Способ получения 1, 4-бензодиазепинов

П ИОБРЕ Союз Советских Социалистических РеспубликГосударствеий иоиитет Совета Иистрое СССР во делам иаебретеии и етиритий(45) Дата опубликования описания 0812 остра нцы д Крюгер с Кэк, Клаус. рейнгольд Нолл и Иоахим К(ФРГ) остраниан фирма арл Томэ ГмбХ"(71) Заявит Д-р К 54) ИЯ 1,4 - БЕНЗОДИАЗЕПИНО ьные, ди.мети льньте,Фурфурнльходящимсяморфолинозтнльньтедиме тнлэминоэтнльные, этоксикарбоннлрботнтлметильньте ил аилн В и Вт вместе с натомом азота означаютлино. З - оксидогруппум галогена, нитро- или да эти лаьтннозтилморфоли покатих группы 5 между ни нлн тиомо Вз - атотилгрупла;Во - атом водорода,Фторметнл группа,Й 5 - атом водорода,тнл, алкиламиноалкнл, деталкдый алкнльный остаток которыхатома углерода или трнфторметилвлкзаключавнцийся в том, чтоформулы 5,огена ил О трн атнснл.цн илами=СН - Н где В, н Вт, оди чают атомы водородавленные алкильные,ознаазвет.углепаковые или различнь , иеразветвленные нлрадикалы с 1 - 4 атома Авторыизобретения Хельмут Пнп Изобретение относится к способу получения товых производных бензодназенина, обладающих ценными фармакологическими свойстваьнт.Основанный на известной реакции переамннировання 11 описываемый способ позволяет полу. чить новые производные 1,4- бензодиазепина, обла. дающие лучами свойствами, чем известные структурные аналоги подобного действия 121,Описывается способ получения 1,4. бензолиазепинов общей формулы 51) М. Кл.2 С 07 0243/2 РА 61 К 31/33где йэ, йч и йз имеют укаэанные значения;й Одинаковые или различныа означают втОмы водорода алкильныеф алкенвльныа или арильиые радикалы или вместе с атомам азота - любое гетероциклическоа кольцо, отличные от й, н йэ, предпочтительно низшие алкильные радикалы с 1-3 атомами углерода,подвергают взаимодаиствию с амином общей формулы где й,и йэ имеют указанные значения,Целевой продукт выделяют известнымиприемами.Взаимодействие целесообразно, проводить врастворителе, таком как тетрагидрофураи, диоксаи,димешлформамид или в избытка применяемогоаьппа общей формулы 1 П в случае необходимостив присутствии каталитического количества солисоответствующего амина, например в присутствиисоответствующего гидрохлорида, при температуре50 -60 С, предпочтительно 80 - 140 С. Взаимодействие также можно проводить без применения раст.воритеяя.Применяемое в качестве исходного веществасоединение общей формулы П получают, например,взаимодействием соответствующего 1,4 бензодиаэепин " 2она с соответствующим формамидацеталем.П р и м е р 1. 3 - (Этиламино . метилен) - 7-хлор - 5 (2. хлорфанил)1,3. дигидро. 2 Н,4.бенэодиазепин. 2- он.5 г 7- хлор 5- (2 хлорфенил) - 1,3. дигидро.3 . (чиметиламино . метилен) . 2 Н 1,4 .бенэодиазепин - 2 - она в толстостенной стекляннойзапаянной с одного конца трубке нагревают вместес 75 мл этиламнйа в течение 20 мин до 100 С. Затембыстро. охлаждают, разбавляют хлороформом и подвакуумом сгущают досуха, Желтый, плотный остаток перекристаллизовывают нэ абсолютного зтансла. Выход продукта 2,5,г (50% от теоретического), Т.пл, 213-215 С.П р н м е р 2. 7 . Бром 5(2 . хлорфенил) .1,3 дигидро 1. метил. 3 йметил - й.(морфояннокарбонил . метил) - амннометилен .2 Н 1,4. бенэодиаэепин. 2. Он,Суспенэию кэ 8,4 г 7 - бром - 5 . (2 - хлорфе.пил)1,3. дигидро 3 - (диметиламино - метнлен)мстил 2 Н - 1,4бенэодиаэепин. 2. Она в 45 гсаркоэин морфолина нагревают, размешивая до60 С. Через некоторое время получают прозрач.ный раствор, Реакционную смесь, перемешивая,нагревают в течение 90 мнн до 60 С. После охлаж.ллея полают реакционную смесь в смесь иэ 150 млтетрагилрофурана и 50 ла эфира. Этот растворгрцжлы прол 1 ывают водой (каждый раэ по 100 мл),сулит органическую фазу над сульфатом магния и 5596504удаляют растворитель подвакуумом. ОставшийсяОствтОк Очитцают при помощи кОЙОнны с силикаге.лем (элюируют смесью .хлороформ /метанол =19:1.)После фракциоиирования растворитель отгоняют под вакуумом, и получаемый остаток перекристаллизовывают из тетрагидрофурана.Выход продукта 4,9 г (46% от теоретического) .Т.пл. 200 - 202 С.О П р и м е р 3, 3. (Амина метилен)7 - хлор.-1,3 - дигидро - 5. фанил. 2 Н 1,4- бензодназепинПолучают из 7хлор - 1,3 - дигидро(диметил.амино . метилен)5 - фенил - 2 Н 1,4 ч -беизодиазепнн . 2 . она и аммиака (получение ивыход аналогично примеру 1), Т,пл. 244 - 274 С,.П р и м е р 4, 3. (Амиио - метилен) - 7- хлор.-бензодиазепии - 2. он.2 в Аморфная нева, структуру определяют посредством ЙК - И,УФ-спектра и спектра ЯМР. Получаютиз 7 - хлор - 1,3 - днгидро . 3 - (днметиламино-метилаи)1 - метил 5 . фенил . 2 Н - 1,4-бензодиазепин . 2 она и аммиака. Получение и25 выход аналогичны примеру 1П р и м е р 5, 7 . Хлор 1,3 . дипщро - 3 .-(диметиламино - метилен) . 5 - фенил. 2 Н1,4- бенэодиазепин . 2 . она и этаноламина. Получение ивыход аналогичны примеру 1. Т.пл. 228 - 230 С.ао П р и м е р 7, 3. (Этаноламино. метнлен)7 хлор - 1,3. дигидро.метил - 5 - феннл - 2 Н. 1,4- бенэодиаэепин. 2. он.Аморфная пена, структуру определяют посредством ИК - и УФ-спектра и спектр ЯМР.45 Получают иэ 7 хлор - 1,3 дигидро . 3(днметнламнно. метилен) . 1. метил - 5- фенил 2 Н1,4 . бензодиазепин - 2 . она и этаноламина.Получение и выход аналогичны примеру 1,50 П р и мер 8.7- Хлор- (2.дигилро .- метил - 5 - фенил - 2 Н - 1,4 бенэодиаэепин - 2. он,Аморфная пена, структуру определяют посредством ИК- и Уф - спектра и спектра ЯМР.Получают иэ 7 хлор . 1,3 - дигидро - 3 .559650 Получение и выход аналогичны примеру 1. Т,пл.186-188 С,П р и и е р 17, 7 Хлор . 5(2 . хлорфеинл) - 1,3 дигидро - 1 - метил - 3 (н - пропиламино-метилен) - 2 Н - 1,4- бензодиазепин - 2- он.Иолучают из 7 - хлор - 5- (2- хлорфенил) - 1,3- дигидро - 3 - (диметиламиио - метилен) - 1-антил - 2 Н - 1,4 - бензодиазепин - 2. она и н-нропиламина. Получение и выход аналогичны при.МОРУ 1. Т.нл. 146 - 147 С.П р и и е р 18. 7 Хлор - 5 - (2 - хлорфенил) .-1,3 - дигидро - 3- (изопронилаиино - метилен) . 2 Н.1,4- бензодиазепин. 2- оц.Получают из 7хлор - 5. (2. хлорфенил)- 1,3 - дигидро - 3(диметиламино. метилен) . 2 Н 1,4. бензодиазепин . 2 . она и изопропиламина.Получение и выход аналогичны примеру 1. Т,пл.188-191СП р и и е р 19. 3 (н. Бутиламино. метилен) .7. хлор. 5- (2- хлорфенил) 1,3 дигидро 2 Н 1,4 бензодиазепни 2- он.Получают из 7 - хлор. 5. (2. хлорфенил) . 1,3 дигидро3. (диметиламино. метилен) - 2 Н - 1,4.беизодиазепин - 2 - она и н . бутиламина.Получение и выход аналогичны примеру 1.Т. пл. 173 С,П р и и е р 20. 3 - (н - Бутиламинометилеи)"7 - хлор5(2хлорфенил) - 1,3 - дигидро - 1-дигидро - 2 Н . 1,4 - бензодиазепии . 2 он.Получают нз 7 . хлор - 5 - (2. хлорфенил) - 1,3 дипщро - 3. (диметиламино. метилен) - 2 Н. 1,4 бензодиазепин - 2 - она и трет - бутиламина.Получение и выход аналогичны примеру 1.Т.пл. 230 С.П р и м е р 22. 3 - (трет . Бутиламино .метилен) - 7 . хлор. 5(2-.хлорфенил) . 1,3.-1,4- бензодназепин - 2- он,Аморфная лена, структуру определяли посредством ИК - и УФ - спектра и спектра ЯМР.Получают из 7 - хлор - 1,3 - дигидро - 3 .(диметилаинно. метилен) . 1 . метил. 5- фенил 2 Н - 1,4 - бензодиазепин - 2 она и н. бутиламина,Получение и выход аналогичны примеру 1.П р и и е р 10. 3 . (Зтилаиино - иетилен) . 1,3 .. бензодназепин - 2 - она и этиламина, Получение ивыход аналогичны примеру , Тлл. 240 - 241, С,П р и м е р 11, 3 - (Зтилаиино . метилен) - 1,3 .-метилен) 5 - (2 . фтор - фенил) - 1метил7-ипро - 2 Н 2,4 - бенэодиазепин - 2 - она изтиламина. Получение и выход аналогичны примеру 1. Т,пл. 175-176,5 С.П р и м е р 12. 3. (Амино. метилен) - 7 . хлор (2 - хлорфенил) 1,3 дигидро 2 Н - 1,4.-бьнзодиазепиы - 2- он.Получают из 7 - хлор - 5 . (2- хлорфенил) - 1,3- дигидро - 3. (диметиламинометилен) - 2 Н - 1,4-беизодиазепин - 2 - она и аммиака, Получение ивыход аналогичны примеру 1. Т,пл, 220 - 222 С.П р и м е р 13, 3 - (Амино - метнлен) - 7 - хлор - (2. хлорфенил) - 1,3. дигидро1- метил - 2 Н"- 1,4- бенэодиазенин - 2 - он,Получают из 7 - хлор . 5 - (2 - хлорфенил)1,3- дигидро - 3 (диметиламинометилен) 1 метил.2 Н1,4- бензодиазепин - 2- она н аммиака.Получение и выход аналогичны примеру 1, Т.пл.201-204 С.П р и м е р 14. 7 - Хлор - 5 - (2 . хлорфенил)- 1,3 - дигидро - 3 - (метиламино - метнлен) - 2 Н,4- бензодиазепин- он.Получают из 7 - хлор5. (2 - хлорфенил)1,3- дигидро; 3 - (диметиламино - метилен) - 2 Н. 1,4 бензодиазепин - 2- она и метиламина, Получение ивыход аналогичны примеру 1. Т,пл. 225 - 227 С,- дигидро - 3 - Гдиметиламино метилен) - 2 Н - 1,4- бенэодиаэепии - 2 - она и этидамина. Получение ивыход аналогичны примеру 1. Т,пл. 122 - 124 С.П р и м е р 16, 7 - Хлор - (2 - хлорфенил) - 1,3дигндро - 3- (н- пропиламнио. метилен) . 2 Н,4- бенэодиазепин - 2 он.Получают иэ 7 - хлор - 5. (2 хлорфеннл) . 1,3- дигидро - 3. (диметнламино - метилеи) - 2 Н. 1,4 бенэоднаэенин . 2 . она и и - пропиламина. Получают из 7 . хлор - 5 . (2 хлорфенил) . 1,3 . дигидро - 3 - (диметиламино - метнлен) - 2 Н - 2,4-бенэодиазепин . 2 . она и этаноламина. Получение и выход аналогичны примеру 1, Т.пл. 231 - 233 С.-этаноламина, Получение и выход аналогичны примеру 1. Т.пл. 155-157 С,П р и м е р 25, 7Хлор. 5(2 хлорфенил) . 3-дигидро. 2 Н 1,4бензодиазепин - 2 он.Аморфная пею, структурч определяли посредством ИК - и УФ-спектра и спектра ЯМРПолучают из 7 . хлор - 5. (2. хлорфенил) - 1,3". дигидро - 3. (дметияамино. метилен) 2 Н1,4- 5бснзодиазепин - 2 . она и дизтиламино - этил.амина, Получение и выход аналогичны примеру 1.П р и м е р 26. 7. Хлор. (2- хлорфенил) . 3 (2 . днэтиламиноэтил . амино) . метилен 1,3-(лимстиламино . метнлен) . 5 (2. фторфенил) . 1 мстил . 2 Н . 1,4 . бснзодназепина . 2 - она иэтиламина. Получение и выход аналогичны примеру 1, Т.нл, 151-154 С. 35П р и и е р 28. 3 - (Амино метилен) - 7 . бром. 5. (2. хлорфеннл) 1,3 дигидро. 1- метил. 2 Н. 1,4. бснэодиазенин 2- онАморфная т.пл. 80 - 110 С (медленное разло.жение). 40Структура определена посредством ИК - иУФ - спектра и спектра ЯМР.Получают иэ 7- бром 5- (2 хлорфенил) . 1,3 лнгклро 3(диметиламино - метилен) - 1 .. мстил . 2 Н 1,4- бенэодиазслин - 2 она и аммиака. 45олучснис и выход аналогичны примеру 1,Т.пл. 186.189,5 С (разложение, из простого эФира).Г р и м с р 29. 3. (Этиламино метилен) 7.- метил . 2 Н - 1,4 . бензодиазепин . 2 она и н- бутиламина, Получение и выход аналогичны примеру 1. Т.пл. 142-145 С.П р и м е р 31. 7 . Бром 5(2 - хлорфенил)3 (циклопропиламино метилен)1,3 дигщцю - 1. метил2 Н - 1,4- бензодиазепин - 2 онПолучают из 7. бром 5 (2- хлорфенил)1,3-метил - 2 Н - 1,4 - бензодиазепин - 2 . она иэтилового эфира глнцина. Получение и выход ана.логичны примеру 1. Т,пл, 175-177 С,й р и м е р 33. 7 . Бром. 5. (2. хлорфенил)-метилен - 1 - метил - 2 Н - 1,4- бснзодиазепин. 2 Получают из 7 - бром. 5. (2-;лорфенил)" 1,3. дигидро . 3. (диметнламино-метилеи) 1- метилН - 1,4 . бензодиаэелин - 2 - она и а - фурфуриламина. Получение и выход аналогичны примеру 1.Т.пл, 81-83 С.П р и м е р 34. 9 . (Этиламино - метилен) - 5- (2 хлорфенил) - 1,3 - дигидро - 7 - нитро - 2 Н - 1,4-бензодиазепнн. 2 он.Получают из 5 . (2 - хлорфенил) . 1,3 - дигидро. выход аналогичны примеру 1. Т,пл. 222 - 224 С,П р и м е р 36, 5 - (2. Хлорфенил) - 3. (2-диэтнламиноэтил . а мино . метнлен)1,3 . дигидро - нитро - 2 Н. 1,4. бензодиазепин 2. он,Получают из 5 - (2. хлорфенил) 1,3. дигидро. 3. (димстиламино . метилен) . 7 - нитро . 2 Н - 1,4- бензодиазепин - 2 . она и диэтиламиноэтиламина.Получение и выход аналогичны примеру 1,Т,пл. 164-65 С.П р и мс р 37, 3- (Амино-мстилен) - 7- хлор. 1,4 . Гэснэолиаэспин - 2 она и щепотки аммоний.хлорила в 70 мл лимстилформамида подают в тече 559650Получают из 5 - (2- хлорфенил) - 1,3- дигидро. 3 - (диметиламико - меплек) - 7 . фтор - 2 Н. 1,4- бензодиаэепин - 2 - она и зтиламина, Получение ивыход аналогичны примеру 37, Т,пл. 138 - 141 С. й р и м е р 42. 3 - (Этиламико - метклен) - 5.-(2 - хлорфенил) - 1,3 - дигидро - 7 - фтор - 1- метил. 2 Н,4 бенэодиазепин - 2. он,Получают кз 5 . (2- хлорфенил) . 1,3- пкгидро . (днметкламино - метклен) . 7 фтор. 1 метил Н - 1,4 . бекзодиазецин . 2 - она и эткламика.Получение и выход аналогичны примеру 37.Т, пл. 93-95 С. П р и м е р 43. 7-Хлор - 1,3. 3 . (меткламино - метилен) . .бенэодиазепик- он.Получают из 7 . хлор-(диметкламико - метклен) . 1 -1,4. бекзодиазепкн - 2 - ока и ние и выход аналогичны Т.пл. 201-202 С,дигидро - 1 - метил- фенил. 2 Н 14. 1,3 . цигкцро - 3- -меп 1 л - 5 . фекилметиламкка. Получепримеру 37. ние 4 час при 80 С и раэмешивании сухой аммиачный газ, Затем сгущают досуха под вакуумом ивыкристаллизовывают желто - коричневьв остатокиэ изопропанолпетролейного эфира . Выход 3,4 г-она в 70 мл диметилформамида подают 5,4 г 8-окись тиоформолина и нагревают в течение 24 часдо 140 С. По истечении этого времени сгущают подвакуумом досуха и выкристаллизовывают желто -коричневый остаток из изопропанола. Выход про.дукта 6,5 г (54% от теоретического): Т,пл,185-191(раэложеиие),П р и м е р 39. 3 - (Амина - метилен)5 - (2-хлорфенил) - 1,3 . дигидра - 7 - фтор - 2 Н - 1,4 ."бенэодказепин - 2 он.Получают из 5 - (2- хлорфенил)1,3- дигидро(диметиламино . метилен)-7 - фтор - 2 Н - 1,4"бензодиазепин 2 . она и аммиака, Получение ивыход аналогичны примеру 37, Т.пл. 173-174 С.П р и м е р 40. 3- (Амина-метилен) - 5 - (2.-хлорфенил)1,3 - дигидро 7 - фтор - 1. метилН - 1,4- бенэодиазепин - 2он,Получают из 5 - (2 - хлорфенил) - 1,3 - дигидро.3 - (диметилакпю - метилен) - 7 . фтор - 1-метил . 2 Н - 1,4- бензодиазепин. 2. она и аммиака,Получение и выход аналогично примеру 37,Т.пл. 105-110 С.П р и м е р 41. 3 . (Этиламино . метилен) . 5 .-мепл - 2 Н - 1,4 - бекзодиазепик - 2 - ока кметиламина. Получение и выход аналогичны примеуу 38. Т.пл, 155 - 158 С.П р и м е р 45, 7- Хлор. 5- (2- хлорфенил)- -1,3 . дигидро - 1 - метил . 3 . (морфолино метилен) - 2 Н. 1,4- бенэодиазепин. 2. он.Получают нз 7 - хлор - 5- (2 . хлорфенил) . 1, .дигидро . 3 - (дкметиламино метилек) . 1 метил - 2 Н - 1,4 - бенэодиаэепик - 2 - ока иморфолина. Получение и выход аналогичны примеру 38, Т.пл, 153-155 С.П р и м е р 46. 3 - (Амико - метилен) - 7 . бром 5 (2 - хлорфекил) . 1,3 - дигидро . 2 И - 1,4.бензодкаэепин - 2- он.26 Получают из 7- бром(2- хлорфенил) - 1,3 дигидро - 3 - (дцметиламино метклен) . 2 Н - 1,4- бензодказепин - 2 . ока и аммиака. Получение квыход аналогичны примеру 37. Т.пл. 216 - 218 С-1,3 дигидро - 1 . метил - 3 . (метиламино-метилен) - 2 Н 1,4- бенэодиаэепин - 2- ок.Получают из 7. бром. (2 хлорфекцл) - 1,3 дигндро - 3(дкметиламино - метилен) . 1-метил - 2 Н - 1,4 - бенэодиазепин - 2 . ока иметиламика. Получение и выход аналогичны примеру 37. Т.пл. 157 - 158 С.-бенэодиазекпн - 2 - она и эпламкка. Получение ивыход аналогичны примеру 37. Т,пл. 227 - 229 С,40 П р и м е р 49. 3 - (Амико - метцлен) - 5 - (2-хлорфенцл) - 1,3 - дцгидро - 7 . йод - 2 Н . 1,4.- бензодиазепин - 2 он,Получают из 5 - (2- хлорфекил) - 1,3- дигидро. 3 . (диметиламино . метилен) . 7. йод. 2 Н. 1,4.-бензодиазепик . 2 - она и аммиака. Получение квыход аналогичны примеру 37, Т.пл. 167 - 172 С-хлорфенил) - 1,3 - дигидро . 7 . йод. 1 - метил . 2 Н,4- бенэодиазепкк- он.Получают из 5 . (2 - хлорфекил) - 1,3 - дкгкдро- (димегиламино - метилен) . 7- йод. 1. метил 2 Н - 1,4 - бенэоццазепик 2 - она и аммиака,Получение и выход аналогичны примеру 37. Т,пл. с130 С (разложение),П р к м е р 51. 3 - (Эткламкко . метилен) . 5.сс559 б 50 эначают сву ству ветв углерода, диэтил, морфоурильнме 40 жду ними но тном лннпятью в Органическая хими гена Андронати С.А. Совремебензодиазепинов, "Успе 12,2251,рода, алкилт днк диалкиламиноал оалкилме. лкил ноалкнл каж Составитель Г. Конно Техред Н, Андреачук Власен Корректо ор Н Вкарагетг Тираж 553 сударсгвенного комитета Сов по делам иэобретенна и отк 035, Москва, Ж, Раушска-бензодназепин . 2 - она и этиламина, Получение ивыход аналогичны примеру 37, Т.пл, 212-214,5 С.П р и м е р 52, Э . (Зтиламино - метилен) - 5.-2 Н . 14 беызодиазепии 2 . онв и этиламина.Получение и выход аналогичны примеру 37.Т. пл. 202-206 С.;поП р и м е р 53. 3(Амино . метнлен) - 5(2-хлорфенил) 1,3 дигидро . 1 - метил - 7-нитроН. 1,4. бензодиазепин 2- он,Получают из 5 . (2. хлорфенил)1,3 дигидро"3. (диметиламино. метилен) . 1. метил. 7. нитро 152 Н . 1,4 . бенэодиазепин - 2 - она и аммиака.Получение и выход аналогичны примеру 37.Т.пл. 140 - 143 С (разложение) . Формула изобретения Способ получения 1,4 - бензодиазепиновобщей формулы 3. где Я, н Яа одинаковы нлн различны иатомы водорода, разветвленные нли нераные алкильлые радикалы с 1-4 атомамнокси атил ьные, диме тнламиноэтильные,аминоэтильные, этоксикарбонилметильныелинокарбонилметильные или а - фурфгруппы или вместе с находящимися меатомом азота морфолнно или тноморфолн%Я - атом водорода, атом галтрифторметнлгруппа;Я, - атом водо дый алкнльный остаток которых содержит 1 - 4атома углерода Или трифторметилалкилгруппа,отличающийся тем,что соединение общейфор.мулыгде йа, Й и йа имеют указанные значения;радякалы Йа, которые могут быть одинаковыми или различными, означают атомы водорода, алкильные, алкенильные или арильнью радикалы, .вти вместе с атомом азота - гетероциклическое кольцо, отличные от й, и Йа подвергают взаимо. действию с амином общей формулы Н где й, и йг имеют укаэанные значения, при температуре 50-1 ЮС.2. Способ по п,1, отличающийся тем, что процесс ведут в среде растворителя.Э. Способ по пп, 1 и 2, отличающийся тем, что процесс проводят в избьпке амина общей формулы 111 и в случае необходимости в нрисутствни каталитического количества соли соответ.ющего амина, например в присутствии соответ.кнцего гидрохлоридаПриоритет но пунктам:12.07,22. - пп, 1 - 3по признаку15,05,73, где Я, иоксидораднкал,Источники информаципри экспертизе:1, Крам Д. н др.Мир", 1964, с. 320,2 Богатский А.В нное состояние химии 1,4хи химии", 1920, ХХХ 1 Х