80 С в течение получаса, после этого охлаждают до комнатной температуры, упаривают досуха, К остатку прибавляют воду, смесь подщелачивают до рН 9 прибавлениемводного раствора. карбоната натрия и экстрагируют дихлорметаном. Органический экстракт упаривают досуха и получают в остатке целевой 2-2-(5"диметиламинометил-фурилметилтио )- этиламино 1-5-(Ь-метил-пиридилметил)- -4-пиримидон, который обрабатываютраствором хлористого водорода в этаноле и перекристаллизовывают из смеси 1-пропанола и этанола, получают1020003 Составитель А, ОрловТехред М, Гергель Корректор М. Шароши Реда ктор О . Поло вка Заказ 3740/56 Тираж 418 Подписное.ВНИИПИ Государственного. комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д, 4/5-(диметиламино)метана и смесь перемешивают при комнатной температуре втечение 7 ч. Затем реакционнуюсмесь нагревают до 50 С и прибавляоют к ней порциями в течение 7 ч52,58 г бис" (диметиламино)метана, после чего смесь упаривают при 50 С.ВК остатку прибавляют 194 мл воды,смесь подщелачивают. до рН 9-Оводным раствором карбоната натрияи экстрагируют в делительной воронке этилацетатом, Этилацетатныеэкстракты объединяют и упаривают 20досуха. К остатку прибавляют раствор хлористого водорода в этанолеи полученный твердый продукт перекристаллизовывают из смеси этанолаи 2-поопанола, получают тригидро хлорид 2-12"(5-димвтиламинометил"Фу.рилметилтио )этиламино 5-(6-метил-пиридилмвтил )-4-пиримидона. Этот продукт перекристаллизовывают из смеси метанола и.диэтилового эфира, врезультате получают 37 г (654 ) указанного тригидрохлорида с т.пл.225228 С,П р и м е р 4, Смесь 3,0 г 2-1"2- -(2-Фурилметилтио)этиламиноД-(6-метил-пиридилметил)-4-пиримидона, 1,79 г пирролидина, 0,75 г 374-ного Формалина и 1 О мл уксусной кислоты нагревают на водяной бане в течение 25 чпосле чего разбавляют водой, подщелачивают до рН =8-9 бикарбонатом натрия и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты упаривают досуха и остаток перекристаллизовывают из этилацетата, получают 1,64 г целевого 2-2-(5-пирролидинаметил-фурилметилтио)этиламино.1-5-.(9,-метил"пиридилметил )-4 о -пиримидонд с т,пл. 114-116 С.