Способ получения (1-п-хлорбензоил-5-метокси-2-метил-3-индол) ацетоксиуксусной кислоты или ее солей

(51) М. Кл. С 07 д 27/56 32) Приоритет 14.07,72 (31) Р 22346516 33) ФРГОпубликовано 25.06.75. Бюллетень Ме 23Дата опубликования описания 24.10.75 Государственный комите Совета Министров СССР оо делам изооретений и открытий(72) Авторы изобретени Иностранцы ольтце, Отфрид Брендлер, Ганси Гаиреддин Якоби(ФРГ) Иностранная фирма Тропонверке Динклаге унд Ко(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-(гг-ХЛОРБЕНЗОИЛ)-5 МЕТОКСИ-МЕТИЛ-И НДОЛ 1 АЦЕТОКСИ УКСУС НОЙКИСЛОТЫ ИЛИ ЕЕ СОЛЕЙ Изобретение относится к способу получения нового соединения - 1- (и-хлорбензоил) -5-метокси-метил-индол ацетоксиуксусной кислоты, которая обладает высокой биологической активностью и может найти применение в фармацевтической практике.Использование известной в органической химии реакции гидрирования бензиловых эриров карбоновых кислот с образованием свободных кислот применительно к бензиловому эфиру 1- (п-хлорбензоил) -5-метокси-метил-индол 1 ацетоксиуксусной кислоты дает возможность получать новое соединение - 1- (и-хлор бензоил) -5 - метокси- метил-индол ацетоксиуксусную кислоту, а также ее соли, обладающие высокой физиологической активностью.Сущность предложенного способа получения 1- (и-хлорбензоил) -5-метокси-метил- индол 1 ацетоксиуксусной кислоты заключается в том, что бензиловый эфир 1-(гг-хлорбензоил) - 5-метокси - 2-метил - 3-индолацетоксиуксусной кислоты подвергают гидрированию водородом в среде органического растворителя, например уксусной кислоты, диметилформамида, в присутствии катализатора, например палладия, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или переведением его в соль известным способом. Пример 1,а) Бензиловый эфир 1-(гг-хлорбензоил) -5 метокси - 2-метил- индол ацетоксиуксусной кислоты.5 5 г (0,016 моля) М)- (гг-метоксифенил) -ггхлорбензгидразидгидрохлорида и 4,75 г (0,018 моля) бензилового эфира левулиноалоксиуксусной кислоты нагревают в течение 3 час в 25 мл ледяной уксусной кислоты до 80 С, За тем растворитель выпаривают в вакууме, остаток поглощают в хлороформе и раствор экстрагируют путем встряхивания с раствором карбоната натрия и затем промывают водой до нейтральной реакции. После высушивания 15 раствора хлороформа его хроматографируютна окиси алюминия, элюат выпаривают и оставшийся остаток в виде вязкого масла кристаллизуют при помощи добавления эфира. Соединение плавится при 94 - 95 С. Вы ход составляет 4,1 г (50,7, от теоретического).б) 1- (гг-Хлорбензоил) - 5-метокси-метил 3-индолацетоксиуксусная кислота.25,4 г (0,050 моля) бензилового эфира1-(г-хлорбензоил) - 5-метокси-метил- индолацетоксиуксусной кислоты растворяют в 400 мл ледяной уксусной кислоты и гидрируют на 2,0 г палладия на угле при комнатной температуре. После окончания поглощенияводорода (1 час) отфильтровывают катализатор, фильтрат сгущают в вакууме и соединение кристаллизуют при помощи добавленияпетролейного эфира. Соединение плавится при149,5 - 150,5 С (определено на микробл океКофлера).Выход составляет 19,4 г (93 д/ от теоретического).Вычислено, /о, С 60,72; Н 4,36; С 1 8,52;М 3,36С 21 Н 18 С 1 М 06.Найдено, ц : С 61,36; Н 4,39; С 1 8,43; К 3,39Соль натрия получают при обработке раствора кислоты в метаноле с раствором натрияв метаноле.Пример 2.а) Бензиловый эфир 1-(и-хлорбензоил) -5метокси- метил- индолацетоксиуксуснойкислоты,5,2 г и-метоксифенилгидразина суспендируют в 25 мл ледяной уксусной кислоты и 90 млводы и, размешивая при комнатной температуре, медленно разбавляют 10 г бензиловогоэфира левулиноилоксиуксусной кислоты. После размешивания в течение 1 часа смесь экстрагируют путем встряхивания с толуолом,раствор толуола промывают водой до нейтральной реакции, высушивают и сгущают.Получают 15,1 г бензилового эфира (п-метоксифенил)-гидразона левулиноилоксиуксуснойкислоты (коричневатое масло), которое неочищают, а растворяют в 25 мл абсолютногопиридина, затем добавляют 100 мл эфира ипри 0 С смешивают с раствором из 8,7 га-хлорбензоилхлорида в 50 мл эфира, пропуская азот, После кипячения в течение 2 часпод азотом, раствор охлаждают, промываютнейтрально водой, высушивают и выпаривают.Получают 19 г (сырой выход) Л-(и-хлорбензоил) -Л)- (и-метоксифенил) -гидр азон бепзплового эфира левулиноилоксиуксусной кислоты.Этот продукт, не очищая, поглощают в 75 млледяной уксусной кислоты и в течение 5 часнагревают до 80 С. После выпаривания ледяной уксусной кислоты в вакууме следует переработка согласно примеру 1. Выход бензилового эфира 1- (и-хлорбензоил) -5-метоксиметил-индолацетокси уксусной кислоты составляет 11/о от теоретического (в отношениик примененному гидразину во всех ступенях).б) 1-(а-хлорбензоил)-5-метокси - 2-метил 3-индолацетоксиуксусная кислота.50,6 г(0,1 моля) бензилового эфира 1-(ихлорбензоил)-5-метокси-метил - 3-нндолацетоксиуксусной кислоты гидрируют в течение15 мин в 300 мл абсолютного диметилформамида в присутствии 5 г 57 о-ного палладия наугле при 20 С и поглощении рассчитанногоколичества водорода, К фильтрованному через кизельгур продукту гидрирования добавляют (до помутнения) около 200 мл воды икристаллизуют раствор при 5 С. Кристаллизатотсасывают, промывают водой и высушиваютв вакууме. Выход 1-(и-хлорбензоил) -5-метоксп-метил-индолацетокси 1 уксусной кислоты 5 1 О 15 20 25 зо 35 40 45 50 55 бО 65 4составляет 39 г (94/, от теоретического). Соединение плавится при 148 - 149 С, (определено в приборе МееттлЕра.П р и м е р 3. 180 г (0,503 моля) 1-(и-хлорбензоил) -5-метокси- метил-индолуксусной кислоты растворяют в 900 мл диметилформамида, смешивают с 35 г растертого безводного карбоната калия и размешивают в течение 45 мин при 50 С. Затем добавляют 128 г (0,558 моля) бензилового эфира бромуксусной кислоты и смесь размешивают еще в течение 3 час при 50 С. После выпаривания диметилформамида в вакууме остаток растворяют в хлороформе, несколько раз промывают водой, высушивают сульфатом натрия и затем хроматографируют на окиси алюминия. Элюат выпаривают и остаток выкристаллизовывают из спирта, Образовавшийся бензиловый эфир 1- (и-хлорбензоил) -5 - метокси - 2-метил-индолацетоксиуксусной кислоты плавится при 93 - 94 С, выход составляет 81;4. Этот бензи. ловый эфир превращают в свободную кислоту описанными в примере 1 или 2 методами.П р и мер 4. 1,83 г (0,005 моля) бензилового эфира (5-метокси-метил-индолацетокси) уксусной кислоты смешивают с 5 г (0,022 моля) смешанного ангидрида моноэтилового эфира углекислоты и и-хлорбензойной кислоты и 0,1 мл триэтиламина и медленно нагревают до 120 - 130 С (температура ванны). По окончании выделения углекислого газа (30 мин) смесь охлаждают, растворяют в этилацетате, затем промывают раствором поваренной соли и органическую основу высушивают сульфатом натрия. Раствор фильтруют, сгущают и соединение кристаллизуют посредством добавления эфира. Выход бензилового эфира 1-(ихлорбензоил) -5 - метокси-метил- индолацетоксиуксусной кислоты составляет 0,7 г (284 от теоретического), соединение плавится при 93 - 94 С. Его превращают в свободную кислоту указанным способом.П р и м е р 5, 0,61 г суспензии из гидрида натрия в 20 мл диметилформамида разбавляют 1,84 г бензилового эфира (5-метокси-метил-индолацетокси) уксусной кислоты в 19 мл диметилформамида, размешивают под азотом в течение 20 мин при 0 С и затем добавляют 1,19 мл п-хлор бензоилхлорида. Смесь размешивают еще в течение 5 час под азотом при 0 - 5 С, затем вводят в 115 мл эфира 115 мл ледяной уксусной кислоты и 230 мл ледяной ьоды, Слои разделяют, водную фазумногократно экстрагируют путем встряхивания с эфиром. Соединенные эфирные фазы промывают водой, высушивают и выпаривают в вакууме. Получают 1,7 г сырого продукта, который очищают хроматографией из циклогексана/ледяной уксусной кислоты (3:1) на кизельгуре. Выход 0,3 г (11,9% от теоретического) с т. пл.92 - 94 С.Образовавшийся бензиловый эфир -1- (пхлорбензоил) -5-метокси- метил - 3-индолацетокси)уксусной кислоты переводят в свободную кислоту указанным способом,корректор А. Дзесова Заказ 2822(3 Изд.825 Тираж 529 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж, Раушская наб., д. 4 5Типография, пр. Сап нова, 2 5Бензиловый эфир (5 - метокси - 2 - метил - 3- индолацетокси)уксусной кислоты получают следующим образом.225 г 927 в-ного 4-метоксифенилгидразингидрохлорида и 347 г бензилового эфира левулиноилоксиуксусной кислоты суспендируют в 1,3 л ледяной уксусной кислоты и размешивают в течение одного дня при комнатной температуре. Затем температуру медленно повышают до 50 С и размешивают в течение 3 час. Затем ледяную уксусную кислоту в значительной степени отдистиллируют в вакууме и остаток вводят в ледяную воду. Водную фазу многократно экстрагируют с толуолом, соединенные вытяжки толуола промывают сначала раствором карбоната натрия, затем водой, высушивают, выпаривают и остаток подвергают в вакууме молекулярной дистилляции. Получают 328 г (74", от теоретического) бензилового эфира (5-метокси-метил - 3-ипдолацетокси)уксусной кислоты с т. кип. 210 С /0,001 тор.5Предмет изобретенияСпособ получения 1- (и-хлорбензоил) -5-метокси-метил-индолацетоксиуксусной кислоты или ее солей, отличающийся тем, что 10 бензиловый эфир 1-(п-хлорбензоил)-5-метокси-метил-индол 1 ацетоксиуксусной кислоты подвергают гидрированию водородом в среде органического растворителя, например уксусной кислоты, диметилформамида, в присутст вии катализатора, например палладия, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или переведением его в соль известным способом.