Способ получения производных олеандомицина

СОЮЗ СОВЕТСОЦИАЛ ИСТИЧРЕСПУБЛИН 10200 х-СНО-; 2 или 3 ли а том водород метил -СН-С алканоил, со тома углеро а в щ и й яют взаимод Формулы Цо т л и осущест ний общ оине-. я те йствие ЩСО чения,0 где В и Вл имс 1 моль й-х 1 моль диметилс ла и бензола пр щим взаимодейст амина,4 ь АРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ ССС М ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИИ САНИЕ ИЗОБ(23) 17.0178 (3.1 ) 765 й 86 (32 ) 04,02,7 (33 ) США (фб) 23.05.83. Бюл, м 19 .(72). Фрэ кРистиан. Сциаволино (СшА) (71) Пфайзер ИНК (США) (53) ЮЙ.07(088.,8) (56) 1, Согец.Е. .,К 1 в С. О. Новый и высокоэффективный метод окисления первичных и вторичных .спиртов до карбонильных соединений.-1.Ааег.Спев,атос, 1972. 9 М. 7586, (5 Й )(57 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ОЛЕАНДОИИЦИНА общей формулыМОИМ4 Ь,( еют указанные зналорсукцинимида иульфида в смеси толуо-.и 0-(-25) С с последуювием с 1 моль триэтил-.1020004 0 то соединени Изобретение относится к способамполучения новых производных олеандомицина,. которые являются промежуточ"ными соединениями для получения новых антибактериальных агентов полусинтетического олеандомицина.Известен способ, основанный на ре"айции окисления гидроксила углево "да1 Д,Цель изобретения - получение новых полезных соединений, обладающихценными фармакологическими свойствами, которые позволяют получить новыеантибактериальные агенты и расширяю-щие арсенал средства воздействия наживой организм, достигается путемсинтеза последних,Эта цель достигается способом полу 1чения производных олеандомицина об-20щей формулы где Р - атом водорода или ацетилР 1- метил, -СН,2-СН 2-, или/ На практике М-хлорсукцинимид сначала смешивают с диметилсульфидом и инертным по отношению к реакции растворителем примерно при ООС, Через 10-20 мин температуру полученной сме" си устанавливают О-(-25 )С и добавляют вещества Формулы (П ) при поддержании указанной температуры. По истечении 2-4 ч в реакцию добавляют тре тичный амин и убирают охлаждающую ванну.П р и м е р 1, 2-Ацетил-дезокси-оксоолеандомицин.Диметилсульфид 337 мл добавляют к мутному раствору 467 мг й-хлорсукци нимида в 20 мл толуола и 6 мп бенэола, охлажденному. до -5 С и находящемуся в атмосФере азота. После перемешивания при 0 С в течение 20 мин смесь охлаждают до -25 С и добавляют 1,46 г 2- ацетилолеандо мицина и 15 мл толуола, Перемешивание продолжают в течение 2 ч при -20 С , с последующим добавлением 0,46 мл триэтиламина. Реакционную смесь поддерживают при -20 С в те-;о чение еще,5 мин, и затем нагревают до 0 С. Смесь переливают при перемешивании в 50 мл воды и 50 мл этилацетата. рН водной смеси устанавливают равным 9,5 добавлением водного раствора гидроокиси натрия. Затем органический слой отделяют, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме до белой пены (1,5 г,), Растирание в порошок с диэтиловым эфиром дает 865 мг сырого продукта, который дважды перекристаллизовывают из хлористого метилена и диэтилового эфира и получают 212 мг чистого продукта (14,53 ), т,пл. 183-185,5 оС.Вычислено: С 51, 1, Н 8,5; И 1,9,СНОй .Найдено: С 60,9 Н 8,4; М 1,9.Спектр ЯИР (дСДС 1 З ): 5,60 (1 Н )мул ьти плет (м ) 3,50 (ЗН ) син глет (с ), 2,73:. (2 Н), 2,33 (6 Н) и 2,03 (3 Н) с.50 опиопиоде Р и Ри заимодеист имида и 1 мею вуе я,кци 5 м смеси толу с послсдуо 1 июль три а и м в ти указанные значе с 1 моль й-хлор диметилсул ьфида бензола при 0заимодействием с 1 ина . Используя описанныи метод, н взяв в качестве исходного 2-про нилолеандомицин получают 2-про нил"-дезокси-оксоолеандомицин.П р и м е р 2. Соединение получа ют путем окисления.К 4,5 г И-хлорсуксинимида, 50 мл бензола и 150 мл толуола в сухую колбу, снабженную магнитной мешалкой и отверстием для ввода азота3и охлажденную. до -5 С, добавляют3,36 мл диметилсульфида. После перемешивания при ОС в течение 20 минсодержимое охлаждают до -25 С иобрабатывают 5,0 г 11,2-диацетилолеандомицина в 100 мл толуола. Охлаждение и. перемешивание продолжают в течение 2 ч с последующимдобавлением 4,73 мл триэтиламина.Реакционную смесь перемешиваютпри 0 С в течение 15 мин и затем переливают в 500 мл воды, рНустанавливают равным 9,51 н.водным гидратом окиси натрия и органический слой отделяют, промываютводой и раствором соли и сушатнад сульфатом натрия. После удаления растворителя под вакумом получают 4,9 г (выход; 984:) желаемогопродукта,ЯИР-спектр (КСДС 1). 3,48 (3 Н) с,2,61 (2 Н) м,2,23 (6 Н) с и2,03 (6 Н). с./П р и м ер 3. 2- Ацетил,8 а-дезокси,8 а-ди гидро-оксооле андоми ци н,В сухую колбу, снабженную магнитной мешалкойи отверстием для по. дачи азота, содержащую 11,6 г й-хлор. сукцинимида, 750 мл толуола и 250 млбейзола и охлажденную до -50 С, добавляют 6,0 ип диметилсульфида и полученный раствор оставляют при перемеши"ванин на 20 мин, Далее температурупонижают. до -20 С и добавляют 25 г2 ф-ацетил,8 а-дезокси,8 а-дигидро.олеандомицина. в 500 мл толуола,Послеперемешйвания в,течение 2 й при -20 дСдобавляют 11,4 мл триэтиламина и:реакционную смесь постепенно нагре- .вают до 0 С. Затем ее переливают в1500 мл воды и рН доводят до 9,51 н,раствором гидроокиси натрия, Органический слой отделяют, обильно промйвают водой (трижды ) и насыщеннымсолевым раствором (однократно ) и сушат над сульфатом натрия. После удаления растворителя при пониженном давленин получают пену, которая послеперекристаляизации из диэтиловогоэфира дает 13 г (выход 52,23 ) чистого продукта, т.пл. 197-199 С.Спектр ЯМР (СДС 1 ): 5,11 .(1 Н) м,3,51 (3 Н) с,2,25 (6 Н ) си 2,03 (3 Я) с,Вычислено: С 60,8; Н 8,3; И 1,8,СН.О И 020004 4Найдено: С .59,9; Н 8,2; И 2,0.П р и м е р 4. 2-Пропионил8 аИ юдезокси,8 а-дигидро-дезокси-оксоолеандомицин.К раствору 375 мл толуола и 125 млбензола добавляют 5,8 г К-хлорсукци"нимида и смесь оставляют на 15 минпри перемешивании при комнатной температуре. Реакционную смесь ох"10 лаждают до -50 С и добавляют 3,0 млдиметилсупьфида, продолжая перемешивание в течение .еще 20 мин, Температуру понижают до -20 С,.сопровождая добавкой 12,8 г 2-пропионил,8 а 15 дезокси,8 а-дигидроолеандомицина в:.250 мп толуола. Через 2 ч добавля-ют 5,7 мл диэтиламина и удаляют водяную баню. Когда температура реакции достигла 0 С, реакционнуюосмесь переливают в 750 мл воды. Устанавливают рН равным 9,5 1 н.раствором гидроокиси натрия и отделяюторганический слой. После отмывкиводой (3 раза ) и насыщенным солевымраствором органический слой сушати концентрируют при пониженном дав.лении и получают желаемый продукт,П р и м е .р 511,2-Диацетил,8 адезокси-.8,8 а-метилен-дезокси-.4-ок.соолеандомицин.К мутному. раствору 434 мг й-хлорсукцинимида в 15 мл толуола и 5 млбензола, охлажденному до - 5 С до-,бавляют 0,327 мл диметилсульфида.После перемешивания в течение 20 минЗ 5 при,О С реакционную. смесь охлажлаютдо -25 С и добавляют 500 мг 11,2-диацетил-б,ба-дезокси-Ь 8 а-метилену"олеандомицина и 10 мл толуола. Перемешивание продолжают в течение 2 чо40 при -20 С с последующим введением0,46 мл триэтиламина и 1. мл толуола.Охлаждающую ванну удаляют и реакционную смесь нагревают до ОС. Затемпереливают в 50 мл воды и 50 мл этил 45 ацетата, рН тщательно поддерживаютв значении 9,5, органический слойотделяют, осушат и концентрируют досуха, Таким образом получают 520 мгла после перемешивания при комнатнойтемпературе в течение суток обрабаты-.вают 21,2 г ацетата аммония. Полученный раствор охлаждают на водяной банеи обрабатывают 1,26 г цианборогидри- Бда натрия, Затем охлаждающую ваннуудаляют и реакционную смесь оставляют при перемешивании при комнатнойтемпературе на 2 ч. Реакционную смесьперебривают в 600 мл воды и 600 мл 10диэтилового эфира и устанавливаютрН 8,3-7,5, Эфирный слой отделяют,а водный экстрагируют этилацетатом,Экстракты отбрасывают, а рН воды поддерживают равным 8,25, Экстракты диэтилового эфира и этилацетата, полученные при этом значении рН, такжеотбрасывают, и рН повышают до 9,9.Полученные при этом рН экстракты диэтилового эфира и этилацетата объединяют, промывают последовательно водой (1 раз ) и насыщенным солевыираствором и сушат над сульфатом натрия, Последние экстракты, полученныепри рН 9,9, концентрируют до получения пены и хроматографируют на160 г силикагеля, используя хлороформв качестве заполняющего растворителя и начального элюата. После получения 11 фракций, объемом 12 мл каждая, 30элюат заменяют смесью из 54 метанола и 95/ хлороформа, При получении370 фракций элюат заменяют смесью10/ метанола и 903 хлороформа, а послефракции 440 используют смесь иэ 15 ьметанола и 854 хлороформа. Фракции 85-260 объединяют и концентрируютв вакууме досуха, Получают 2,44 гжелаемого продукта,Спектр ЛИР (д СДС 1 ): 5,56 (1 Н) м,403 36 (3 Н) с,2,9 (2 Н) ми2,26 (6 Н ) с.П р и м е р 7, 4-Дезокси-аминооле.45андомицин.Раствор из 300 мг 2-ацетил-дезокси-аминоолеандомицина в 25 мл метанола оставляют на ночь при перемешивании при комнатной температуре, Реак 50ционную смесь концентрируют в вакуумеи получают 286 г желаемого продуктав виде белой пены,Спектр ЯМР (о СДС 1 ): 5,6 (1 Н ) м,3,86 (3 Н ) с,920 (2 Н) ми 2,26 (6 Н ) с,Новые производные 4-дезокси в -ами -ноолеандомлцина, облада от активностью 1 п ч 1 т.го против различных граммположительных микроорганизмов, таких какЬарйу 1 ососсцэ. ац геоэ и 5 йгерососсоэруоцепеэ против некоторых граммотрицательных микроорганизмов, имеоцихсферическую или эллипсоидную форму(кокки). Их активность легко продемонстрировать на тестах 1 п ч 1 Сго противразличных микробов в среде сердечномоэговой вытяжки обычным методомсерии двухкратного разбавления. Ихактивность 1 п ч 1 го делает их полезными для локального при енения в виде мазей кремов и т.п, для целейстерилизации, например, предметовобихода в комнате больного, и в качестве промышленных антимикробныхпрепаратов, например для обработкиводы, контроля шлама и для предохранения картин и дерева. Для использования 1 п ч 1 сгот.е. при локальном применении, обычным часто бывает сочетание выбранного продукта с фармацевтически приемлемым носителем, таким как растительное или животное масло или смягчающий крем. Аналогично этому онимогут быть растворены или диспергированы в жидких носителях или раст ворителях, таких как вода, спирт, многоатомные спирты или их смеси или вдругих фармацевтически,приемлемыхинертных средах, т.е. в среде, которая не воздействует отрицательно наактивный ингредиент. Для этих целейможет быть приемлемо применение концентраций активного ингредиента примерно 0,0 1-10 вес,4 от общей композиции,Иногие соединения формулы (1 ) являются активными против граммположительных и граммотрицательных микроорганизмов 1 п ч 1 го, таких какРаэсцгге 11 а вц 1 тос 1 да и Ме 1 ээег 1 аэ 1 осса при введении через рот и/ипипарентеральном пути введения животным,включая человека. Их активность1 п ч 1 Сго является более ограниченнойв отношении восприимчивых организмови определяется обычными методами,включающими прививку мышам, имеющимодинаковый вес, испытываемый микроорганизм и введение им рег аэ илиподкожно испытываемое соединение.На практике мышам в количестве10 шт, прививали внутрибрюшинно соот ветствующим образом разбавленнуюкультур ал ь ную жидкост ьсодержащую1020004 Составитель Л. НикулинаРедактор Н.Рогулич Техред А.Ач Корректор О, Билак Заказ 3741/56Тираж 387 ПодписноеВНИИПИ Государственного коиитета СССРпо делаи изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб д, 4/5 филиал ППП "Патент", г, Ужгород, ул, Проектная 4 прииерно 1-10 кратной летальной до. зы микроорганизиов (наиболее низкая концентрация микроорганизмов, потребная для вызываныя 100-ной гибели животных), Одновременно проводили контрольные тесты, в которых иыши получали инокулят более низкого разбавления, как контроль за возможной вариацией вируЛентности испытываемого микроорганизма. Исследуеиые соединения вводили через полчаса пос ле прививки и повторяли через 4,24 и 48 ч. Выживших иышей держали в течение 4 дн. после последнего введения препарата и отмечали количество:выжи вания. При использовании 1 п ч 1 сго эти новые соединения могут быть введены че рез рот или парентерально, т.е. подкожной или внутримышечной инъекцией в дозе 1-200 мг/кг веса тела в сутки. Благоприятный интервал доз составляет 5-100 мг/кг веса тела в сутки и предпочтителей интервал доз-50 мг/кг веса тела в сутки. Носителями, пригодными для парентераль-. ной инъекции, могут быть либо жидкости, такие как вода, изотонический раствор, изотоническая декстраза , раствор Рингерса, либо безводные, такие как жирные масла расти"тельного происхождения (хлопковоемасло, арахисовое яасло, кукурузноемасло, кунжутное иасло ), диметилсуль5 Фоксид и другие безводные носители.которые не влияют на терапевтическую эффетивность препарата и нетоксич.на в применяемом объеме или соотношении (глицерин, пропиленгликоль,1 О сорбит ).Могут быть приготовлены иипровизированные препараты в растворах перед введением , Такие полезныесмеси могут включать жидкие разбавители, например пропийенгликоль,15 диэтилкарбонат, глицерин,сорбит ит,д. буферные агенты," тиалуронидазу,иестные анестезирующие средства иминеральные соли для придания желаемых фармакологических свойств. Эти20 соединения могут также сочетаться с,различными Фармацевтически приемлемыми инертныии носителяии, включающими твердые разбавители, жидкие носители, нетоксичные органические ра 2 створители в виде капсул, таблетоклепешек, сухой с аси суспензии, ра"створа, элексира и парентеральногораствора или суспензии. Соединенияиспользуют в различных дозированныхЗО Формах в концентрациях 0,5-90 вес.ьот общего веса состава,