Способ получения норстатин и норциклостатинсодержащих пептидов

рМ мЬьфМЬСх- х -гг. ,СОЮЗ СОВЕТСНИХСО ИА ЛИСТИЧЕСНИХРЕСПУБ ЛИН ЯО 17063 1 фОМ 31 Щ1. "71 Р-ТЕХдццд=СНСОМН-СНВ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЦТИЯМПРИ ГКНТ СССР(56) Европейский патент Нф 0177028,кл. С 07 С"3;.", опуфлик. 1983.Ъ Гк к. Пептиды, М.:мир ., оЕэ(С-С)алкокси(С-С )алккл, карбэмоил(С-Сгалкил; Х - циклэгексил;21 - К - 5 - Т, С/О- ,5 = О, -Н, химическая связь, соединяюцая К и Т; Т - (С,-С)-алкил, бензил; ) - СН/11/ОН, которые обладает а тигипертензивной активностью.Е,.эь - разргбстка способа получения более акт ивных соединений. Способе клю чае т де -ид ра т не ное сочетание соединений ф-л:2=К-СО Н и Н-, Р СН 1.ф тоР - - остад связь, значения 2, 2ьи 1- указэнь выше, при этом функциональные группы, не вовлеченные в реакцию, могут быть блокированы с последуюцим в случае необходимости селектиеным отщеплением заципающих групп. 1 табл,706391Пг методике получками и очисткипродукта приготовления 1 С 95 мг продукта примера 10 В и 150 мг продуктапримера 2 С лают светло-желтую пену5ТСХ К ,30 (этилацетат двуокиськрем ия ),Р, Мополинокарбонил Р.е 111 епог-сВга -метилкетон,Продукт примера 10 С (180 мг)растворяют в 3 мл метанола и 1 ил ук".сусной кислоты и встряхивают с 10Рд/С (180 мг) при 25 ОС и давлении водорода 50 фунтов на кв. дюйм (146 атм) в течениее 24 ч, Смесь Фильтруют, концен трируют, выпаривают с добавленным толуоломи вьсушивают, получая 160 мг бесцветнойпены, которую хроматографируют надвуокиси креиния (градиент этаноладихлорметана), получая 55 мг бесцветного твердого вещества, ВЭЖХ:3,37 мин в смеси 70:30 ацетонитрил:(1,2 - мор,-,линокарбониламино, М - фенил, Я - Р, К - СНОСНг Х - циклогексил, 4 - СН/111/ОН, 2 - СОНСНз),А. ТВБМБ эфир морфолинкарбонилРЬе-О-ЕгВегпог-с-Бга-метиламида.По методике полуцения и очисткипродукта приготовления 1 С 70 мг 40продукта примера 3 С и 75 иг формолинкарбонил РЬе-О-Ег-Бег дают 50 гбесцветного твердого вещества.В, Морфолинкарбонил РЬе-О-Ег Яегпог-с-Бга-И-метиламид, 45Продукт приме ра 11 А (48 иг)растворяют в 2 мл смеси 4 н. НС 1:диокосан и перемешивают 1 ц при 25Смесь концентрируют и остаток выпаривают с эфиром и высушивают, получая40 мг бесцветного твердого вещества,ВЭЖХ: 3,46 иин в смеси 50:50 ацетонитрил:Фосфат, рН 2,1, ТСХ К 0,28в системе С.ЯМР, ЭМС 04 300 мГц частиц"ный, Д ид: 1,12 (т. ЗН); 2,57 (д,ЗН); 2,81 и 3,03 (дд 1 Й, кажд,);3 20 (м., 4 Н); 3 45 (и ); 3 78 и4 13 (м., 1 Н канд.); ",35 (и 2 Н); 5,74; Ь,68; 7,54 8,08 (д 1 Н кажл. ); ,12-7,35 (м., ароматический),П р и и е р 12. Морфолинокарбониг РПе 1 е пог-с-Я г а-пропилкетон (1,2- морфолинокарбониламино, М - ФенилН, К- н-бутил, Х - циклогексил, " - СН/111/ОН, 2 -СООСН(СН,),).А, 5(5)Восаиино 4(К)бензилокси-циклогексил-метил-З-гексанон.3(В) т-Бутилоксикарбониламино- (К)-бензилокси-циклогексилбутиральдегид (400 мг) растворяют в 3 мл эфира при 0 С и обрабатывают 117 мл изопропилиагнийброиида (2,0 М) в диэтиловом эфире. Через 20 мин добавляют еще 0,6 мл реагента Гриньяра, затеи через 5 мин 1 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, соляной раствор, сушат над сульФатом магния и концентрируют, получая 350 мг прозрачного масла. Этот материал растворяют в 2 мл эфира и обрабатывают 2 мл раствора хромовой кислоты через 30 мин смесь экстрагируют эфиром, который промывают водной гидроокисью натрия, соляным раствором, высушивают и концентрируют, получая 250 г желтого масла, которое очицают на двуокиси кремния (эфир:гексан), получая 125 мг светло-желтого масла, ТСХР К 0,33 (1:4, система А),В. 5 ( ) Амино 4 (К) бензигокси- циклогексил-метил-гексанонгидрохлорид.Продукт примера 12 А (120 иг) растворяют в 2 мл смеси 4 н. НС 1:диоксан и переиешивают 1,2 ц при 25 концентрируют и остаток выпаривают с эфиром, полуцая 95 мг бесцветного твердого вещества, ТСХ К 0,4 в системе С (пластинки с пятнами экспонируют аммонием до элюирования).Бензиловый эфир морфолинокарбонил РЬеХ 1 епог-с-Яга изопропилкетона.По методике получения и очистки продукта приготовления 1 С 95 мг продукта примера 12 8 136 мг продукта примера 2 С дают 160 мг бесцветной пены, ВЭЖХ: 3,56 мин в смеси 95:15 ацетонитрил:вода.Р. Морфолинокарбонил РЬеМ 1 епог-сБга-пропилкетон.Продукт примера 12 С (155 мг) растворяют в 3 мг метанола и 3 мл уксусной кислоты и встряхивают с 155 мг 10 Рд/С в течение 18 ч при 25 Фильтруют через броунмиллерит, концентрируют, остаток выпаривают с толуолом и;/,15-/,3 / (м ароматический),П р и м е р 13 Моо слинскарбонилРЬеК 1 епсг-с-Вга-бутилкетон (1, 2 морфолинокарбониллиамино, М - фенил,О - Н, К - н-бутил, Х - циклогексил, 15Ъ - СН/111/ОН, 2- СОСН 2 СН(СН 3), )Л, 6(В) Восамино- И) -бензилокси 7-циклоге ксил-метил-гексанон,3(Б) т-Бутоксикарбониламино-(К) -бензилокси-циклогексилбутиральдегид (1,ОО г) растворяют в 10 ил эфира при О С и обрабатывают 1,6 мл "о2,0 М эфирного раствора изобутилмагнлй хлорида. Через 30 мин добавляютеще 3 ил реагента Гриньяра и растовор нагоевают до 25 С. Через 1 ч реакцию гасят всдныи раствором хлористого аммс ия н экстраглруют эфирои, Эфир промывают сслянь и растворои, сушат над сугьфатсм натрия икснцентг руст, получая 1,02 г прсзрацсгс маслаЭтот материал растасоят в 20 ил элра и сг з.атываютмл ра:тесоа хосмсвсй кислоты, Пссле перемешле-нля при О С в течение1 ч и пои 25 С в тецение 30 млнсмесь разга аля.т эфиосм и прсмыеают1 н. гидос:.кисью натия, сол-ньмраствор;и, сушат над сульфат-,м магния концентрирую и ырси п-,сдукт 40счищают на двуокиси кремния (эфлр::гексан), пслуцая - мг бесцветногсмасла, ТСХ К Г,33 в :3 системе В.В. 6 Б) Амлцс-(К)-бензилсксициклогексил- -метил-гексанснгидрсхлс рид,Продукт прлмера 13 А (430 мг)растворяют в 3 мл смеси 4 н, НС 1;дисксан и перемешивают 1,2 ч при 25 С,концентрируют, трижды выпариваютс эфиром и высушивают, получая 325 мгбесцветного твердого вещества, ТСХК О,9 в системе С (пластинки спятнами экспонируют амииаком доэлюирования),Бензилоеый эфир иорфолинокарбо 55мил РЬе К 1 е по г - с -В г а - 1-бу т ил ке тона,По методике получения и очисткипродукта приготовления 1 С 150 мг рсдукт. г- и;-. 1 Вмг и ",унта примера ." С дают 280 мг бесцв. - тнс пены.мспф"линскарбснил РЬ.1 еппг-с-Бгз 1-бутигкетсн.Гоодукт при, ера 13 С (300 мг)растворяют е 10 мл смеси 1:1 метанол:уксусная кислота и встряхиваютс 300 мгРл/С в течение 18 чпри 250 С и давлении водорода 50фунтов на кв.дюйи (146 атм), Смесьфильтруют через брсунмиллерит, фильт"рат концентрируют и выпаривают сдобавленным толуолом и остаток хроматографируют на двуокиси кремния(1,2 - мсрфсли зкарбсниламинп, и - фенили - Н - СН,Б Н Х - цикгсгексил,л - СН 1110 Н 2 - СОСНСН(,СН ) ) .Л. Бензигсвый эфир мсрфслинс арбонил РЬе-Б-е-Суепсг-с-Бга - г-бутилкатона,По ме тсз ике пслу цен ля и с ци ст кипродукта приготовления 1 С 120 мгпродукта пои",ера 13 В и 129 мг МсгРйе-Б-МеСя лают 114 мг бесцветного псоошка, ТСХ К 0,58 в системе С,В. Мсрфсличсксснлл Ре-В-Ие -Суьпог-с-Б га-бутилке тон,Продукт примера 14 А (95 иг) растворяют в 1,0 ил муравьиной кислоты и добавляют 100 иг палладиевой черни (ЖРАСо). После перемешлвания в течение ноци сиесь фильтруют через брсмунмиллерит, концентрируют и остаток выпаривают с толуслом и высушивают, получая 97 мг рыжевато-коричневого масла, которое очищают на двуокиси кремния (градиент этанола дихлорметана), пслуцая 23,5 иг бесцветного порошка, ТСХ К 0,65 е сис 1706391(л 1 Н кажд.); 7,14-7,36 (м ароматиче ский) .П р и м е р 15. Вос РЬе-Б-ИеСуяпаг-с-Б 1 а-г-пропилгвый эфир (1 2- т (СН)СОСОК, М - Фенил, Ч - Н, Ка -СН Б С 1: г Х - ци клогексил,- СН/111/ОР,2-. СО СН(СН З) г )А. Всс Р 1 эе-Я-ИеСуя.Метилцистеин (6,26 г) растворяют в 65 мл насыщенного водного растовора бикарбоната натрия при 25 С идобавляют 35 ил ТГФ. Этот растворсбпабатывают за олин прием 12,0 гоксисукцинимилным эфиром 11-т-вос-ЬФенилаланина. Через 30 мин растеср 25переносят в делительную воронку идважды граньвают эилацетатом. Робавляют свежую порцию этилацетата и рНдоводят до 1,1 с помощью 6 н. НС 1.Отделяют органический слой и водныйслой экстрагируют этилацетаточ (4 К).кпмбинированнье органические слоидважды праиыяают 1 н. НС 1, солянымрастворам, сушат над сульатсм магния и концентрируют, получая 12,0 гбесцветной пены,В. Вас Рпе-Яе-Суяпог-с-Бгапропи:мяый эФир. Нор С Бга изапропиловый эфир40 (1,0 г) растворяют в 20 мл дихлорме- тана и обрабать:вают последовательно 1,57 г (1,0 эквив.) продукта примера 15 Р, 945 мг (1,5 эквив.) гидрата оксибензтриазола и 788 мг (1,045 эквив. ) 1- (3-диме тиламинопропил) -3- этилкарбодиимид гидрохлорида РЕС). Реакционную смесь перемешивают на ледяной бане которую в течение ночио оставляют нагреваться ло 18 С, Смесь концентрируют, остаток растворяют в50 этилацетате и образующийся раствор дважды промывают 1 н, НС 1, дважды 1 н, ХаОН, один раз соляным раствором, сушат над сульфатом магния и кон. центрируют, получая бесцветное твер дое вещество, которое очищают на двуокиси кремния (этилацетат гексаны), получая 1,85 целевого продукта в виле бесцветного порошка, ТСХ К ,60в системе С.йЯМР, СОС 1, 300 мГц, частичный,мд: 1,94 (и ); 1,29 и 1,30 (д.,ЗН кажд.); 1,39 (с., 9 Н); 2,13 (с.,ЗН); 2,64; 2,98; 3,03 и 3,15 (дд,1 Н, кажд.); 4,09 (д., 1 Н); 4,304,50 (м., ЗН); 4,90 (м 1 Н); 5,07(л., 1 Н); 7,16-7,3 Ь (м., ароматический).П р и м е р 16. 4-т-Воспиперазинокарбонил РЬе-Я-ИеСуяпог-с-Бг.а-дпропиловый эфир (1 Е - 4-т-воспиперазинокарбониламино, М - фенил, С) - Н,Кг - СНЯСНг Х - циклогексил, МСН/1 П/СН, 2 - СогСН(СН,),).А. 4-т-Воспиперазинокарбонил Р 1 эеБ-МеСуя метиловый эфир.По методике получения продуктапримера 15 В 245 мг метилового эфира Б-метил-цистеина и 500 мг вос-пиперазинкарбонил Фенилаланина лают547 мг бесцветной пены которую используют без дальнейшей очистки,В. 4-т-ВоспиперазинокарбонилРпе-Б-Иеря., Продукт примера 16 А (467 мг)растворяют в 1 мл диоксана и 0,5 млводы при ОС и оГрабатывают 33 мггилроакиси лития. Чепез ,5 ч смеськонцентрируют, остаток растворяют вводе и образующийся раствор экстрагируют эфиром. Этилацетат добавляютк водному слою, который доводят дорН 1 с помощью 1 н, НС 1, экстрагируют этилацетатом (4 К) экстракты промывают водой и сушат над сульФатоммагния, получая 417 мг бесцветного.твердого вещества.П р и м е р 17. Пиперазинокарбонил РЬе-Б-МеСуяпсг-с-Бгапропиловый эфир (1 Е - пиперазинокарбониламино, М - Фенил, Ч - Н, Кг - СНСН,г,Х - циклогексил, Ъ - СН/111/ОН,Е =СОСН/СНз)Продукт примера 16 (33 мг) растворяют в 2 мл смеси 4 н. КС 1:лиоксан и перемешивают при 25 ОС в;ечение 50 мин, концентрируют и остатоквыпаривают с эфиром получая 31 мгбелого порошка, ТСХ К 0,2 в системе С (пластинки с пятнами экспонируют аммиаком перел элюированием),ВЭЖХ: .,98 мин в смеси 50:50 ацето-;нитрил;Фосфат, рН 2,1,Р,10 (с., 3 Н); 4 01 и 41 (н дНквжд ); 4 40 (м., 2 ц 1; 4 Р 5 (септет,1 Н); 5,33; 6,9 Г; 7,63 и 8,22 (д.,1 Н кажл,); ,13- /33 (и., ароматицеский),П р и и е р 18, Сложный изогропиловый эфир 4-гилроксигиперидинокарбон 1 л-Г 1 де-В-Ме-С"впог - са-(1,2 - 4 гидроксипиперидинокарбониламино, Мвменил, (1 - Н, К- СН,БСН, Х - циклогексил, Ы - СН/111/ОН д 1 2 -СО СН(СНд)2Раствор 150 мг продукта приготов-.ления 3 и 4 мкл триэтигамина в С,З млодихлорметана прибавляют при 0 С краствору 49 мг карбонилдимидазола и20 мг имидазола в 0,3 мл дихлорметана, полученный раствор перемешиваютв течение 1 ч при 0 С. Раствор 25 мго4-гидроксипиперидина в 0,3 мл дихлорметана прибавляют в смесь, которую затем перемешивают в течениео1,5 ц при 0 и 20 С в течение 20 ц,разбавляют этилацетатом и промывают1 н.раствором НС 1 (2 раза), согяным 25раствором сушат в присутствии сульФата магния, концентрируют и оцишают на кремнеземе с полуцением 26,1 мгбесцветной пены, 1 д ТСХ 0,22 (этилацетат, кремнезм), подвергают высокоэффвктивной жидкостной хроматографил (ВЭФАХ) в тецение 3,10 =- 60:40лсмеси ацетонирл:фосфат рн .,1,РМР, С 1 дС 1 , 25 г мГц, цастицный,ррг.: 1 27 и 1,"9 (д., 3 Н каж;,ьй);2,10 (с., 10, с. 3 Н); 2,7," и 3,30(д., 1 Н каждый); 7,19; 7,40 (мароматицеский),П р и м е р 19, Сложный метиловый эфир морфолинокарбонил ГЬ:. Ьецпог-с-Ята (1,2 - морфолинок-,рбониламино, М - Фенил, О - Н, К-СНСН(С 1:Х - циклогексил, Ъ - СН/111/ОН и 2 -х,сн(сн,), ). Хлоргидрат сложного пог-с-Бта 50метилового эфира,Раствор 0,15 г сложного метилового эфира Вос-пег-с-Ва в 4 мл 4 н,раствора НС 1:диоксан перемешиваютпри комнатной температуре в течение1 ч, Реакционную смесь концентриру 55ют в вакууме с получением 0,15 гтвердого тела белого цвета, Материалиспользуют без дальнейшей очистки. Рмр (3" мгц, 1с., 3 Н)4 1 / (и., 1 Н; 6,4 (д,1 - 4 Гц 1 Н)В, Сложный метилэвый эфир морфолинокарбонил Гк 1.ец.К раствору 0,30 г мгрфолинокарбонил Г 1 де и 022 г НС 1 ЬецОМе в 5 млбезводного раствора СН С 1, прибавляют последовательно 0,12 г триэтаноламин (ТЭЯ), 0,18 г гидроксибензотриазола (ГБТ) и 0,24 г дициклогексилкарбоимида (ПГК).После перемешивания при комнатнойтемпературе в течение 20 ч растворфильтруют через целит и промываютдважды 10 мл 0,1 н,раствора гидроокиси натрия, Органическую фазу сушатв присутствии Мв 504, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на 510 (2;1 ЕгОЯс:Нех)с получением 0,43 г чистого продукта.ЯМР (3011 мГц, С 1 дс 1), Л; 0,89(., .1 = 7 Гц, 1 й),С. Морфолинокарбонил Р 1 деЬец,К раствору 0,43 г морфолинокарбо-.нил Р 1 деЬец ОМе в 10 мл МеОН прибавляют 0,1 г КСО , затем полученныйраствор пе оемешивают при комнатнойте ператуое в течение 24 ц. Реакционную смесь концентрруют а ва:.умедо оГъема 10 мл и подкисгяют 1 нраствором НС 1, после цегэкстра-ируют ри раза в 25 мл СН.С 1 . Объединенные экстракты су:ддат в присутствии МфО фильтруют и концентрируют с получением неочищенной кислоты, которую используют без дальнейшей оцистки.ЯМР (300 мГц, Сддс 1) Л: 0,87 .(2 д.,6 Н); 4,45 (м., 1 Н); 4,65 (м., 1 Н);5,36 (д 1 : 7 Гц, 1 Н),Р. Сложный метиловый эф р могСолинокарбонил Р 1 деЬецпог-с-Вга.Морфолинкарбонил Р 1 деЬец (96 мг)конденсируют 80 мг пог-с:а ОМе -НС 1с использованием описанной выше методики ДГК.Сырой продукт хроматсграфируютна 310 (29:1 СН;С 1:ЕгОН) с получением 68 мг чистого продукта.ЯМР (300 мГц, СТЭС 1 д) Ь; 0,85 (2 д.,6 Н); 3,72 (с. 3 Н); 4,28 (м., 1 Н);4,41 (м 2 Н).П р и и е р 20, Сложный метиловыйэфир морфолинокарбонил РЬеМег пог-сБга(1,2 -морфолинокарбониламино, М 1; З 91вменил О - Н, Кл - ГН 1(СН, Х - циклогексил, Ы - СН/111/ОН и 2 - СО ГН(СНЛ. Сложный метиловый эфир морфолинокарбонил Р 1;еМег.Морфолинокарбонил РЬе (0,30 г)5соединяют с ,24 г НС 1 метионин ОМе,используя методику ДГК в примере 19.Сырой материал хроматографируют наБО (2:1, ЕгОАс:Нех) с получением0,36 г цистого дипептида.ЯМР (300 мГц, СЭС 1) Ь: 2,05(с ЗН),: 3,72 (с , ЗН); 4,57 (м2 Н).В. Морфолинокарбонил РЬеМег. 15Сложный метиловый эфир морфолинокарбонил РЬгМег (0,36 г) омыляют,используя методику примера 19, чтопозволяет получить 0,3 г сырой кислоты, которую используют беэ дальнейшей очистки.ЯМР (300 мГц, СЭС) Д: 2,01 (с.,ЗН); 2,44 (м., 1 Н); 4,61 (м 1 Н),Сложный метиловый эфир морфолинокарбонил РЬеМег-паг-с-Бга. 25Морфолинокарбонил РЬеМег (0,10 г)соединяют с 0,080 г пог-с-БгаОИеНС 1 (пример 19), используя РГК. Сырой продукт хроматографируют на БО 2(29:1, СНС 1,ЕгОН), получая 50 мг З 0цистого продука и 32 мл эагрязненноГО продукта.ЯМР (300 мгц, СЭС 1 ) Ь: 1,98 (с.,ЗН); 3,74 (с., ЗН); 4,38 (м 2 Н);4,46 (и 1 Н),П р и м е р 21. Сложный метиловыйэфир морфоли окарбонил РЬе-Б-МеСув-,Ъпог-с-Бга (1,2 - морфолинокарбониламино, М - Фенил, Я - Н, К - СНБСНг,Х - циклогексил, Ъ - СН/111/ОН, 2 - 40СО СН(СН,) ).А. Сложйый метиловый эфир морфолинокарбонил РЬе-Б-ИеСуе.Морфолинокарбонил Рпе (0,96 г) иБ-МеСувОМе НС 1 (0,55 г) подвергают 45взаимодействию с использованием водорастворимого реагента ДЭК вместес ТЭА и ГЕТ, как в примере 19. Реакционную смесь разбавляют 100 млтеОАС, пр ывают дв ды 35 мл 0,1 н. 0раствора НС 1 и дважды 35 мл 0,1 н.раствора 11 аОН, Органическую Фазу сушат в присутствии Мф 04, Фильтруют иконцентрируют в вакууме, Сырой продукт (1,15 г) является достаточночистымЯМР (300 мГц, СЭС 1) Д: 2,0 (с.,ЗН); 3,72 (с ЗН); 4,58 (м., 1 Н);4,65 (., 1 Н). В, Морфолинокарбонил РЬе-Б-МеСув,Сложнь Й метиловый эфир морфолинокарбонил РЬе-Б-МеСуз (1,15 г) омыляют как в примере 19, эа исключениемтого, что реакционную смесь первонаально перемешивают при 0 С в течеие 15 мин, а затем при комнатнойгемпературе,Сырой продукт (1,0 г) использУютбез дальнейшей очистки.ЯМР (300 мГц, СЭС 1) Ь: 2,03 (с.,ЗН); 4,63 (и., 1 Н); 4,/7 (и., 1 Н).С. Сложный метиловый эфир морфолинокарбонил РЬе-Б-МеСув пог-Бга.Морфолинокарбонил РЬе Б-МеСув(130 мг) подвергают взаимодействию спог-с-БгаОИе НС 1 (69 мг) с использованием методики ДГК, описанной,в примере 19 Сырой продукт хроматографируют на БО (19:1 СН Г 1:ЕВОН) с получением 58 мг чистого продукта.ЯМР (300 мгц, СЭС 1 ) Ь: 2,06 (с.,ЗИ); 3,72 (с., ЗН); 4,4 П (и 2 Н),П р и м е р 22. Сложный метиловыйэфир морфолинокарбонил РЬе Б-ЕгСувпог-с-БГа (1,2 - морСолинокарбониламино, М - Фенил, О - Н, К - СНБСН,Х ; циклогексил, Ъ - СН/111/ОЧ и 2- СОСНСН)2)Д. Сложный МЕТИЛОВЫй ЭфиР МОРФОлинокарбонил РЬе Б-Е(Сук.Морфолинокарбонил Рпе (0,20 г)подвергают взаимодействию с Б-ЕгСузОМе НС 1 (0,15 г) с использованиемДГК, как описано в примере 19. Сырые соединения хроматографируют наБО(3:1 Ег оАс:Нех) с получением0,20 г чистого продукта.ЯМР (300 мГц, СЭС 1) Ь: 2,16 (т,1 = 7 Гц, ЗН); ,45 (кв., 1 7 Гц,2 Н); 3,73 (с., ЗН); 4,64 (м., 2 Н).В. Морфолинокарбонил РЬе Б-ЕгСув.Сложный метиловый эфир Формолинокарбонил РЬе Б-ЕССув (0,0 г) омыляют как в примере 19, с получением0,11 сырой кислоты, которую используют без дальнейшей очистки.ЯМР (300 мГц, СЭС 1) Д: 2,16 (т3 = 7 Гц, ЗН); ,50 (кв., Л = 7 Гц,2 Н); 4,64 (м., 1 Н); 4,79 (м.,1 Н).С. Сложный метиловый эфир морфолинокарбонил РЬе Б-ЕгСуз-пог-с-Бга.Морфолинокарбонил РЬе Б-ЕгСув(0,11 г) подвергают взаимодействиюс пог-с-БТаОМе-НС 1 (75 мг) с использованием методки ДГК, описанной впримере 19. Сырые соединения очищают хроматографией на Б 10 ("9:1(с., ЗН); 4,40 (м., 2 Н),П р и м е р 23. Сложный метиловыйэфир морФолинокрбонил Рпе Ю апогс-Бса (1,2 - моролинокарбониламино,М - Сменил, О - Н, К- н-пропил, Х - циклогексил, Ъ - СН/111/ОН, 2 -СОСН(СН ),1 ю1А, Сложный метиловый эс.ир морФолинокарбонил РЬеМча.Морболинкарбонил РЬе (П,20 г) иНчаОМе НС 1 (0,1 П г) конденсируют сиспользованием методики /1 ГК, описанной в примере 19. Сырой материалхроматографируют на 5 102 (4;ЕсОАс:(и., 1 Н); 4,54 (м 1 Н),В. Моролинокарб, нил РЛе 1а,Сложный метиговый морСолинокарбонил РЬеКча (0,22 г) омыляют стандартным способом (гример 19) с получением 0,17 г с о". кисло-ь, ко-:"уюиспогьзуют без дг.;ней.ей гь с-ки.ЯМР (300 мГц, сТС 11Г,89(т., 1 = 7 Гц, Зн); 4 46 (м,;н)4,62 (м., 1 Н,ССл.;жн.ь мт и дылинокаэб-ни.ч .".".",; г- -Я; а,МорСолинока р .н и, 1 пР,а ( 0ч г )35и пог-с-БсзО.1 е-Н(0,075 г) и.двергакт взаимодейс-в;ю с использованиемДГК, как оп сан в прл мере 1", Сырой продукт очишают хроматогра,ией(м 1 Н); 4,40 (м 1 Н); 4,53 (м1 Н) . 45П р и м е р 24, н-Пропил-мид мэрФолинокарбснил Рче 1 епог-с-Бса (1,2 -морфолинокарбониламино, М - емил,Ц - Н К 2 - н"бутил Х - циклогексиллЪ - СН/111/ОН, 2 - СС 11 (С 1 С" з),Л. Вос-пог-с-Бса н-пропиг:л 1 ид.К раствору 10 мг Вос-пег в -Втаи 21 мг и-пропигамина в 5 мл сухогоСНС 1 прибавляют 54 мг ГБТ и 70 мгДЭК, полученный раствор перемешивают55при комнатной температуре в тецение20 ч, Раствор разбавляют 00 млЕсОАс и промьвают два раза 20 мл воды, два раза 20 мл 0,1 н, раствора НСг:разамл ч,1 н, паст ясг дл;аОНР ан че кУю лазУ сУшат в поисутсвии ,ьр 1, фильтруют и концентриру.т в ваку)ме с получением ч 2 мгсыро.о амида, который исочьзуют бездальнейшей очистки.ЯМп (300 мГц, СХ)С 11 Л : 0,91 (т.,(и., 1 Н); 4,04 (д.,= 3 Гц, 1 Н) .В. Хлоргидрат пог-с-Бта н-пропиламида.Смесь 139 м" Рос-пог-с-БсаЯ 1 пРгн.раствора НС 1 в диоксанеперемешивают при комнатной температуре в тецение 3 ч. Раствор концентрируют в вакууме с получением 96 мг сырого продукта, который используютбез дальнейшей оцистки.ЯМР (300 мГц СТ)С 1) 1 : 0 91 (т- Гц, ЗН); 1,40 (с ф 9 Н). 3 5(9: ".,С 1,-:"сО;:.) с получением 13 мгчис ого поэф 5 ктр и к е р,.5, Оголила л д м- р 1 олин.гбонич: .1еп т с Я а (морГ, зчинскарбони акино М -гнилтлО - Н, К, - н-бутил, Х - ц клогексил,1, - СН/111 ОН, ." . - СОлНСН(СН ), ).А. Изопропиламид Вос-пог-с-Бса.Изопропиламид (9 мг) подвергаютвзаимодействию с Вос-пот-с-Бса(10 С мг), ис.тгьзуд метод"ку ДГК,описан ую в пгим ре 19. С.рой материал хэоматограируют на 51 О (9:СН С;,:.;еСН ) с получением 73 мг чистого амида,ЯМР (3 " мГц СС 1 ) : 1,11 (д.,,1 =5 Г, ЗН); 1,2 1 л.,. =5 Гц,ЗН); 1,37 (с., 9 Н); 3,82 (и., 1 Н);3,9 (м., 1 Н); 4,)3 (и Н). В. Хлоргидрат изопропи.чамида пог-с-Яса.Вос-пог-с-ВаН 1 Рг (62 мг) разблокируют путем геремешивания в 2 мл 4 н.раствора НС 1 в диоксане в течение 3 ч. Раствор концентрируют в вакууме с получением 52 мг беого твер(д.,= 6 Гц, 6 Н); 2,93 (и., 2 Н);4,03 (и 1 н).Иэобуламид иорфолинкарбонилРЬе 111 епот-с-бра.Морфолинкарбонил РЬе К 1 е (235 мг)подвергают взаимодействию с НС 1-погс-ВгаХН 1 Би ,160 мг), используя методику ЛГК (пример 19). Сырой продукточищают хроматографией (9:1 СН С 1..1 = 6 Гц, 6 Н); 4,08 (д., . = 3 Гц,1 Н); 4,32 (м., 2 Н).П р и и е р 27. )-Метил)-изопропиламид морфолинкарбонил РЬе К 1 епогс-Бга (1,2 - моропокарбониламино,3540455055 лг те па. Сгую соль НС 1 и поль эха тбе э да пьершейчистки.ЯМР (30 мгц, 111)СО-, ) 1: 1,10 (и.,6 Н); 3,92 (и 1 Н); 3,98 ,м 1 Н),Иэопропиламид морфолинкарбонил РЬе Х 1 епог-с-Вга.Морфлинка рбнил РЬе И 1 е (48 мг )подвергают взаимодействию с НС 1-по гс-Бга%11 Рг ("8 иг) с использованиемметодики ЛГК, описанной в примере 19,Сырой материал хроматографируют наБ гОа (19: 1 СНС 1 .МеОН) с получением 60 иг чистого продукта.ЯМР (300 мГц, СРС 1) 6: 1,09 (т.,3 = 6 Гц, 6 Н); 4, (м., 1 Н); 4,03(и., ЗН); 4,33 (м., 2 Н),П р и м е р 26. Иэобутиламид морфолинскарбонил РЬе Яепог-с-Яга (1,2 - морфолинокарбониламино, М - фенилН, Е- н-бутил, Х - циклогексил,Ы - СН/111/О 11 и 2 - СОННСН,СН(СН,),) .Я. Изобутиламид Вес-пог-с-Бга.Иззбутиламино (49 ил) подвергаютьзаимодействию с Вос-пог-с-БгаНН 1 Вц 25(м )Н); 4 08 (и., 1 Н),М - .ил , - 1 Е л - и- .утиГ, Х)у юциклге .сил ч - Ю/111 О):, 2СО (СНв) ( )аЛ. У-Метил-)-иэопропиламид Вс-лог-с-В г а.1-Метил-изопропиламин (44 мг)подвергают взаимодействию с Ьос-погс-Бга (120 мг), используя методикуДГК (прииер 19). Сырой продукт хроматографируют (39: 1 СНС 1. МеОН) с получением 56 мг чистого продукта.ЯМР (300 мГц, СОС 15) а: 1,40 (с.,9 Н); 2,89 (с., 3 Н); 4,/4 (м., 1 Н).В. Хлоргидрат К-метил-Ь-изопропиламида пог-с-Бга.Вос-пог-с-Бган(Ме)дРг (56 мг)разблокируют, как в примере 25, сполучением 52 иг сырой соли, которуюиспользуют беэ дальнейшей очистки.ЯМР (300 мГц, 11 МСО-с 1) : 3,00(с ЗН); 4,30 (с., 1 Н).С, К-Метил-Х-изопропиламид иорФолинокарбонид РЬе Ь 1 епог-с-Бга.Морфолинокарбонид РЬе Ь 1 е (73 иг)подвергают взаимодействию с НС 1-погс-Вга(Ме)1 Рг (52 мг), используя иетодику ДГК, описанную в примере 19.Сырой материал очишеют хроматографией (19:1 СНС 1.МеОН) с получением99 мг чистого продукта,ЯМР (3)0) мГц, СЭС 1 Л: ,84 (с.,ЗН, 4,1;. (м., 1 Н); 4,4 и., 1 Н);(и 1 Н),П р и м е р 8. Н-Метил-М-изобутиламид морфолинокарбонил РЬе К 1 епогс-Б г а (1, 2 - морфолинока рбон иламино,М - Фенил,- Н, К - н-бутил, Хциклогексил,- СН/111/ОН, 2 СОНСНСН(СН,.А. Х-Метил-изобутиламид Воспог-с-Бга.к-метил-К-иэобутилаиин (56 мг)подвергают взаимодействию с Вос-погс-Бга (128 мг), используя иетодикуДГК, описанную в примере 19. Сыроймате риал хроматографируют (9:1 СН С 1:(с., ЗН); 4,54 (и., 1 Н); 4,61 (и.,1 Н).С, 1-Метил-М-изсбутиламид иорфолинонарбонил РЬе 111 епог-с-Вга.5Морфолинокарбонил РЬе 1;1 е (1/3 иг)подвергают взаимодействию с НС 1-погс-Бга(Ме 1 Рг (118 мг), используя методику ДП(, описанную в примере 19.Сырой мате риал хроматографируют(с., 9 Н); 3,25 ("., 2 Й); 3,86 (и.,1 Н); 4,05 (м., 1 НВ. Хлоргидрат н-пентиламида погс-Бг а.Вос-пог-Бс-":НпРп (128 иг) раэ, локируют, как е пГ;иере 24, с получ"ниеи 1"; мг сь.п.Соли, которую используют геэ дрнейаей очистки.ЯМР (300 .Гц, 1;МСО-.;) Ь : 3,09(м 2 Н); 4,0. (д 3 = 4 Гц, 1 Н).н-Пентиламид морфолинокарбонил40РЬе 111 епог-с-Бга,Морфолинскарбонил РЬе 111 е (138 мг)подвергают взамсдейс твию с НС 1- пог-с-БгаУНпРп (1 П 8 иг), используяиетодику ДЭК, оп"санную в примере4521. Сырой материал хроматографируют(м., 1 Н); 4,32 (и., Й); 4,74 (м1 Н).П р и м е р 30. Сложный изопропи", вый эфир иорфолинокарбонил пог-са (1,2 - Морфолинокарбониламино, М. , Е - Н, г - н-бу;ил, Х циклс 55,ексил У - СН/111/ОН и 2ТОСН(СНз)2 )Д. Хлоргидрат сложного изопропилового эФира пег-с-Вга,Гаствцр 1,0 мг г, -, - п.; - "-В.;. в2 ил б е э в с д но г с и э с г. с.-, ас - а н = . ыш ют беэвсдньм раствором НС 1, полученный раствсо перемешивают при комнатной температупе в тгчсие ночи. Реакционную смесь концентрируют в вакууме с получениеи 98 иг сырой соли,которую используют беэ дальнейшейочистки.ЯМР (300 мГц, РМГО-сВ) Ь: 1,20(д., Л = б Гц, 6 Н); 3,28 (м., 1 Н);4,(15 (д., 3 = 5 Гц, 1 Н); 4,92 (и.,1 Н),В Сложный иэспропиловый эФир морФслинокарбонил Х 1 епог-с-Бга,Морфслинокарбонил РЬеХ 1 е (142 мг)подвергают взаимодействию с НС 1-погс-БгагР 1 ч (92 мг), используя стандарт.ную реакцию ЛГК (прииер 19), Сыройматериал хроматографир.ют (9:1СНС 1 , ЕгОН) с получением 60 мгчистого продукта.ЯМР (300 мГц, ГОС 1) 0 : 1,24 (д.,1 = 7 Гц 6 Н) 4 06 (шир. 1 Н) 4 ,9(и., 1 Н); 4,43 (и., 2 Н); 5,"0 (иН),П р и м е р 31. Сложный изспрспил вый эФир морФслинскарбонил РЬеОМев 1 епог-с-Вга (1,2 - морфолинскарбониламино, М - Фенил Ч - Н, Р 2 -СНОСНХ - циклсгексил 1 - СН/111/ОН,ГО С" (СН )А, Слсжльй метил-вый э 1 ир мсрфслилскарбо"ил Рь.ц, с.М-. осолило-, рбон, л РЬе (О5 г) псавер;а:т вэаимсдейств ю с т.-О-ме илсерин ПМе (О,34 г), используя стандартную реакцию /1 ЭК, списанную в г;,имере 21. Сырой материал (0,37 г) используют без да. ьлейшей очистки.ЯМР (один иэомер, 300 мГц,С 1 тС 15) Ь : 3,24 (с., ЗН); 3,76 (с.,ЗН); 4,65 (м 1 Н).В. Морфолинокарбонид РЬеО-МеВег.Морфолинокарбонил РЬе 01 ВегОМе(0,37 г) оиыляют, как описано в примере 19, с получением 0,16 г сыройкислоты, которую используют беэ дальнейшей очистки.ЯМР (один изсмер, 300 мГц СЭС 1)Ь, 3,18 (с, ЗН); 4,58 (м 1 Н);4,73 (м., 1 Н,С. Сложный изопропиловый эфир морФслинскарбонил РЬеО-Ме-Вегпог-с-Яга.Морфолинокарбонил РЬеОМеБег(0,15 г) подвергают взаимодействиюс НС 1-пог-с-ЯгаОгРп (0,10 г), используя стандартную реакцию /1 ЭК (пример21). Сырой материал хроматографиру 1 70639135 ют (29:1 СН.Г 1 . ЕВОН) с нолучениСем 43 мг чистого продукта и 36 мгэпимера серина,ЯМР (основной изомер, 300 мГц,СОС 1 Л : 3,14 (с., ЗН); 4,13 (и2 Н); 4,45 (м., 2 Н); 4,96 (м., 2 Н).П р и м е р 32 Сложный изопропиловый эфир морфолинкарбонил РЬеОЕсБег псг-с-Бса (1 2 - морфолинокар 1 Обониламино, М - Фенил, ч - Н, КСН ) СН СН -, Х - ци к по ге ксил, ЧСН/111/ОН, 2 - СОСН(СН ) )А, Вос-с-Ес-Бса.К раствору 0,94 г ВОСБег в 66 млтетрагидрофурана прибавляют раствор1,47 г ХаОМе в ,6 мл МеОН с последующим прибавлением 11,7 г Ег. 1, Через 15 мин прибавляют дополнительноБаОМе (0,49 г) и Ес 1 (2 мл), реакциолную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи,Еще прибавляют КаОМе и Е 1, реакционную смесь перемешивают 6 ч.Смесь концентрируют в вакууме, 25растворяют в 25 мл воды и промываютдва раза 25 мл простого эфира. Водную Фазу подкисляат концентрированной НС 1 и экстрагируют четыре раза25 мл СНС 1.30Обьединенные экстракты сушат в присутствии МсБОа, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 0,34 гсырого продукта, который подлежитисг-. ль зованию.ЯМР (300 мГц, ЮС 1) б: 1,19(т., Л 7 Гц, ЗН); 1, 46 (с., 9 Н);3,53 (кв. Л = 7 Гц, 2 Н); 4,43 (м.,1 Н).В. Хгюргидрат сложного метилового40эфира О-ЕсБет.Раствор 0,51 г ВОСОЕсБег в 25 млбезводного МеОН насыщают безводнымраствором НС 1 и перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч,45Раствор концентрируют в вакууме итвердый остаток перекристаллизовыва"ют (ЕОН):простой эфир) с получением0 31 Г чистОЙ соли,ЯМР (300 мГц, РМСО-с.) Ь : 1,10(т 1 = 8 Гц, ЗН); 3,48 (и., 2 Й);3,75 (с., ЗН); 4,28 (м., 1 Н).С. Слсжный метиловый эфир мсрфолинкарбонил О-ЕсБег.Морфолинокарбонил РЬе (0,36 г)подвергают взаимодействию с НС 1- 55ОЕСБегОМе (0,25 г), используя стандавтную реакцию ДЭК (пример 1), сырой материал хроматографируют (19:1 СНС 1 , ЕгОН) с получением 0,22 гчистого продукта.ЯМР (300 мГц, СОС 1) Ь ; 1,10(0,22 г) омыляют, как описано в примере 19, с получением 0,15 г сыройкислоты, которую используют без дальнейшей очистки.ЯМР (30 0 м Гц, СОС 1 ) Ь: 1,12 (2 т.,ЗН),: 4,62 (м., 1 Н); 4, /2 (и., 1 Н),Е. Сложный изопропиловый эфир морФолинокарбонил РЬеОЕБегпсг-с-Бса.Морфолыокарбонил РЬеОБс (75 мг)подвергают взаимодействию с НС 1-ротс-БаОдРг (54 мг), используя стандартную реакцию ДЭК (пример 21). Сыройматериал хроматографируют (19;1СНС 1 . ЕгОН) с получением 50 мг чистого продукта,ЯМР (300 мГц, СТ)С 1 э) Ь: 1,12 (т.,Л = 7 Гц, ЗН),; 3,44 (кв., 3 = 7 Гц,Н); 4,30 (и 1 Н); 4,43 (м., 2 Н);5,04 (и., 1 Н).П р и м е р 33. Сложный иэопропиловый эфир морфолинокарбонил РЬеРС 1 упог-с-Бга (1,2 - мсрфслинокарбонилами.но, М - Фенил,- Н, Г - СН(СН) гХ - ци кло ге к сил, Ъ - СН/111 /ОН,СО СН 1 СН ))А, Сложный этиловый эфир РС 17Раствор 10 г С 1 уОЕг-бензсфенонимина, 8 г йодопентана и 14 г ОВо 4 КН"Н-НБО 4 в 150 мл СНС 1 и 33 мл 10 Жного раствора 11 аОН перемешивают прикомнатной температуре в течение 16.ч,Органическую фазу отделяют, сушат вприсутствии сульфата магния, Фильтруют и концентрируют в вакууме. Остатокрастворяют в 5 0 мл тетрагидрофуранаи 50 мл 0,1 н.раствора НС 1 и перемешивают при комнатной температурев течение 24 ч, Смесь концентрируютдо водного раствора и промывают трижды 50 мл простого эфира. Водную фазуделают основной и экстрагируют трираза 50 мл СНС 1 , Объединенные экстракты сушат в присутствии сульфатамагния, фильтруют и концентрируют.Остаток хроматографируют (1:1 ЕтОАС::Нех) с получением Ь,51 чистого продукта. Соответствующую соль НС 1 получают обработкой указанного выше аминабезводным раствором НС 1 в простомэфире .(т., 1 = 7 Гц, Зн); 1,77 (и, 2 Н);3,9 м.,1 Н); 4,."0 (и 2 Н),В, Сложый этиловый эфио морфолино карбонил РНеРС 1 у.Морфолинскарбонил Рне (040 г) под.вергают взаимодействию с НС 1-РС 1 уОЕс(0,33 г), используя стандартную реакцию ГЭК (пример 21). Сырой материал 10хроматографируют (1:3 ЕгОАс:Нех) сполучением ,40 г продукта в виде смеси диастереомеров при РГ 1 у.ЯМР (300 иГц, С 1)С 1) ; 4,13(и 2 Н),; 4,42 (и 1 Н); 4,57 (м.,1 Н).С. Морфолинокарбонил РЬеРС 1 у .Морфолинокарбснил РЬеРС 1 уОес омыляют, как описано в примере 19, сполучением 0,33 г сыроЙ кислоты, которую используют без дальнейшейочисткиЯМР (ЗСС мГц, С;)С 1) 1: 4,43 (и2 Н); 4,2 (и 1 Н; 4,93 (и 1 Н).1). Слож ьй изопоопилоеьй эфир25морфолинокарбонил Р)с РГ 1 ут)ог-с-ЯГа,Морфолинокарбсмил РНеРГ 1 у (П 16 г)подвергают взаимодс стг ию с НС 1-погС-ЯсаО 1 (,г Г), 1 СПОЛЬЗуя Ста дартную реакцию )ЭК (пр "мер 21 )Сыройматериал хр.,матораируют (1;1 ЕГОАс:(и Н) 5 ,3 (и 2 Н)П р и м е р 3". Сложный изогропиловый эфир м чрфсгинокарбонил Р 1)е С)- Ме-Н-Я-епог-с-Яга (1,2 - морфолинокарбониламино, М - фемид, Г - Н, К- СН, СН ) -, Х - ци к.-о гексил, 1.гСН,111)ОН и- СО.,СНСН,),).А, Вос-Р-метилгомосерин.Вос-гомосерин (051 г) иетилируют, 45как описано в примере 32 для Вос-серина. Это позволяет получить 0,45 гсьрого продукта, который используютбез дальнейшей очистки,ЯМР (ЗСС м ц, С 1)С 1) (: 1,40(с., 9 Н); 3,16 (с., ЗН); 3,90 (м.,2 Н),В. Сложный изопропиловый эфирВос-О-МеНЯепог-с-Яга.Вос-О-М-с-НЯе (П,45 г) подвергаютвзаимодействию с дог-с-Яса (0,5 г),используя методику ЛЭК описаннуюв примере 21, за исключением того,что ТЭА не используется. Сырой материал хроиатографируют (1:1 ЕгОАс:(д ) = 7 Гц, 6 Н; 1,3" (с ., 9 Н);З,(с., ЗН); 4,19 (и 1 Н); 4,38С. Сложный изопропиловый эфирО-МеНЯепог-с-Яг а.Вос-О-МеНЯе-пог-с-ЯгаО 1 Рг (0 52 г)разбпокируот, используя стандартныеусловия НС 1:диоксан, описанные вприиеое 24. Это приводит к получению0,66 г сырого продукта, который используют без дальнейшей очистки.ЯМР (300 мГц, 1)МСО-да) Д: 118(д, 1 = 7 Гц, бн); 3,24 (с., ЗН);4,18 (м., 1 Н); 4,80 (и., 1 Н).1). Сложный изопропиловый эфирморфолинокарбонил РЬеО-МеНЯепог-с-ЯТаМорфолинокарбонил РЬе (0,19 г)подвергают взаимодействию с НС 1-ОМс -НЯе-лог-о-ЯсаО).Гг (0,20 г), испгльзуя стандартную методику ЭК опи.санную в примере 21. Сысой материалкроиатографируют (-9;1 СНС 1 : МеОН)с получением 0,31 г чистого продукта.ЯМР (ЗСС иГц, С 1)Г 1) Д : 1,23(и., 1 Н); 4.42 (м., 2 Н); 5,04 (и.,1 Н,),Г р и и е г, 35. Сло.:, и;лпмюпивы эфир нор.ел нсксобсцил РгеА.- г)ог-с-Яса ,1,2 - мор,олимокарбониламин:, М - фенил, О - Н, Рл - (СР;) СНХ - циклогексил Ы - СН/111/ОН 2СОг СНз)аМор,1 олицокарбонил РеА 1 а.д чанин (024 г) и морфолинокарбонил Р 1)еОЯ)с (0,50 г) подвергают взаииоде, ствию, как описано в примере при.готовления 4 с получением 0,15 г сырого продукта который используют безда. нейей очистки.ЯМР (3)С мГц, ЛСО-д) Л: (д ,(м., 1 Н),Р, Сложный изопропиловый эфир морфюлинокарбон ил Г)1 е А 1 е пог-с -Я г а.Морфолинокарбонил РЬеА 1 а (015 г)подвергают взаимодействию с пог-сЯга 01 Рг (0,13 г), используя методику 7 ЭК, как описано в примере 34,Сырой материал хроматографируют35 Изобретение относится к способуполучения норстатин и норциклостатинсодержащих пептидов, новых биологически активных соединений которыемогут найти преленение в медицине.Цель изобретения - способ получения новых производных пептидов малотоксичных и обладающих более высокойантигипертензивной активностью.ОЭкспериментальная часть.Высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ) проводят при следующих условиях: при детектировании214 им, в колонке Дироп 46 х 250 ммс 2 огЬах-С 8 при скорости элюирования 1,5 мл/мин. Использованы следующие системы растворителей для ТСХ;система Я=отилацетат:гексан соответственно в соотношении которое указано в примерах, на двуокиси кремния,система В - простой эфир : гексан,соответственно в указанном соотношении на двуокиси кремния система С18:1: НСС 1 з.ЕгОН:НОАс на двуокиси кремния, система Р = 9:2:2 хлороФорм:этанол:уксусная кислота.П р и и е р 1. Сложный метиловыйэфир морфолинкарбонил Р 1 зеН 1 впог-сБга (1,2-морфолинкарбониламино, Мфенил, 1 - Н, К - имидазол-илметил,СН/1 П/ОН 2- СОСНЗ, иХ - цикло"гексил).А. Сложный бензиловый эфир (Б)-2 изоцианата 3-фенилпропионовой кис"лоты.18 г хлористоводородной соли бензилового эфира 1-фенилаланина в15 мл толусла перемешивают при нагревании с обратным холодильником в40атмосфере Фосгена в течение 1,5 ч,охлаждают и концентрируют с выходомтвердого вещества, перекристаллизо-ванного из 120 мл гексана, с получением 16 1 г бесцветных игольчатых45кристаллов.Найденол,: С 72,59; Н 5,37;1 4,98,СКЯОВычислено й; С 72,32; Н 535;Ф50492 23 оТ.пл. 68-72 С. К 80,4 (с1,02, СНС 1)ИК (СНС 1 з ) - 22, 50 1 750 смВСложный бензиловый эфир морфолинкарбонилфенилалинина.55Продукт примера 1 А растворяютв 5 мл дихлэрлетана, обрабатывают930 мкл морфолина и через 30 мин полученную смесь концентрируют довоскообразного твердого вещества,которое перекристаллизовывают изгорячей смеси гексан;этилацетат 4:с получением 1,92 г названного вещества, т,пл. 87-89 С. МБ (химическая ионизация, изобутан) 369 (мН/основной пик),Морфолинкарбонилфенилаланин,Продукт примера 1 В (1,85 г) растворяют в 30 мл абсолютного метанолаи 5 мл уксусной кислоты и интенсив"но встряхивают 0,5 г 10 Рд/С(Рд/С - Рд-чернь) в течение 1 ч ватмосфере водорода при 3,726 кгТсм.Полученную суспензию Фильтруют, концентрируют, трижды упаривают совместно с добавлением толуолом и высушивают с выходом 1,43 г бесцветной пены,Д. Сложный метиловый эфир ВосН 1 япиг-с-Бса.В соответствии с методикой получения и очистки продукта по приготовгению 1 С, за исключением того, чтовместо ВосРзеН 1 з дш Вос) используютди ВссН 1 в, из 200 мг продукта из .приготовления 3 Н получают 345 мгсмеси, состоящей из названного вещества с В 0,38 и соответствующегопроизводного 0 ВосНгв (ип Вос) с Е0,50 в соотношении 1,5:1 (ТСХ надвуокиси кремния в этилацетате).Указанную сиесь используют без разделения в приготовлении 3 Г. Смесьможно раздегить препаративной ВЭЖХв колонке 259,8, упакованной 2 огЬахС, с элюированием в системе ацетонитрил:вода 85:15 при скорости злоирования 6,3 мл/иин с дектированиемпри 254 нм, Названное вещество элюи"руют при времени удержания 4,76 мин,а 0 - ацилированное производноепри 6,48 мин, В результате хроматографии получают чистые образцы каждоговещества.Г. Сложный иетиловый эфир Восн 1 вгюг-с-Яга.Смесь, полученную в примере 1 Р(895 г), растворяют в 20 мл метанола при 25 ОС и обрабатывают 30 мг безводного карбоната калия, Через 1 чсмесь концентрируют и высушивают свыходом 604 мг желтой пены, которуюиспользуют без очистки в следующейреакции. ВЭЖХ в ацетонитрил: 0,1 ифосфатном буфере, 50:5 0 рН 2,1 показывает пики эгюировзния со вреленем39 06391 40тографируют (19:1 СН 2 С 1 . МеОН) сполучениеи 79 иг чистого продукта ввиде смеси диастереомеров в положении эфирметил.ЯМР (31)0 мГц, СЭС 1) Ь: 1,13(и., 1 Н); 4,48 (м., 1 Н)1 4,96 (м., Н).П р и м е р 36. Сложный иэопропи ловый эфир морфолинокарбонил РЬеС 1 ц пог-с-Бга (1,Е - морфолинокарбонил" дминор М фенилр Я - Н, К - (СН )СОМгР Х - циклогексил, И - СН/111/ОН, г СОСН(СН ) гМорфолинокарбонид РЬес 1 цГлутамин (0,30 г) подвергают взаимодействию с морфолинокарбонил РЬе ОБце (050 г), как описано в примере приготовления 4, получая 0,37 г сырого продукта, который используют без дальнейшей очистки.ЯМР (300 иГц, ОМСО-с) 6 й 3,43 (и., 4 Н); 4,15 (и., 1 Н); 4,31 (и., 1 Н) .В. Сложный изопропиловый эфир морфолинокарбонил РЬеС 1 цпог-с-Яга.Морфолинокарбонил гЬеС 1 ц (0,37 г) подвергают взаимодействию с пог-сЯгадгРг (0,24 г), используя ДЭК,как описано в примере 34, Оырой материал хроиатографируют (9:1 СН С 1.ЕгОН) с .получениеи 0,18 г чистого продукта.ЯМР (300 мГц, РМСО-сд) Ь: 1,17 (д., 3 = 7 Гц, 6 Н); 3,94 (м., 1 й);4,8 (и., Н); 4,25 (и., 1 Н); 4,80(м., 1 Н).П р и м е р 37. Сложный 3-метил-пропаноловый эфир марфолинокарбанил РЬеИ 1 епог-с-Бга (1,Е - морфолинокарбониламино, М - фенил, Я - Н, К- и-бутил, Х - циклогексил, я - СН/П 1/СНи Е - СОСН(сне .А. Хлоргидрат сложного 3 -метил-пропанолового эфира пог-с-Бга.Раствор 100 иг Вос-пог-с-Бга в 5 мл 3-метил-пропанола насьицают. безводным раствором НС 1 и перемешивают в течение ночиРаствор концентрируют в вакууме с получением 89 мг сырого продукта, который используют без дальнейшей очистки.ЯМР (300 мГц, ОМСО. 34) Ь: 1,17 (д., 3 7 Гц, 3 Н); 4,10 (м., 1 Н);4,70 (м., 1 Н).8. Сложный 3-метил-пропаноловый эфир морфолинокарбонил РЬеК 1 епог с-Бга.Морфолинокарбонил РЬеМ 1 е (113 иг, пример 24) подвергают взаимодействию с НС 1-пот-с-Бга, 3-иетил-пропаноловым эфиром (89 иг), используя ,стандартную реакцию ДЭК, описанную в примере 21. Сырой продукт хрома" А. Сложный т-бутиловый эфир погПовторяют иетодику для полученияпогРЬБгаОВц (пример 37), используя3,0 г нитрила в 200 ил т-бутанола .Это приводит к получению 184 мг сырого продукта после переработки, который используют без дальнейшей очистки.ЯМР (300 мГц, СОС 1 ) Ь: 3,64 25 (м., 1 Н); 3,83 (д, У = 3 Гц, Н),8. Сложный т-бутиловый эфир погс-Бга.Ног-РЬеЯсаОгВц (75 мг) гидрируют,как в примеое 37, с получениеи 64 мг ЗО сырого продукта после переработки.ЯМР (300 иГц, СОС 11) Ь: 1,32(с., 9 Н)2,13 (с., ЗН); 3,98 (м.,1 Н); 4,30 (и., 1 Н); 4)57 (м., 2 Н),П р и м е р 39. К-Метиламид морФолинокарбонил РЬеМесувпог-с-Бга(1,Е - морфолинокарбониламино, М - фенил,Ц - Н, К - СНБСН., Х - циклогексил,М СН/Пт/ОН и Е ОСОИНСНЗ). А. И-Метиламид Вос-пог-с-Яг а.Вос-пог-с-БТа (0,25 г) подвергаютвзаимодействию с 57 иг ветиламинНС 1, используя стандартную реакцию ДГК, описанную в примере 19. Сырой продукт хроматографируют (2:1 ЕгОАс: :Нех) с получением 0,16 г чистого продукта.25 Морфо пинока рбонил РЬе БМе Су в (0,96 г, пример 21) подвергают взаимодействию с 0,55 г псг-РЬБгаО 1 Рг используя методику ЛЭК описанную в примере 34. Сырой материал хроиатографируют (19:1 СН С 1 . МеОН) с получением 0,91 г чистого продуктаЯМР (30 О иГц, СРС 1) Д: 1,18 (д., Д = 7 Гц, ЗН); 1,21 (дТ7 Гц, ЗН); 2,00 (с ЗН); 4,41 (и 2 Н); 4,49 (и., 1 Н); 5,00 (м., 1 Н),50 Ям 300 иц с"(,1) .,;(с., 9 н ; 2,82 (л, . = 5 Гц, ЗН);385 (м,ч)В. Б-Метиламид пог-с-Бс.а,5Вас-псг-с-Б:а."Не (О, 6 г) разблокируют, используя НС 1 в доксане,как описано в примере 24, с получением 0,13 г сырсй соли, которую используют без дальнейшей очистки.10ЯМР (300 мГц, РМСО-с(6) Ь: 2,62(с., ЗН); 3,97 (д Т = 4 Гц, 1 Н).С. К-Метиламид морфолиеокарбонид РЬеБ -МеСувпог-с-Бса.Морфолинокарбснил РЬеБМеСув (98 иг,5пример 21) подвергают взаимодействиюс 73 мг НС 1-пог-с-Бга 1 ТЕ(е используяметодику ДЭК описанную в примере21. Сырой материал хроматографируют(м., 2 Н).П р и м е р 40 . Сложньгй изопропилсеый э.,р мор",съ нскарбснил МеСувпсг-РЬ-Бг з ,1 2 - срфслинска рбс ламино, М - фенил, С - Н, Р.- СН БСН, 30Х - циклогексил,- СН 1.1/ОН 2СО г 1 СГ":1А. С;, -ы изс грсгилсеь, э-, рпог-фен"г-Бса,ссг-РЬ -а(1 и пслуают 3 118 мгнитрила так же, как получают сложный изобутлс енй эфир (пр. иер григотсвлсия 5), Это псзеоляет псгуцить89 мг сьрого прод кта, который использую без дальнейшей о чистки. 40ЯМР (300 мГц, СРС 1) : 1,6(д= Мгц, 6 Н) 3,30 (и 1 Н);4,01 (д- 2 Гц, 1 Н); 5,10 (м1 Н).В. Сложный изопропилсвый эфир исрфслинокарбонил РЬеМеСуя-пог-енилБСа. П р и и е р 41, Слс жнызспс гп- лсвый э;ир исрфслискаргснил О-МеТуг-. ". еп; - г-Бс а с 1,7. - мсрфсг 1 нскарбсниламно, " - и-метс с,фениг, . - Н, В н-бутил, Х - циклсгексил,- СН/11 ИН7 (О С 11 Ц ) )А, Сложный иетлсвый эфир ВосОМе Туг.Раствор 7,3 г ВосТуг в 100 млМеОН обоабатывают большим избытком диазометана в 250 мл простого эфира. Через 24 и 48 ч проявляют дополнитель но диазометан. Через 72 ч реакционную смесь охлаждают последством НОАС, концентрируют, разбавляют 100 ил ЕгОАс и промывают дважды 50 мл насыщенного раствора ИаНСО. Органическую фазу сушат в присутствии МеБО 1 фильтруют и концентрируют, Остаток хроиатографируют (9:1 Нех;ЕгОАс) с получением 6,4 г чистого продукта.ЯМР (300 иГц, СРС 1 з) Ь : 1,42 (с 9 Н); 3,69 (с., ЗН); 3,76 (и ЗН),: 4,51 (и., 1 Н).В. Хлоргидрат сложного иетилового эфира О-МеТуг.Вос-О-МеТуготе (6,4 г) разблокируют, используя НС 1 в дисксане как огисано е примере 24, Это приводит к -,сгуцению 5,1 г сьрого продукта, в кот с рь и с поль зуют бе з;,а г ьне йше й очи ки.ЯМР 330 иГц, П.1:О-с": 3,76 (с., 3"); 3 4 (с., 3,; -,19 (м Н)С. Изоцианат сложного ме- ялового эфира С-МеТуг.В суспензию 5,1 г НС 1 С-МеТуг ОМе в 150 мл толуола барботируют фосген при температуре, медленно повышаюцейся до температуры дефлегиации. После того, как весь материал растворился, раствор охлаждают и концентрируют в вакууме с получением 70 г изоцианата.ЯМР (300 иГц, СРС 11 Д: 3,85 (с., 6 Н); 4,27 и 1 Й); 6,89 (д., . = 8 Гц, 2 Н); 7,14 (д.,= 8 Гц, 2 Н).Р. Сложный иетилсеый эфир мсрфолинокарбонил О-МеТуг.К раствору 05 О-МеТуг ОМе-изоцианата в 15" ил СНС 1 при теипературе О С прибавляют .,4 г иорфолина. После перемешивания в течение 15 иин раствор концентрируют и остаток хроиатографируют (ЕгОАс) с получением 3,5 г чистого продукта.(3,6 г) омыляют, как описано в примере 19, с получением 3,0 г сыройкислоты, которую используют без дальнейшей очистки.10ЯМР (300 мГц, Сос 1) Ь: 3,78.1 = 8 Гц, 2 Н); 7,08 (д Л 8 Гц,2 Н).Р. Сложный бензиловый эфир морфолинокарбонил О-МеТуг.Морфолинокарбонил О-МеТуг (0,50 г)подвергают взаииодействию с 0,42 гНС 1 К 1 еОВп, используя стандартную реакцию ДЭК (прииер 21). Сырой материал хроматографируют (19:1 СНС 1(с ЗН); 4,50 (и., 2 Н). 25С. Морфолинокарбонил О-МеТуг,Смесь 0,77 г морфолинокарбонилО-МеТугМ 1 еОВы и 0,38 г 10-ного палладированного угля в 60 мл ЕгОН гидрируют при давлении 50 фунтов накв,дюйм (3,5155 кг/си) в течениеч,Смесь Фильтруют через целит и концентрируют в вакууме с получением0,63 г сырой кислоты.ЯМР (300 иГц, СПС 1) : 3,72 (с.,ЗН), 4,44 (. ,1 Н).Н. Сложный изопропиловый эфир морФолинокарбонил О-меТуг 1 епог-с-Бга.Морфолинокарбонил О-МеТугК 1 е(74 мг) подвергают взаимодействию с51 мг НС 1-пог-сга 01 Рг, используястандартную реакцию ДГК, описаннуюв примере 19, Сырой иатериал хрома -тографируют (19:1 СН С 1 . МеОН) сполучением 98 мг чистого продукта.ЯМР (300 мгц, сос 1) б : 3,78(с., ЗН); 4,21 (и., 1 Н); 4,42 (м.,2 Н); 5,)3 (и., 1 Н),П р и и е р 42. Сложный иэопропи 0ловый эфир морфолинокарбонил О-МеТугЯМе Суьпог-сг а(1, 72 - морфолинокарбонил.анино, М - п-метоксифенил, Я - Н, КСН ЯСН, Х - циклогексил, 11 - СН/111/ОНи 2 - СОС.(П) ) .д. Сложный метиловый эфир морфолинокарбонил О-неТугКМеСув,Морфолинокарбонил О-Метуг (0,25 г,пример приготовления 6) подвергают 91взаимодействию с 0,36 г НС 1-5-МесузО.1 е, используя стандартную реакциюЛЭК, описанную в прииере 21, Этоприводит к получению 0,32 г сырогопродукта, который используют бездальнейшей очистки.ЯМР (300 мГц, П)С 1) Д; 2,01(0,32 г) омыляют, как описано в прииере 19, с получением 0,28 г сыройкислоты, которую используют бездальнейшей очистки,ЯМР (300 мГц, СОС 1 з) Ь: 2,11 (с.,Зн); 3,78 (с., ЗН); 4,69 (м., 1 Н);4,77 (м., 1 Н).С. Сложный иэопропиловый эфириорфолинокарбонил О-МеТугБМесув-погс-Бга.Морфолинокарбонил О-МеСув (0,17 г)подвергают взаимодействию с О, 10НС 1-пог-с-Бга 01 Рг, используя стандартную реакцию ДЭК, описанную в примере 21. Сырой материал хроматографируют (19:1 СРС 1 . ЕгОН) с получением 0,18 г чистого продукта.ЯМР (300 гМц, СОС 1 з) 6: 2,08 (с.,ЗН); 3,75 (с., ЗН); 4,39 (и., ЗН);5,01 (и., 1 Н).П р и м е р 43. Сложный метиловыйэФир иорфолинокарбонил О-МеТугК 1 епогс-Бга (1,7 2 - морфолинокарбониламино),М - п-метоксифенил, С 1 - Н, К - н-бутил, Х - циклогексил, 11 - СН/111/ОН,г - со сн ).Морфолино ка рбон ил Туг М 1 е (100 м г,пример 41) подвергают взаимодействйюс 65 мг НС 1-пог-с-ЯгаОМе (пример 19)уиспользуя стандартную реакцию ДЭК(пример 21), Сырой иатериал хроматографируют (19:1 СН С 1 , МеОН) сполучением 121 мг чистого продукта.ЯИР (Зао мгц, сд)с 1) ь: 3,80)циклогексил, У - СН/111/ОН и 2СОКНСН,),Иорфолин ока рбон ил О-Ме Туг Х 1 ереакцию ЯГК описанную в примесе 19,Сырой мате риал хроматографируют(д., 1 = 5 Гц, ЗН); ,75 Гс., 3)44,2 (и 1 Н); 4,3 й (м., Н).П р и м е р 45, Слоный изопропиловый эфир морфолиномет, лфосФиникоРтеВ 1 епс г-с-Бса (1,2 - морфолиноРГОСН) (О) амино, М - фенил, Я - 11,К - н- утил, Х - циклсгексил У -сн/п 1/Он, г- со,сн(сн,),).А. Сложный бензиловый эфир морфолинометилфосфинико РЬеМ 1 е.Раствор 0,30 г РЬе 1 еОВп 0,3) гТЭА и 0,44 г хлорангидрида морфолинометилфосфиновой кислоты в 10 млСН С 1 перемешивают в течение 60 ч.20Раствор разбавляют 50 мл ЕсОАс ипромывают 25 мл 0,1 н.раствора НС 1и 25 мг 1,1 н.раствора 1 аОН. Органическую фазу сушат в присутствии сульфата магния, фильтруют и концентрируют. Остаток хрсматорафируют (19:СНС 1, ЕсОН) с получением 0,18 гпролукта в виде смеси изомеров в положении ФосФора.ЯМР (300 мГц, СРС 1) Л3(д., Л = 1 О Гц, ЗН); 3,96 (и 1 Н).С. С. ожн.-й изопропиловый эфир40мс рфолиномет игфосфинико Рте 1;1 епог-сБсг,Продукт -Римера 45 В (0,1 Г г)подвергают взаимодействию с 58 мгНС 1 - пог-с-Бсаг 1 Рг используя методику ДЭК. описанную в примере 21, .Хроматография (19:1 СНС 1. , ЕсОН) поз 45воляет получить 28 мг чистого вецества.ЯМ Р310 м Гц, СРС 1) Ь: 3, б(д., 1 = 11 Гц, ЗН); 4,44 (и., 1 Н);4,43 (. н).50П р и и е р 46. Сложный бензиловый эфир морфолинокарбонил РтеБ-Месу-.- пог-с-Бса (1,2 - морфолинокарбониламино, М - Фенил, (- Н, К - СНБСН-Х - циклогексил У - СН/111/ОН и гСО уснут с Н )А, Сложный бензиловый эфир Воспог-с-Бса. Рс с-псг-с-Б га ,1" г) эстериицируют ),1 г Гензилово спипа,испогьуя стандартную реакцию /ЭК(пример .1) с с,5 эквивалентамиРИАР. Сырой материал хроматографиРуют (39:1 С 1 г, . МРОН) с полуце ием Г),1, г цистого сложного эфира.ЯмР (3" 0 мГц, ОРс 1 з Ь: 1,39(с., 9 Н); 4,10 (с,1 Н); 4 13 (с1 Н); 5,14 (АВ, Н) .В. Хлоргидрат сложного бензилового эфира 1 ог-с-Бса.Продукт примера 6 А (10 г)разблокируют как описано в примере24, с получением 96 мг сырой соли,которую используют без дальнейшейочисткиЯМР (300 Гц, РМСО-д) Ь : 4,16(м., 1 Н); 5,12 (м 2 Н).С. Сложный бенз 1 ловый эфир мпрфолинокарбонил РЬеБ/Месувпог-с-Бса.Продукт полимера 46 В (0,12 г)подвергают взаимодействию с 8 4 мгНС 1-пог-с-БсаОРп используя стандартную реакцию /ЭК описанную в примере 21, Сырой материал хроматографируют (19:1 СНС 1 .МеО:) с полуцением 92 мг чистого соединения.ЯМ". Г 300 мГц, СРС 1 з) Ь: 2,08с., Зн); 440 (м., ЗН) 514 (СВ 2 Н),П р и м е Р 4/. "ложньй циклогексилметиловый э,ир мо;Ф. - 1 ноларбонилРнеБ-Мес впряг-с-Бс (1," в морфолинскарбониламино, М - Фенил, Г 1 - Н, К, -СБСН - Х - циклогексил,СН 1 тт/ОН и 2 -СОЛОНСй, ).С. Сложный циллогексигчетиловыйэфир Вас-пог-с-Бса.Вас-пог-с-БСа (/Н мг) эстерифицируют 80 мг циклогексилметанола, какописано в примере 46, с получением40 мг чистс го вешества после хроматсграСи (39:1 СН.С 1 : МеОН),ЯМР (ЗСО мгц, С:С 1 ) Ь : 1,35(с 9 Н) 3 39 (д .1 =6 Гц, 1 Н);4;08 (м 1 Н). В. Хлоргилрат сложного циклогексилиетилового эфира пог-с-Бса.Продукт примера 47 (40 мг) разблокируют, как описано в примере 24,с получением 3/ мг сырой соли.ЯМР (300 мГц, РСО-д) Ь : 3,53(с., 1 Н); 4, 0 (, 1 Н),С. Сложный циклогексилметиловыйэФир морфолинокарбонил Реесузпог.с-Бса.1706391 20 40Я. Сложный бензиловый эфир 2-ме= токс икарбонилпи рролид- ил) - карбонил ГЬе. Мор фол инок а рбон ил Рне -Ме Сув(42 мг) подвергают взаимодействию с34 мг продукта примера 4, используяреакцию ЛЭК (пример 1), хроматография (19;1 СРС 1,МеОН) позволяет по 5лучить 50 мг чистого продукта,ЯМР (300 мГц СОС 1 з): 2,1 с. (с.,ЗН); 4,4. (м., ЗН)П р и и е р 48. Сложный метиловыйэфир морфолинокарбонил РЬев-Месувпогс-Вга (1,г - морфолинокарбониламино,М - Фенил, К - СНБСН- Я - Н,Х - циклогексил, И - СН/111/ОН, гСО СН ) .15Следуя обычной методике сочетания, находят, что 135 мг хлоргидра"та сложного метилового эфира Б-Месуепог-О-Яга, 88,2 мг морфолинокарбонилРЬе 32,1 мг Н-метилморфолинв,42,9 мг ГБТ и 65,4 мг РГК в 20 млметиленхлорида дают сырой продукт,который после хроматографии на силик;-еле с использованием хлороформ:танол (99:1 объемн.) приводит 25получению 1 13 мг чистого продуктаи.,античного тому, который полученв примере 58.ЯМР (300 мГц, СРС 1) Д : 2,1(с 5 Н).П р и м е р 49, Сложный иэопроповый эфир (2-метоксикарбонипиррод-ил)-карбонил РЬеБ-Месувпог-са (1,г - 1-(-метоксикарбонилпирро- З 5идилкарбониламино, М - фенил, Я - Н,СН,ВСН- Х - циклогексил, ЧСН/1 П/ОН и г- СОСН(СН,),). Раствор 66 мг хлоргидрата сложного прллинметилового эфира в 10 мл СНС 1 и 70 мкл Ь,1-диизопропилэтиламина обрабатывают 112 мг 1-бензил" оксикарбонил-г-Фенетилизоцианата при О дС, реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Переработка позволяет получить 153 мг требуемого промежуточного продукта.В,(г-нетоксикарбомипирролид-ил) карбокси РЬе.Используя методику примера 1 В, продукт примера 49 Я дебенэилируют с получением 170 мг промежуточного продукта. С, Сложный иэопропиловый эфир 2(ме токси к а рбонил пирролид-ил) карбонил РЬев-Месувпог-с-Бга,Используя обычную методику сочета.ния, находят, что продукт приготовления 8 В (1/4 мг), вышеуказанныйпромежуточный продукт (140 мг), 82 мгДГК 55 иг ГЬТ и 45 мкл К-метилморфолина в 10 мл СНС 1 приводят кполучению 230 мг сырого продукта.Хроматография на силикагеле с использованием 2-15 Ф-ного метанолав хлороформе гюзволяет получить102 г чистого продукта.ЯМР (300 иГц, СОС 1) Д: 1,21(с., ЗН),: 7,12-7,32 (м., 5 Н) .П р и и е р 50. Этиленкеталь сложного изопропилового эфира 4-оксопиперидинокарбонил РЬе-Месувпог-сВГа (1,г - 4-оксопиперидинокарбонилРЬе-Иесувпог-с-БГа(1,г - 4-оксопиперидинокарбониламино этипенкеталь Мфенил, Я - Н, К - СНБСН- Х - циклогексил, М - СН/111/ОН и гсо,сн(сн,Ь ) .В соответствии с методикой получения и очистки продукта примера 18150 мг продукта приготовления 3 и32 мкл этиленкетеля 4-пиперидонаприводят к получению 60 мг бесцветного порошка, к тсх 0,30 в этилацетате, ВЭЖХ:2,76 и 3,09 мин (приблизительно 2;1) в 80;20 ацетонитрил:вода. Основной компонент отделяют полупрепаративной ВЭЖХ с обръценнойфазой на колонке 9,8 т".50 гогЪах С в смеси / О: 30 а це тон итрил: вода, 60 мгсмеси, получал 28 мг ранее элюируемого соединения(д., 1 Н каждый); 7,18-7,38 (и аромат.).П р и и е р 51. Сложный иэопропиловый эфир 4-оксопиперидинокарбонилРЬе-МеСувпог-с-ВГй 1 г - 4-оксопиперидинокарбониламино, М - Фенил, Я - Н,К а - СН 3 ВСН 2-Х - пи кло ге к сил, 1 -СН/111/ОН и- СОУС) (СН ) ),А. Сложный бензиловый эфир 4-оксопиперидинокарбонил РЬс .1 б,40 Хлорилра 4 сксэпипе ридаа (819 мг) растворяют в 15 мл лихпсрметана и обрабатывают при 0 С /40 мклтриэтиланина и 1,50 г прслукта примера 1 А (изоцианатс ЬеОВ) . Через1,5 ч смесь растворяют в этилацетате промывают 1 н, раствором, сушатв присутствии сульфата магния, концентрируют, растворяют в 10 мл горя- Очей смеси 2:1 этилацетат:гексан, охлаждают и Фильтруют, полуцая 0,6 гтвердого тела, К ТСХ 0,53 в 1:1 системы А. Маточные растворы хроматографируют на кремнеземе в снеси 1;1 15 этилацетат:гексан, получая 322 мг светлого масла, К ТСХ 0,13 в системе Я, причем ЯМР-спектр соответствует указанной в заголовке структуры.В. 4-ОксопиперидинокарСанил РЬе. 20Продукт примера 51 А (; 97 мг) растворяют в 15 нл 1:10 уксусная кислота:метанол и встряхивают при 25 С и давлении водород 0 Фунтов на кв. дюйм (3,5155 кг (сн-" ) с 150 мг 25 1 С".-ного Рд,С в тецен 1 е 30 мин, затем Фильтруют концентрируют и совместно упаривают с добавлением толуо ла, палуцая ."7 нг бесцветной пены.К ТСХ 0,05 в этилацетате. 30С. Сложный изопропилавый эфир сксспипьри,ицакарбанил РЬеБ-.",еСупаг с-Ба,испспьзсвани н палуценя и очистки продукта примера 15 В, за исключением тога, что т риэтиланин используют для нейтрализ-ции хлсргидрата амина, 100 мг хларгид ата сложного изапропилсвогс эфира Б-.1 еСувп.г-сБга (продукт приготовления 90) и 73 мг продукта примера 18 В приводят к получению 11 б мг бесцветного твердого тега К ТСХ Г,29 в этилацетате.П р и м е р 52, Сложный изапропи - 45 ловый эфир карбаксибутилка"бонил РЬе Б-МеСув-паг-с-Бс а ( 2 - НОл С( СН)СО 1;НМ - Фенил, ( - Н, К - СНБСН - , Х - циклогексил, И - СН/111(ОН и 2СО СН(С 1.,),) .50гложный изапропиловый эфир (СН ) СОС (СН )СОРЬе БеСувпог-сБга.Моно-трет-бутиловый эфир гександикарбоновой кислоты (0,10 г) конденсируют с 0,10 г хлоргидрата сложного изопропилового эфира РЬе БеСув пог-с-Бга используя методику ДЭК как описано в примере 21. Хроматог" 1р" ия на Б О;, ( 1 с1;: Н ,; );ъзваляет п"учить 95 нг исто. прдуктаЯМР (300 мГц, СТГ 1 Л: 1,41(м.,Н),; 5,01 (м., 1 Н),Р. Сложный иза"рапилавый эфир .карбсксиутилкар он 1 л РЬеБеСувпагс-Бса,Раствор 90 мг вышеуказанного сложного т-бутилсвога эфира в 2 мл трийторуксусной кислоты и 2 мл СН С 1перемешивают при комнатной температуре в. течение 1 ч. После стандартнойобработки кислота - основание сыройматериал оцицают хроматографией (9:1СНС 1.МеОН) с получением 52 г чистого продукта,ЯМР (300 Мгц, П)С 1) Л: 2,08(с., 3 Н),: 4,40 (м.,Н); 4,73 (и.,1 Н),; 4,97 (м 2 Н).П р и м е р 53, Сложный изспрспи-,лсвый эф - марфолинакарбонил РЬеа 1 псг-с-Бга(1,2 - марфолинокарбониламино, М - Фенил Я - Н, К- СН(СНэ)1,Х - циклагексил, И - СН/111/ОН и2 - СО СН(СН з) ),Мароолинокарбонил РЬе"а 1.Валин (0,40 г) обрабатывают0,б 0 г сложного гидра .сисукцининидного эф ра мар ал нск,.рбаь л РЬе,как опсанс в пригставле"ии 4. Сыройматес-.в ,л (",53 г) используют бездальнейшей оцистки,ЯМР (300 нГц, Р.СС-с.;1 Ь: 0,92(д,= Гц, 3 Н); 4,8 (м., Н);4,43 (м Н) .Сложный изапрапиловый эфирмарФалинакарбонил РЬеЧа 1 пог-с-Бг а.Вышеуказанный продукт (0,17 г)подвергают взаимодействию с 0,10 гсложного изапрспиловогс эфирапсг-сБса, используя стандартную реакциюДЗК (пример 34). Сьрае вешествохрсматографируют (24;1 СН;С 1 .ИеОН)с полученем 0,15 г ц 1 стого продукта.ЯМР (3; мГц, СРС 1) Ь: 0,7720 Продукт примера 1 С (4, Г г) растворяют я 55 мл смеси 10:1 метанол:уксусная кислота и встряхиваю; с 1,0 г1(," КЬ/С при лавлении водорода 50о 5Фунтов на кв,дюйм (146 атм) при 25 Св течение 3,5 ч. Смесь Фильтруют через броунмиллерит, концентрируют ивыпаривают с эфиром, получая 4,15 гбесцветной пены, которую очищают10на двуокиси кремния (пропитаннойэтилацетатом, элюирование этилацетатом, градиент этанола-дихлорметана)получая /04 мг бесцветной пены, ТСХК 04,15Поимер приготовления 1.ВосРЬеНгвпот-с-БгаНЕСН ) (1 2 - третбутоксикарбониламино, М - фенил, 11 - Н,К- инида зол-илметилЮ - СЕОН2 - СЖНСНи Х - циклогексил 1.А. Л-Метил- (Я) -3-1 рет-Вос-амино-циклогексил(К) -2-гидроксибутирдмид.100 мг (Б)-3-трет-Вос-амино-цик"логексил(К)-2-гидроксимасляной кислоты, растворяют в смеси из 0,9 мл тетрагилроурана с 55 мкл т риэтиламина,полуценную смесь обрабатывают изобутилхлорооорматом (45 мкл) при -30 С.оЧерез 1,5 ч смесь охлаждают до -60 С, ЗОприбавляют 1,5 мл 1,6 М раствора метиламина в тетрагидрофуране, смесьодоводят до 25 С, Барботируют излишекметиламина в реакционную смесь, которую затем разбавляют 25 мл простогоэфира, дважды экстрагируют насыщенным раствором бикарбоната натрия, высушивают и концентрируют. При хрома -тографии в смеси из 2:1 этилацетатас гексаном на двуокиси кремния получают 45 мг (42) названного пептидав виде бесцветного твердого вещества, Е 0,16 в системе 2:1 этилацетат::гексан, на двуокиси кремния и приВ 31 Х: время удержания 3,32 мин в40/60 МеСБ, рН 21 Р 1 М Фосфатномбуфере.В, Л-Метил(Б)-3-амино-циклогексил-(К)-2-оксибутирамид .45 мг продукта полученного по50примеру приготовления 1 Р растворяют в 2 мл смеси из 4 н.хлористоговодорода с диоксаном и перемешиваютпри 25 С в течение 1,5 ц,В, Оксисукцинимидный эфир морфолинокарбонилгексагидро РЬе.55Продукт примера 54 А (700 мг)растворяют в 5 мл диметоксиэтана иообрабатывают последовательно при 0 С 283 мг оксисукцинимида и 50/ мг дицикло ексилкарбодиимида. Реакционную смесь оставляют нагреваться до 18 в течение ночи, фильтруют, концентрируют, остаток растворяют в этилацетатекоторый промывают дважды насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, соляным раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют, получая 704 мг бесцветной пены.С. МорфолинокарбонилгексагидроБ-РЬе-МеСувЯ-Метилцистеин (442 мг) растворяют в 4,6 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и добавляют 2,5 мл ТГф, а затем 890 мг продукта примера 54 В. После перемешивания 20 мин при 25 С смесь разбавляют водой, дважды промывают этилацетатом и доводят рН до 1,1 с помощью 1 н. НС 1 в присутствии этилацетата. Отделяют органический слой, водный слой экстрагируют четырьмя порциями этилаце ата, комбинированные органические слои дважды промывают 1 н. НС 1, соляным раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют, получая 796 мг бесцветной пены.П. Морфолинокарбонилгексагидро РЬе-Б-ИеСувпог-с-Вгапропиловый эфир.По методике получения и очистки продукта примера 15 В 94 мг пог-сБга-изопропилового эфира и 170 мг про дукта примера 54 С дают 178 мг бесцветного порошка, ТСХ К 0,83 в системе С, ВЭФАХ 4,16 мин в смеси 70:30 ацетонитрил:фосфат, рН 2,1.ЯМР СЭС 1, 250 мГц, частичный, Ь, мд: 0,83 (и., 4 Н); 1,26 и 1,27 (д., 3 Н кажд.); 2,13 (с., 3 Н); 2,76 и 3,11 (дд., 1 Й кажд.); 3,39 (м., 4 Н); 3,70 (м., 4 Н); 4,08 (шир., 1 Н);4,28 (м., 1 Н); 4,41 (м 2 Н); 4,82;6,83 и 6,93 (д., 1 Н кажд,); 5,С 4 (септет, 1 Н).Полученную смесь концентрируют и несколько раз упаривают вместе с прос тым эфиром с выходом 50 г названного продукта в виде бесцветного твердого вещества, время удержания при ВЭЖХ 3, 05 мин, в 40:60 МеСК (рН 7, С) 0 1 М фосфатном буфере.Вос РЬеН 1 в (1 ш Вос) пог-с -ВгаКНСРаствор продукта из приготовления 1 В (49 мг) и 05 мкл дихлорметана обрабатывают при 0 С 30 мкл триэтиламина 112 мг ВосРЬеН 1 з(1 в .Вос)6348 мг оксибензотриазола и 46 мг дициклогексилкарбодиичида соо-ветственчо пог 1 ученную смесь перемеш еают при, о0 С в течечие 6 ч, а затем нагревао 5ют до 25 Г в течение ноци. Смесь отфильтровывают, преципитат промываютдихлорметаном объединенные Фильтраты концентрируют и растворяют в этилацетате. После перемешивания в течение нескольких минут полученную суспензию в этилацетате Фильтруют, аФильтрат промывают 1 н, гидроокисьюнатрия (дважды), высушивают над сульфатом магния и концентрируют, Прихроматографии на двуокиси кремния приэлюировании в этанол-дихлорметане соследующим постепенным повышением полярности (1, 2, 4, 6 и 10-ный этанол) получают 57 мг названного пеп 20тида в виде бесцветного аморфноготвердого вещества.Р. Вос Р 1;еН 1 здог-сгаМНСН.Продукт из примера приготовления1 С растворяют в смеси уксусная кислота;вода 80:20 (об/об) и перемешиваоют при 25 С в течечие 12 ц. Полученнуз смесь концсчтрируют, три раза упаривают вместе с простым эфиром идважды с дихлорметаном с получением47 мг названного продукта в видесвело-коричав-.с порошка,ВЗКХ; в 50; С ".С: (рН 2, 1),0,1 М Фосфата, у,г 3,61.ЯМР, ГМБО 300 мГц, частичное,Д, ч/млн: 1,32 (с., 9 Н, Вос); 2,60(и., 1 Н еа); 418 (м., 2 Н); 7,12;7,7; 8,28 (д., 1 Н еа); 7,32 (сН); 7,2-7,4 (и., аромати,),Пример приготовгения 2.Сложный метиловый эфир ичдолкарбонил Н 1 в-пег-с-Бса (П,йимидазол-илметил, Н = ОСНи Ь = СН) .А. Простой эфир 4-циклогексил2-пентил-илпетрагидропиран-ила.192 г пропаргилтетрагидропираилового эфира и 75 Р мл сухого тетрагидрофурана (с золотой этикеткойАИг 1 сЬ) загружают в 5 л простеризованную, трехгорловую колбу с круг 50лым дном, оснащенчую механическоймешалкой, термометром, капающей воронкой и отверстием для азота, Пере"мешанный раствор выдерживают при 0 фСна бане с сухим льдом и ацетоном, од-ноеременно прибавляя в течение 45 мин604 мл 2,5 М н-бутиллития. К получен"ному темному раствору прибавляют раста.,",з чико еке лметил, ромв -посечет госфаремиде дисиллиглваччсг. из гидрида нальц я при печижеччом давлении) в течение 20 минпри 5-1С и пподолжают перемешивание 4 ч гри 25 С. Указаччы, смешзнный расгвор выливают в перемешаннуюсмесь из 2 л гексана, Грганическийслой промывают раствором500 мл1,0 М хлористого лития высушиваютсульфатом натрия, концентрируют и перегоняют в 20,3 см колонке 7 цгецхс полуцением 102 г тетрагидропирачилового эфира пропаргила, т.кип. 6090 о С с последующим выходом названного продукта, т.кипения 125-130 о С/0,5 мм рт.ст.ТСХ: Е 05 в системеВ 1;4,В. 4-1(иклогексил-бутин-ол.104 г продукта, полученного попримеру приготовления 2 Д и 700 млметанола загружают в 2-литровую трехгорлую колбу, оснащенную механической мешалкой, впускным отверстиемдля азота и термометром, Перемешаннуюсмесь охлаждают до 2-3 С и прибавляюта560 мг пара-толуолсульСскислоты,посге цего охлаждающую ванну заменяют на ванну с теплой водой для повышения температуры реакции до 3 п С.ц-рез 4 с ч гр,г, в,ют с мл р-своран г дроокиси натрия и уд.лаютбольшую часть метанола при почиженном давг,ении в роторном испарителе.Образовавшийся осадок растворяют в700 мл гексана и промывают раствором1 н.гидроокиси натрия (,31100 мл), вы-.сушивают карбонатом калия, фильтруют,концентрируют и отгоняют из карбоната калия в 20,3 см колонке 71 вгеихс получением 76 г продукта с т.кип,90 С/ 1 мм рт.ст. в виде светло-желотой жидкости, загрязненную, как установлено, при ЯМР 1 Й-ным метанолом и1-ным гексаметилфосфорамидом. Указанный продукт используют на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки.ТСХ: Р. 0,5, система В 1:1.Найдено,Ф: С 78,90; Н 10,59.С оН 4 ОВычислено,Фт С 87,31; Н 10,72,С. Е-Циклогексил-бутен-ол.В 500 мл склянку Парра загружают35,2 г продуктя приготовления 2 В,250 мл толуола, 250 мг каталитическо.го яда 1 пд 1 аг Сая 1 ув 1 Ро 1 воп (У 1 о 1 а)В полученный раствор вводят(а 1 с 1 г 1 сЬ),Смесь интенсивно встряхиаают придавлении водорода 2,"6 кг/см в течение 45 мин, во время которых реакционная температура спонтанно повышается до примерно 45 С. Охлажденнуюсуспенэию фильтруют через цеолит иобъединяют с другой реакционнойсмесью, полученной аналогичным способом из еще 35,2 г того же исходногоматериала. Соединенную сиесь концентрируют при перегонке при атиосферном давлении из карбоната кальция 15через 30,5 см колонку Ч 1 вгеох затвмв роторном испарителе при давленииаспиратора и 25 С с последующим нагреванием при 80 С при 0,3 мм в тойже самой склянке, оснащенной колонкой Ч 1 угеих пока не достигнут мягкого орошения. Оставшаяся жидкость ввиде светло-желтого масла весит77,4 г и как вытекает иэ данных ЯИР,загрязнена 11 метанола и 1 Ф гексаме- ; 25тилфосфорамида. При ТСХ: К 0,4, систеиа 8 1:1, указанный продукт показывает единичное пятно и при ЯИР необнаружено никакого детектируемоготрансизомера. 30Р. 2 (Я), 3 ) -Эпок си-циклогексил-бутанол.8 1-литровую трехгорлую колбу, оснащенную термометром, механическоймешалкой, впускным отверстием для,азота и охлаждающей баней, загружают 15 г 4 А 600 иеш молекулярных сит,400 ил дихлориетана и 7,23 ил (+) диизопропил 1.-тартрата (АИг 1 сЬ).Перемешанную смесь охлаждают до-5 С и прибавляют 6,75 мл тетраиэопропоксида титана с последующим добавлением 227 ил 3,0 М трет-бутилгидропероксида в толуоле (А 1 дг 1 сЬ)приэтои ни один иэ них не произвел заметного экзотермического эффекта.К перемешанной сиеси при -20 С прибавляют раствор, содержащий 70 г продукта приготовления 2 С в 30 ил дихлориетана в течение 10 иин, так чтобытемпература удерживалась примернопри -2 РОС. Реакционную смесь перемешивают в течение 6 ч при -10 С, азатем помещают (без переиешивания) вхолодильник (-1 О С) на 60 ч. Сиесьопять перемешивают в ледяной бане,прибавляют 120 мл воды с последующим введением 30 мл б н, растдорагидроокиси натрия и насыщают хлористым на трием. За теи приба вляют метанол, фильтруют, обрабатывают 100 млО,1 И фосфатного буфера, рН 7, и после сильного встряхивания выдерживают, пока не произойдет частичноеразделение. Отделяют нижний (органи-,ческий) слой, а верхний (водный) исредний (эиульсия) слои экстрагируютдихлориетаном (3 х 200 мл). Оставшуюсяэмульсию (средний слой) Фильтруют через целит, в результате чего происходит ее полное выделение в органический и водный слой. Объединенныеорганические слои промывают фосфатным буфером, рН 7 (3100 мл), водныираствором бикарбоната, раствором соли, высуш 1 вают (сульфатом магния),фильтруют и концентрируют с получением 85 мг вязкого иасла, которое отгоняют в 20,3 см колонке Чддгецх с выходом 12 г продукта т.кип, 60-122 С/0,5 им рт.ст. а затем 51 г названного вещества, т.кип. 122-130 С//0,45 мм рт.ст., ТСХ Е 0,20, система В 2;1,Вычислено,: С 70,55, Н 10,66Найдено,Ф: С 69,89, Н 10,5 О.Е, 2(Я) 3(К)-Эпокси-циклогексил-бутановая кислота.3 г продукта приготовления 2 Драстворяют в ацетонитриле (30 ил) ипоследовательно прибавляют 45 мл воды,30 мл тетрахлорметана, 690 иг тригидрата треххлористого рутения и10,0 г исходной кислоты. Температуруреакционной смеси постепенно повышаоют, но удерживают ее при 30-35 С охлаждением в мягких условиях. Через1,5 ч добавляют 75 мл раствора солои 400 ил хлороформа. Органическийслой отделяют, а водный слой триждыэкстрагируют хлороформом (400 ил).Объединенные органические слои промывают 50 ил 2 н.НС 1 насыщеннойхлористым натрием, высушивают (сульфатом магния), Фильтруют через целити концентрируют с получением 255 гназванного соединения в виде вещества пурпурного цвета в результатеТСХ: К 0,40 система В, которое используют без очистки на следующейстадии синтеза.Р. 3(Б)Азидо-(К) -окси-цикло"гексилмасляная кислота.Продукт приготовления 2 Е (2,65 г)растворяют в 1 О ил абсолютного этанола и вводят при 25 С в смешивающийсяраствор, содержащий .11 г азида1",-6лития и 6,43 мл тетраизопропилатагътитана в 10 мл абсолютногс этансга. Реакционную смесь перем,.ивают в тецение 20 ч при 25 С, затем 5 ч при 35 С и 14 ч при 25 Г, пссле чего кон центрируют, растворяют в смеси из .5) мл простого эФира и 75 мл серчой кислоты, перемешивают 30 мин и разделяют. Полуценный органический слой промывают:5-ной серной кислотой (3)2) мл), ФосФатным буФером, рН 7 (дважды), высушивают (сульфатом магния) и концентрируют с получением 1 82 г рьжевато-коричневого масла,15 которое кристаллизуется при хранении. Указанный продукт показывает ррв ТСХ: К ,35 (система С) и ИК-спектр (СНС 17: 2100 смС . Сложный метиловый эФир 3(Б)- азидо(К)-окси-циклогексилмасляной кислоты.Диазсметан получают путем обработки 4,5 Г Н - нитрозо;-метилнитрогуанидина в 5 мл простого эФира25 раствором, содержащим 31 мл 6 н. гидррСоксида натрия, приГ с посгедуюцим декантирсванием и непродолжительным высушиванем органического сяо 5 г КОН, Укаэанный раствор помещают в капельную воронку и вводят по кап 30 гям в п.ремеь.аннь"й раствор, сгдержащий 2,Р 2 г продукт=. при-ото.-"пения 25", и; простсгс э,. ра, гр " С. Чср э 4 м,н прибавляют "." мг уксусной кислоты, а затем реакц энную смесь 35 экстрагируют н, сьщенным бикарбонатом натрия (320 мл), раствором гидроскиси н-трия (2"20 мл), вьсушивают (суль Фатом натрия), Фильтруют и хроматограФируют на двуокиси кремния с элюи рован,ем смесью эт илацетат:гексан 1;8, 2,43 г.вещества получают при ко центрировании соотв тствующих Фракций.ТСХ: К 0,58, система Р, 1: ИК (СНС 1): ".1", гК" , + 10,1 (с== 1,19, СНС 1,) .Н. Хлоргидрат сложного метилового эФира 3 (Б) -анино- (К) -окси-циклогексилмасляной кислоты. 50Продукт приготовления 2 С(2,23 г) интенсивно перемешивают с 100 мг 1 СФ-ного Рд/С в 15 мп этанола и 0,4 мп уксусной кислоты при давлении водорода 3,515 кг/см в течение55 40 иин при 25 С. Полученную смесьФильтруют через целит, концентрируют, упаривают вместе с толуолом), и, пасв ря т в ч м., смеси13,4 Н хлсо сть Рс;,.-рсл-л ск ям кон1центгирют нескольс раз вместе спростьм эСиром с пег .см ма;.лянистсй светло-желтой псны, ТСХ: Р "15Гразделительную пластину выдерживают впарах аммиака до элюио. вания в сис -теме С,Е. Сложный метиловый эФир индол"карбонилгистидина.5,5 г дихлорида сложного метилового эФира гистидина суспендируют в50 мл дихлорметана и очищают при0 С 6,92 мл триэтиламина с последуюощей последовательной обработкой.суспензии 4,2 г индол-карбоновойкислоты, 5,56 г оксибензотриа эолаи 5,35 г дициклогексилкарбоииипа,Сиесь перемешивают в ледяной бане идают нагреться до 25 С в тецение ночиРеакционную смесь Фильтруют, греципитат промывают дихлорметаном, Фигьтратконцентрируют, осадок растворяют в".СС мл хлороФориа и экстрагируют1 н. 1:аС)Н (4 х 30 мл), раствором соли,высушивают )сульФатом натрия) и концентрирют с вьхсдсм 7,2 г желтойпены, Эту пену раствс 1 рдют в смеси из5 ил хлороФориа, а затем рН поводятдо б раствором гилроокиси натрия.Смесь кон),елтрируют и вьсшив.-ют св.: одом светлс-желтого тв-.одого веиества с временем удерж. н а .,46 мин.ТСХ в МеС - 0,1 М ФосФатсм бу ере,рН 2,1, 35:65 (85 от гсгнсго поглощения) с незначительным загрязнениемпри 2,36 и 1,66 мин. ТСХ: . в систеС составлял 0,07. Полученный продуктприменяют на слеруо.)ей стадии синтеза беэ дополнительной очистки,Л . К-Ь-(Индол-карбочил) в ."(1 г,) -трет -бутоксикарбониг-Ь-гистиг)ин,4,3 г продукта приготовлечия 2 . растворяют в 60 мл ме-анола и 2" мл воды, охлаждают доС и обрабатывают 7,6 г безводного карбомат; калия. Через 1 ч при 0 С смесь д,водят до 25 С в течение 2 ч, затем охлаждают доводят до рН 3 6 н,соляной кислотой, концентрируют, охла дают до 0 С, довс дят до рН 1,5 6 н, раствором гидроокиси натрия, обрабатывают 150 мл диоксана и прибавляют 4,2 мл ди-трет-бутилкарбоната (Вос) о при С С, Затеи реакционной сме си дают смешаться при 25 С при добавлении раствора 6 н,гидроокиси натрия поддерживают рН в ин 1удержиеаня 3,15 и 198 мин е соотношении ,8;1, Предположение вто пик со временем удержания 1,9 г мин относится к Рк 1 с 11 э О 1 е, подтвержден анализом ЯМР смеси и последующей конверсией в известное производное, приводимых ниже,Хлоргидрат сложного метилового эфира Н 1 эпог-с-Бга. 10 Продукт примера 1 Е (595 иг)растворяют в смесь 3" Н хлорид воодород диоксан при 25 С и перемешивают 30 мин. Полученную смесь концентрируют и осадок высушивают ввакууме с выходом 555 иг желтого твер -дого вещества время удеривания154 иин при ВЭФАХ е ацетонитрил0,1 М Фосфатнои буфере, 1,5;95,рН 2. При анализе ЯМР обнаруженоназванное вещество с примесью дихлоргидрата метилового сгожного эфирагистидина.С. Сложный иетилоеый эфир морфолинкарбонил РЬеН 1 епог-с-,са.Следуя методике приготовления1 С, за исключением того, что вместо ВосГЬеН 1= (1 г Вос) используютпродукт примера 1 С и 2,2 экеив.триэтигаина вместо 1,1, из 550 мгпродукта примера 1 Г получают 365 мгаморфного твердого вещества светложелтого цвета, которое растворяютв 3 мл метанола и о рабатыва т 4 мгобезводного каргоната калия при 25в течение . ч и концентрируют с получением 355 мг сеетг 1 о-желтой пены,Полученную пену растворяют в 4 мл дихлорметана и интенсивно переиешивают в течение 5 мин с 1 н,солянойкислотой, Образовавшиеся слои разделяют и всдый слой экстрагируют2 к 2 иг дихг 1 орметанэ, Водный слой обрабатывают достатоцнын количествомн. аОН до повышения рН до 10,5и затем экстрэгируют 4 х 00 ил дихлориетана,Экстракты из последней порции дихлорметана высушиеают (сульфатомнатрия) и концентрируют с выходом225 иг названного вещества е видегрязно-белой пены, ТСХ:Я0,1в системе П, ВЭЖХ: время удерживания2,95 мин в ацетонитрил:осфатномбуфере 50:50 рН 2,1 (93 Ъ от суммарного УФ погло ения с незначительнойпримесью при времени удерживания1,94 мин, 5 УФ поглощения),15О303540455055 ЯлГ, 3" 1 МГц, 1 с.,: гмге,цlи ; 0, -1,4 ,и, 6, Р Н); 1,51," (м, " 6 Н); 3, "к (м с,прблизительно, 6 Н; 3 6 (и ц 13,73 (с., 3 Н, ПСНР 6,0 я и 4(м., 1 Н),; 430 (м., 2 Н); 52 (и1 Н), 6,82 и 7,57 (с., 1 Н, са); 6,9;8,12 (д., 1 Н, са); 7,1-7,35 (и.,са, 6 Н, ароматич,),П р и и е рСложный метиловыйэфирмсрфолинкарбонил РЬеХ 1 г лог-энга 1 г морфолинок, рбонигаииноИ - Фенил, " - Н, К -н-бутил, 4СН/1 Н/ОН 2 - СОСН и Х - циклогексил),А. Сложный бензилоеый эфир норлейц на.15,0 г норлейцина (У 1 есмешиваютс 20 мл бенэилового спирта и охлаждают до НОС. Прибавляют по каплямв течение 15 мин хлг ристый тигнил(5 мл) и реакционадю смесь медленно нагрс.еают до 9 г "С с бурн;и выделением Сп, которое пр исходит примегно гри 50 С. Через 2 ц смесь прио9 С охлаждают до 0 С добавляют еще25 мл тионилхгор да. Рэтгм смесь опяьнагр.е-. в ,ют до 9 1 С в теце,ие 2 ч, оллаждают, разбавляют 1,6 л простогоэфира и выдерживают е -еце ие ночиприС, Образвэн,е лчигтэ ли +ильтруюти ромы еают прис ть и э,г; иеысш еэют с выходе,м , г сырооГ,го еО -свапг н г.,р;. кра;лизовьв;ют из смеси э-анол;э:ир1:1(23 мл этэнола). Отфильтр ванное и высушенное твердое веществовесит 17, г, Р 05 при ТСХ в сис -теме С (хрсматографическую пластинувыдерживают в парах аммиака и высушивают до злюрован).В. Сложный бензиловьй эфир морфолинкарбонил РНе.1 е.Следуя методике получения и очист.ки продукта приготовления 1 С, из2,12 г продукта примера 2 А и 2,63 гпродукта примера 1 С голуцают 3,30 гнаэва.ного вещества в вде бес,еетной пены, ТСХ; к0,5 в этилацетатена двуокиси кремния, ВЭУХ, времяудерживания 3,- 25 мин (974 отобщего поггощен я) в МесМ: О,Мфосфатном буфере, рН 2,1, 70:30,Морфол ин ка р бони лф ем ила ла н иннорейцин,Продукт примера 2 В (3,3 г) взбалтывают 35 мл метансла и 7 мл уксуснойкислоты с 1,0 г (1 Оь Рг - церни в те 1 7) 6391тервале между 9-10 г, Через 75 минприбавляют еще 2 мл (Вос), и через2015 мин смесь концентрируют для удаления большей части диоксана, вводят1)0 ил воды и полученный раствор проиывают трижды простым эфиром (25 илкаждый). Водный слой охлаждают в ледяной бане, прибавляют 51)0 ил этилацетата и рн водного слоя доводятдо 1,3 6 н. соляной кислотой, Органический слой отделяют, водный слойэкстрагируют этилацетатом, органические слои объединяют, промывают раствором соли, высушивают (сульфатом натрия), Фильтруют и концентрируют свыходом 3,1 г вещества в виде сухого желтого порошка ВЗЖХ в ИеСБ: 0,1 Ифосфатнои буфере, рН 2,1, 5 С:50, привреиени удерживания 4,57 мин (93 отвсей ИК-интеграции) и ( + 10,5(с = 088, СНС 1).К. Сложный метиловый эфир 2-карбоснил Н 1 в(1 ш Вос) норциклоостатина.Согласно иетодике приготовления 21и очистки продукта приготовления1 С, 5 )0 мг продукта по приготовлению 2 Н объединяют в 25 ил дихлориетана с 911 мг продукта прииера 3 с выходом 550 мг названного вещества,ТСХ: К 0,58, система С. Кроме того,присутствует второстепенный компонентк 055Иетиловый эфир индол-карбонил Нв норциклостатина.Продукт приготовления 2 К (455 иг)переиешивают е 10 мл сиеси уксуснаякислота:вода 5:1 в течение 16 ч при25 фС, концентрируют, несколько раз упаривают совместно с эфиром и высушивают с- Ювыходом 431 мг бледно-желтого порошка, ВЭЖХ в ацетонитрил: 0,1 И фосфатном буфере, 40:60, рН 2,1 показываетвремя удерживания 5,53 (391) и 6,43(589,) мин.ЯМР, РМСО частичное, , ц/илн:2,94 (м.), 3,53 (с,; 3 Н, ОСН); 4,02;4,18; 4,64 (и.); 6,80 (с., 1 Н);6,96 -7,6 (ароматич.м.); 7,0 (т.);7,4 (д.); 7,6 (д.).Пример приготовления 3,РЬе-Б-МеСув пог-с-Балапропиловый эфир (1,2 - К-Н, М - фенил,- ЙК- СНЯ СН, . Х - ци клоге ксилИСН/1 П/ОН, К - СОС,СН(СН,),) .Продукт примера 15 В (50 С мг)растворяют в 3 ил смеси 4 н. НС 1-диооксан и перемешивают при 25 С в течение 40 мин, Сиесь концентрируют и остаток выпаривают с эфирои, получая 460 мг белого порошка, ТСХ К 02 в системе С (вещество обрабатывают триэтиламином в дихлорметане и затем переносят на пластинки для ТСХ), ВЭЖХ 4 05 миу в с.оси 0:50 ацетонит,рил:буфер рН 2,1;ф ЯМР РЧБО 250 иГц, частичный6 мд.: 1,20 (перекрывающийся д6 Н),: 2,11 (с ЗН); 2,55; 2, 62;2,93 и 3;18 (дд., 1 Н кажд,); 4,01;4,08; 4,23 и 4,57 (и., 1 Н кажд,);7,30 (с., ароматический); 5,38; 7,96 и 8,"9 (д., 1 Н кажд.); 8,18 (шир.3 Н).Пример приготовления 4, Сложный изопропиловый эфир иорфолинокарбонил РЬевегпог-с-Яа (1,Е " иорфолинокарбониламино, М - фенил,- Н, К - НОСНХ - циклогексил, У - СН/111/ОН, 2СоаСН(СНЗ)2)А. Морфолинокарбонил РЬоЕ-сукцинимид.К раствору 25 г морфолинкарбонил РЬе и 15,5 г И-гидроксисукцинимида в 8)0 мл СНС 1 прибавляют 19 г ДЭК. После перемешивания в течение 20 ц при коинатной температуре раствор промывают дважды 200 мл насыщенного раствора КаНСО сушат в присутствии Мф 04, Фильтруют и концентрируют в вакууме, получая при этом 29 г сырого продукта в виде белого твердого тела.ЯМР (300 иГц, СОС 1) Ь е 2,78(м 1 Н).В, Морфолинокарбонил РЬеЯег.Раствор С,50 г морфолинокарбониа РЬеОБце в 5 ил тетрагидрофурана прибавляют к раствору 0,30 г серина в10 ил насыщенного раствора УНСО, полученную смесь переиешивают в течение 15 мин. Реакционную смесь разбавляют 30 ил ),1 н. раствора БаОН и промывают три раза 40 мл СНС 1. Водную фазу подкисляют концентрированной НС 1 и экстрагируют шесть раэ 65 мл ЕтОАс. Объединенные экстракты сушат в присутствии сульфата магния, фильтруют и концентрируют с получением 040 г сырого продукта, который используют без дальнейшей очистки.ЯМ Р (3 СО м Гц, П) С 1) 6: 3, 66 (м., 2 Н); 4,25 (м., 1 Н); 4,3/ (м., 1 Н).Пример приготовления 5. Сложный иэобутиловый эфир морфолинокарбонил РЬеБ-МеСув-пог-с-Бг.а (1,2иорфолино 1/ Ькарбониламино, и - Фенил, и - Н,СН(г" , Х - циклпексил: 1 л - Сн 111,пРи 21-СН СН 1 СН 111,А. Сложный изобутилгвый эфир пог 5фенил Вса.Раствор Х-Вос(К)-гидрокси(Б)амино-Фенилбутанитрила (1, г) в40 мл изобутилового спирта насыщаютбезводным раствором НС 1 и перемешивают при комнатной температуре в тече.ние 48 ч, Раствор концентрируют и остаток разбавляют 100 мл 0,1 н.раствора НС 1. После переиешивания в течение 15 мин раствор промывают дважды 100 ил простого эфира.Водную Фазу делают основной иэкстрагируют два раза 100 мл ЕсОАс.Объединенные экстракты сушат, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 0,43 г сырого продукта, который используют без дальнейшейочистки.ЯМР (300 иГц, гЭС 1 з) 5: 0,93 (д ,6 Гц, 3 Н); 3,34 (и 1 Н); 3,97(и 2 Н); 4,0(д , 1 = 3 Гц, 1 Й),В. Сложный изобутиловый эфир погс-Вса. Смесь 95 мг лог-РЫса 01 Вц и 190 мг щ 10-ного РЬ С в 5 мл МеОН гидр руют при дав.;н и 50 Фунтов на кв."ю,"и (3,51 5 кг,см ) В течеиеСмесь Фильтруют через целит и концнтрируют. Остаток растворяет в35 50 мл 0,1 н,раствора НС 1 и прочь вают дважды 50 мл прсстого эфира, Водную фазу делают оснсвной и экстр; гируют два раза 50 ил ЕсОАс. Объединенные экстракты сушат в присутствии МВ 504, 4 п фильтруют и кснцентрируют с получением 74 мг сырого продукта, который используют без дальнейшей очистки.,ЯМР (300 мГц, СРС 1 ) Ь: 0,92 (д Л = 6 Гц, 3 Н); 4,03 (и 2 Н), 45Пример приготовления Ь. Морфолинокарбонил Р)е 11 епог-с-статол (1,2- морфолинокарбониламино, М - Фенил,Н, К - н-бутил, Х - циклогексил, 1 - сй/111,/Он, г - снон)50А. 3(Б) -Аиино(К) -бензилокси- циклогексил-бутанол.3(Б)-т-Бутоксикарбониламино-(К)- бензилокси-циклогексил-бутанол (108 иг) растворяют в 0,5 мл эфираои охлаждают до 0 С. В раствор вводят избыток безводного НС 1 и раствор перемешивают при 25 С в течение 2 ч и концентрируют, получая 88 мг бесцветного твердого вещества, ТСХ Р 0,28я систем= А.В, 3 (Б, -Морфол нокдбонип Р 11 ееанино(К) -бена дгкси - 4-цилс гексил 1-бутанол,Продукт приготовления 6 А (85 иг)растворяют в 5"0 мл диметоксиэтанаи"обрабатывают последовательно при0 С 38 мкл тризтиламина и 13 мгпродукта приготовления 7 С. Через18 ч смесь концентрируют и хроматографируют на двуокиси кремния (этилацетатгексаны), получая 139 мг бесцветного твердого вещества, ТСХ К0,25 (этилацетат-двуокись кремния).Морфолинокарбонил РЬеМ 1 епогс-статол.Продукт приготовления 6 В (80 мг)и 90 мг 10-ной Рс/С смешивают в5 мл метанола и 5 мл уксусной кислоты и встряхивают при давлении водорода 48 Фунтов на кв.дюйм (140 атм 1и 25 С в течение 21 ч. Смесь концентрируют и остаток хроматографируютна двуокиси кремния (градиент этанола-дихлорметана), ползучая 64 мг бесцветного твердого вещества, ТСХ К0,5 в системе С, ВЭЖХ: 4,95 мин в смеси 50:5 л ацетонитрил:вода." ЯМР, СРС 1, 250 иГц, чстиччьй,м.д: 0,9 (т 3 н); 1,94,д,д 1 Н);30.1-3,/2 (г:=ре рываю"и 1 ся, и.); 41243 (м прибл 3 Н); 479; 6,"8 и693 (д., 1 Н кажд. ); 7,20-7,48,и.,ароматический) .Пример приготовления 7. Морфолинокарбонил РЬе.1 епог-сса метоксиамид (1,2 - морфолинокарбониламино,М -,енил, ) - Н, К, - н-бутил, Х - циклогексил, И - СН/111/ОН, 2 - Сг),ЧНОСН),А, Вос-пог-с-Вса-нетоксиамид.По методике получения продуктаприготовления 1 С 54 мг метоксиамина-гидрохлорида и 98 мг Вос-лог-сБса (продукт примера 1 С) получают1 02 мг сырого продукта, которыйочищают на двуокиси кремния (этилацетат-гексаны), получая 40 мг целевого продукта.В. Хог-с-Бса-метоксиамид-гидрохлорид,Продукт приготовления / А (38 мг)перемешивают в . мл смеси 4 н. НС 1 длоксан при 5 С в течение 1,2 ч иконцентрируют до бесцветного твердо о вещества, которое трижды промывают эфиром, получая 25 мг твРлоговещества.17063С. Эфир морфопинокарбонил РЬеК 1 ецКоксисукцинимида.Продукт примера 2 А (1,05 г) растворяют в 5 мл лиметоксиэтана и обрабатывают при ОфС 350 иг К-оксисукцин 5имида и 573 мг лициклогексилкарбодиимида и перемешивают в течение ночина ледяной бане, которая постепеннонагревается до 18 С. Смесь фильтруют 10отфильтрованное твердое вещество промывают диметоксиэтаном, фильтраты концентрируют и остаток суспендируютв этипацетате. Суспензию этилацетатапромывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, соляным раствором, сушат над сульфатом магния йконцентрируют, получая 960 мг бесцветной пены,Пример приготовления 8, Сложныйизопропиловый эфир морфолинокарбонилТуге-Месув дог-с-Яг.а (1,2 - морфолино.карбониламино, М - п-гидроксифенил,0 - Н, К - СНСН-, Х - циклогексил,и - сй/1 п/он, 7. - сосн(сн,), ) . 25А. Сложный изопропиловый эфирВосв-Иесуз пог-с-Яг.а.Вос-Иесув (1,1 г) подвергают взаимодействию с пог-с-Яга, используяметодику ДЭК, как описано в примере ЭО34, с получением 1,8 г сырого материала, который используют без дальнейшей очистки.ЯМР (300 мГц, сос 1 з) Ь : 1,25 .(м., 1 Н); 4,98 (и., 1 Н).В. Хлоргидрат сложного иэопропилового эфира Я-Иесув пог-с-Ягв.Восв-Ие(уз-пог-с-Яса 01 Рг (0,42 г)разблокируют, исгюльзуя НСХ в диоксане, как описано в примере 24, с получением 0,38 г сырой соли, которуюиспользуют без дальнейшей очистки.ЯмР (300 мГц, омсО-да) Ь : 1,19 а 5(и., 1 Н); 4,20 (и., 1 Й); 4,83 (и.,1 Н).С. Морфолинокарбонил О-бензил Туг. 50К раствору 0,5 г О-бензил Туг в20 мл диоксана и 5 мл 2 н, раствораКаОН прибавляют 0,31 г морфолинокарбонилхлорида, и полученную смесь перемешивают при комнатной температурев течение ночи. Раствор концентрируюти остаток разбавляют 200 мп волы ипромывают дважды 200 мл простого эфира. Водную фазу подкисляют и экстра 91Ь 4 гируют дважды 20 П мл СНС 1. Объединен.ные экстракты сушат в присутствиисульфата магния, фильтруют и концентрируют с получением 0,18 г сырогопродукта, который используют без дальнейшей очисткиЯМР (300 мГц, РМСО-сааб) Ь : 4,13(м., 1 Н); 5,04 (с., 2 Н),Л Морфолинокарбонил Туг.Смесь 0,18 г морфолинокарбонил0-Гензил Туг и 0,18 г 1 ОЪ-ного палладиевого угля в 20 мл ТеОН гидрируютпод давлением 50 Фунтов на кв.дюйм(3,5155 кг/см 2) в течение 18 ч.Смесь фильтруют через целит и концентрируют с получением 0,14 г сыройкислоты, которую используют без дальнейшей очистки.ЯМР (300 мГц, ОИСО-д) Ь; 4,64(м., 1 Н); 6,58 (д, У 8 Гц, 2 Н);6,95 (д Л 8 Гц, 2 Н).Е. Сложный изопропиловый эфир морфолинокарбонил Туг МеСув пог-с-Яга.Норфолинокарбонил Туг (0,13 г)подвергают взаимодействию с 0,27 гНС 1 Я-Иесуз-пог-с-.Яга 01 Рг, используястандартную реакцию ДЭК (пример 21).Сырой продукт .хроматографируют(м., 1 Н) .Пример приготовления 9. Сложныйпиперидинокарбонил РЬе Я-ИеСувпогс-Яга-изопропиловый эфир (1,2 - пиперидинокарбонилаиино, М " фенип, Ц -Н,11 " СНЯСН-, Х - циклогексил, У -.СН/111/ОН и 2- СОаСН(СНз)йА. Сложный пиперидинокарбонил РЬебензиловый эфир.Продукт примера 1 А (1,74 г) растворяют в 13 кл дихлорметана и обрабатывают 0,61 мл пиперидина при 0 С.Через 15 мин прибавляют 0,1 мл пиперидина и раствор упаривают и остатокхрсматографируют на кремнеземе, элюируя смесью этилацетатгексан с гюлучением 1,61 г бесцветного масла КТСХ (тонкослойной хроматографии0,36 при 1:1 системы 1.В. Пиперидинокарбонил РЬе.Продукт приготовления 9 А (1,6 г)растворяют в.50 мл смеси 10:1 метанол:уксусная кислота и встряхиваютс 0,6 г 101-ного палладиевого-уголь"ного (Рд/С) катализатора при давпе7 г 691(3,5155 кгlсм) и температуге 25 Св течение 30 мин, Смесь фильтруютчерез целит, Фильтрат упариваю и5остаток совместно упаривают вначалес добэвленным толуолом, а затем сэфиром, полуцая 1,17 г бесцветнойпены, ТСХ, К 0,5 в системе С.С. Сложный Вос Я-МеСув пог-с-Яга 10изопропиловый эфир,В соответствии с методикой получения и очистки продукта примера 15 В9:О мг сложного пог-с-Вгв изопропилового эфира и 871 мг Воз Б-метил. -5цистеина дают 1,04 г бесцветногопорошка К ТСХ 0,42 при 1:1, системы А.П. Гидрохлорид 5-1 еСув пог-с-Бгвизопропилового эФира.гоПродукт приготовления 9 С (1,03 г)растворяют в 6 мл 4 н. раствореНС 1-диоксан , перемевивают 45 мин при25 С и концентрируют с получением998 мг бесцветного твердого тела, 25КТСХ 0,48 в системе С.Е. СложныйиперилинокарбонилРе БеСув пег-с-Яга изопропиловыйэсир.В соответствии с методикой получе- ЗОния и сцистки прэдукта примера 15 В,за исклюцецием тс э, цто триэтиламинисполь зуют дл нем тээ пиэации хлорг "дрта ами а, 131 мг продукта приготовления 9 д и " мг прогукта г35приготовле ия 9 В д=.т 117 мг бесцветноо твердого те-я, К ТСХ 0,44(септет, 1 Н); 7,19-4 и., ароматический).Биогоги.с эя .=.к.,ность соединений, полуцсных в условиях преглагаемого способа, в качестве ингибиторов ангиотецэ.н - расщепляюце о дейст 50вия ренина определяется при исследовании их способности ингиГировать ангиотензиногенра сцепляющую активностьчеловеческого ренина в опытах п чгсгоеРезультаты испытаний приведены в таблице.Из данных таблицы видно, что предлагаемые соединения превосходят известнпе ссединение с-г-гг-Рк -Н в-1.еиеКН; по ре и цнгиГ гуюцг. активности (ЛС св 6, 6Г ) . Кроме.8того, они имеют Гсле простое строение, цем известное соединение, т,е.они более доступны.Предлагаемые соединения могутбыть отнесены к категории малотоксицных соединений,формула изобретенияСпособ получения норстатин и норциклостатинсодержаих пептидов формулыО О Х(С-С,)-алкил, мгр олино,оксипиперидино, пиперазино4-оксопипер диноэтиленкеталь, ц-окссп;перидинс, 4(С С., алкокскар.онилпигераз о пирилил, (С-С) -алкоксикарбснил(3) -гирролидил;И - фенил, 4-метоксифенил, (СьС)-циклоалкил;К,- (С -С -алки (С -С)агкилтио(С-Сг)-алкил, (С-С)- агкокси (С-С) -алкил, карбамоил (С-С)-алкил;Х - циклогексил;2 - К -Я - ТФОгде К - -С-, В = О, -ИН, химическаясвязь, с единяюцая К и ТТ - -С-С.-алкил бензил;СН,УТ 11 . пНо т л и ц а ю и й с я тем чтоосуцествгяют дегидгативное сочетаниесоединений формул)еНЛаЕОЛ- (Я/111/Оа фО(г(а-мгмегмл Цетмге. Яет Ымсил Вмил Яро)юлинокарбонил.ема 0 5,5 (Ф)н нни-ВутмлЦмклогекорфолкток арбе ни л.анино смл(Вклргекснл или если К=(,ИГЛ)К-;Н значения 2,. 25 и Ф( значения,с нособом Форму) 1 1 )вс,н т" при этом функциональные группы не вовлеченные в реакцию, могут быть блокированы с последующим,необхолимости, селективным отщеплением защищающих групп. сооса(СЯ т)е сотся(д) Афяся)Сн/ш/он 110) фяяся,ся (ся ) к.Цмклогоп.смл7 10 гее еСОЮНСЯ сСЯ к(СЭ )3 Цмплогрисмлг 9ее р ))(н СОг СЯюен Ян сн,зсн,с е и 5,0.10 МЭ71 170 ЗЧ 1 72 ЬтС ттецте тстмттт Ю С(СЯ ) ФЗН сЗСЯ/111/О ВтттЛ;тлсм м 53 О Н-с б,б 1 тт С ЗС 3 йвеестсйюятт. ттвттм йасйсоРЪвВе 31 а 1 аттсттвВМ,Ь ко Редактор Н. Кивтули Корректор А.Обручар при ГКНТ СССР Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, уп. Гагарина,301 Лакая 207ВНИИПИ Государственного11 Э 035,Составитель В. Техред Л.Олийк Тирам Подписное митета по изобретениям и открытия сква, ЖРаущская наб., д. 4/5чение 45 мин, фильтруют через целит,концентрируют, несколько раз упаривают вместе с толуолом и эфиром ивысушивают с выходом 2,9 г бесцветного твердого вещества, ТСХ; К 0,2в системе С.О . Сложный метиловый эфир морфолинкарбонил РЬеК 1 епог-с-Бга,Придерживаясь методике полученияи очистки соединения приготовления1 С, из 300 мг продукта приготовления 3 Н и /00 мл продукта примера2 С получают 350 мг требуемого продук"та в виде твердого вещества светло- )5желтого цвета, ТСХ; К 0,33 в этилацетате на двуокиси кремния, ВЗХ:время удерживания 6,02 мин в МеО 9:0,1 М Фосфатном буфере 75:25, рН 2,1.ЯМР (СОС 1 э), 300 МГц, частичное,Ь: 0,86 (т., ЗНТ6-7 Гц, перекрещивающийся 1-2 Н м с центром при0,9); 1,04-1,36 (м примерно 8 Н);1,46 (дл., 2 й);: 1,46 1,90 (и., 1 ОН),:3,0 (центр дд 1 Н); 3,05-3,38 (м 255 Н); 3,58 (и., -4 Н); 3,74 (с, 3 Н,ОСН); 4,12 (д., 1 Н, 3-о:1,2 Гц);4,20 (к. 1 Н),; 4,32-4,50 (м., 2 Н);4,92 (д., 1 Н,= 8 Гц); 6,48(д., 1 Н,= 9 Гц); 6,54 (д., 1 Н, ЗОЛ = 1 О Гц); 7, 12-7,35 (м ., 5 Н ароматич,). П р и м е р 3. МорфолинкарбонилРЬеЯ 1 епог-с-Бга-)1-метиламид (1 21 35морфолинкарбониламино, М - фенил,Я - Н, К- н-бут ил, Х - циклоге ксил,И - СН/111/ОН, 2 = СОК НСН з) .А. Сложный метиловый эфир 3 (Б)азидо 2 (К) трет-бутилдиметилсилокси-циклогексилмасляной кислоты.Продукт приготовления 3 С (0,60 г)растворяют в 5 мл диметилформамида иобрабатывают при 0 С последовательноо422 мг имидазола и 523 мг трет.-бутилдиметилхлорсилана. Через 18 чпри 25 С смесь обрабатывают 211 мгимидазола и 255 мг трет.-бутилдиметилхлопсилана, а затеи перемешиваютпри 25 С в течение 1 ч. Реакционнуюсмесь концентрируют, осадок растворяют в этилацетате, экстрагируют водным раствором 1 М хлорида лития,1 н, НС 1, солевым раствором, высушивают, Фильтруют, концентрируют(с получением 900 мг прозрачногомасла) и хроматографируют на 25 млдвуокиси кремния 1 л смеси эфир; гексан 1;75 с получением 800 мг чистого продукта. ТСХ; К 0,55 в смесиэфир: гексан 1;2,В. Метил 3(Б)-азидо(К) трет-бутилди(етилсилокси-циклогексилмасляной кислоты,Продукт примера 3 А (725 мг)растворяют в метаноле и охлаждают до0 С. Полученный раствор насыщают безводным метиламином и перемешивают вколбе, закрытой пробкой в течение5 ц при 40 С. Раствор концентрируют,осадок упаривают вместе с простымэфиром и высушивают с получением642 мг бесцветного, твердого вещества. ТСХ: К 0,18 в системе простойэфир:гексан 1;2,С. Х-Метиламид 3(Б)-амино(К)трет-бутилдиметилсилилокси-циклогексилмасляной кислоты.Продукт примера 3 В (640 мг)растворяют в смеси из 30 мл метанола и 3 мл уксусной кислоты и взбалтывают с 200 мг 10 Рд-черни придавлении водорода 3,515 кг/см в течение 1 ч при 25 С. Смесь фильтруюточерез целит, фильтрат концентрируюти осадок растворяют в этилацетате.Полученный раствор промывают воднымраствором бикарбоната натрия, выс,ши.вают, Фильтруют и концентрируют свыходом 550 мг бесцветного масла,которое используют без очистки наследующей стадии синтеза.1). (О-трет-бутилдиметилсилиловыйпростой эФир) Я-диметиламидморфолинкарбонил РЬеК 1 епог-с-Бга.Используя общую методику полуцения и очистки продукта приготовления 1 С, за исключением того, чтоне включают триэтиламин, из неочищенного продукта примера 3 С (250 мг)и 358 мг продукта примера 2 С получают 206 мг названного соединенияв виде твердого вещества светло-желтого цвета. ТСХ: К 0,18 в этилацетате.0,7 в системе 1), ВЭЖХ; время удерживания 8,2 мин в МеСМ: фосфатномбуфере 70:30, рН 2,1.Е. Сложный метиловый эфир морфолинкарбонил РЬеХ 1 епог-с-Бга.Продукт примера 3 (20 мг) обрабатывают 3 мл смеси 3 Н НС 1 диоксанпри 25 ОС в тецение 30 мин, концентрируют, упаривают вместе с простымэфиром (трижды) и высушивают с выходом 55 мг тверлого вещества бледно-желтого цвета. ТСХ: К ,48 в) - СН/П 1/ОН, 2 - СО;ГН(СН,), СН,),А. К-н-Бутиламид Х(Б)азидо(К)трет-бутилдиметилсилилокси-циклогексилмасляной кислоты.Продукт примера 3 А (800 мг)растворяют в смеси иэ 2 мл метанолаи 1 мл бутиламина и перемешивают принагревании с обратным холодильникомв течение 14 ч, Прибавляют (1 мл)бутиламин и нагреваниг продолжают2 ч, Смесь концентрируют и хроматографируют на 2 г двуокиси кремния,элюируя в системе простой эфир;гексач 1:5 с выхолэм 5" мг бесцветноГоВОСКООбразчОГ. т;.:рдСГО ВЕцЕСтВа,ТСХ: К 0,1 в эфир;гексане 1:5,вместе с 240 мг выделенного исходного материала.В, К-н-Бутиламид 3(Б)анино(К)трет-бутилдметилсилилокси-циклогексилоксилмаслячой кислоты.Продукт примера 4 А (450 мг)растворяют в 30 мл метанола в смесис 3 мл уксусной кислоты и взбалтывают с 220 мг Кй-черни в течение 5 ч.Смесь фильтруют через целит, фильтратконцентрируют, полуценный осадокупаривают вместе с прибавленным толуолом, растворяют в этилацетате, промывают 3 порциями водного растворабикарбоната, высушивают над сульфатом магния и концентрируют с получением 360 мг бесцветного масла, которое используют без очистки на следующей стадии синтеза.О-трет-бутилдиметилсилиловыйпростой эфир Х-н-бутиламид морфолинка рбон ил РЬе 11 е пог - с-Ба,По методике получения и очисткипродукта приготовления 1 С, крометого, что не включают триэтиламин,5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 иэ 355 мг пр-дукта примера 4 В в смеси с 30) мг продукта примера 2 С полу.цают 313 мг соединения в виле бесцветного твердого вещества в системеР, ВЭЖХ: /,5 мин в смеси ацетонитрил: вода 85.15.Э. В-н-Бутиламид морфолимкарбонил.Продукт примера 4 С (305 мг)орастворяют при 25 С в смеси 3,4 н.НС 1:диэксана. Через 45 мин смесь концентрируют, осадок трижды упариваютс простым эфиром и высушивают с выходод 239 твердого вещества бежевого цвета, ТСХ: К 0,6 в системе О,ВЭЖХ; время удерживания 10,2 минв ацетонитрил:фосфа тном буфере 50:(д., 1 Н),П р и м е р 5, Сложчьй изопропило-вый эфир морфолинкарбочил РЬе) епотс-ЯГ а (1,2 - мс рфоличпкаргочиламино,М - фечил, О - Р, Р л - н-по;- пил, Х - ц 1 кЛГ ексил, )л - Г ./111/ Н и 2 - Г 1.ГСА. ХЛОрГИдрат СЛОжНС ГС, МЕтиЛОВОГОэира 1.-норвал на.Безводный хлористый всдс род барботируют в суспечзию, содержащую2,0 г 1.-норвалина (фирмы СЬею са 1Вупавсв) в 50 мл безводного метанола при 0 С в течение 15 мин. Полученный раствор перемешивают при тем.пературе окружающей среды в тецение18 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме с выходом белого твердого вещества, которое перекристаллизовывают иэ смеси этам л простойэфир для получения требуемого сложноГО мвтиЛОВ.О Эфиэа.В. Сложный метиловый эфир 1:-(морфолинкарбонил)-1-фемилаланин-т -норвалина,К раствору, состоящему иэ 0,50 гК-(морфолинкарбонил)-1-фенилаланинаи О,6 г 1,-норвалиноаого сложногометилового эфира в 1 О мл безводногометиленхлорида, прлбавлют 0,22 млтриэтиламина, ,33 г оксибензотриазола и 0,38 г 1-(3-диме 1 иламинопропил)-3-этилкарболиимида. Реакци 170 Ь 391 1250 онную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч после чего разбавляют 50 мл этилацетатаи промывают (2 25 мл) 0,1 н.раствором соляной кислоты и (2 х 5 мл) 0,1н. ИаОН. Органические слои высушивают сульфатом магния, фильтруют иконцентрируют в вакууме для получения 162 г сырого дипептида,1-(Морфолинкарбонил)-Ь-фенилаланин-Ь-норвалин,К раствору, содержащему 0,62 гсложного метилового эфира 11-(морфолинкарбонил)-.-Фенилаланин-Ь-нор 15валина в 40 мл метанола и 20 мл воды, прибавляют 1,2 г карбоната калия.Полу че нную сме с ь пе реме щи вают прикомнатной температуре в течение60 ч, гюсле чего концентрируют в ва 20кууме до образования водного раствора, а затем промывают (350 мл)простым эфиром. Водную Фазу подкисляют 1 О мл 4 н,раствором соляной кислоты и экстрагируют (325 мл) хлористым метиленом. Объединенные экстракты высушивают над сульфатом магния,фильтруют с выходом 0,46 г неочищенной кисгюты.О, Сложный изопропиловый эфирморфолинкарбонил РЬеМчапог-с-Бса,К раствору, содержащему 0,13 гМ-(морфолинкарбонил)фенилаланин-Ьнорвалина и 0,10 г сложного 2 пропилового эфира 2(К)окси 3(Б)аминоциклогексилбутеновой кислоты (пример 6 А) в 5 мл безводного хлористого метилена, прибавляют 0055 млтриэтиламина, 0,60 г оксибензотриазола и 0,/5 г 1(диметиламинопропил)3-этилкарбодиимида.Реакционный раствор перемешиваютпои комнатной температуре в течение16 ч, после чего разбавляют 40 млэтилацетата и промывают (225 мл)0,1 н.раствором соляной кислоты, а45затем 225 мл 01 н,раствора ЮаОНОрганическую Фазу высушивают сульфатом магния, Фильтруют и концентрируют в вакууме. Осадок хроматографируют на двуокиси кремния (29:1,СРС 1.ЕВОН) для получения 0,17 гчистого пептида (771).ЯМР (300 МГц, СОС 1 з): 0 Я 6 (м.,3 Н); 1,27 (д., 1 = 8 Гц, 6 Н); 4,09(м., 1 Н); 4,25 (и., 1 Н); 4,46 (и,1 Н); 4,51 (м., 1 Н); 7,25 (м 5 Н),П р и м е р 6. Сложный изопропигювый эФ р мор"олннкаобонил Ге-БП. И-(Морфолинкарбонил)-Ь-Фенилаланин-Б-метил-Ь-цистеин,40 К охлажденному льдом раствору,содержащему 1,15 г сложного метилового эфира Н-(морФолинкарбонил)-.Фенилаланин-метил-Ь-цистеина в30 ил воды и 60 мл метанола, прибав 5ляют 3,5 г кэрбоната калия. Полученную смесь переиешивают при ОфС в течение 15 мин и при комнатной теипературе в течение 4 ч. Раствор концентрируют в вакууие до образованияводного раствора, который подкисляют концентрированной НС 1 и экстрагируют 3 х 50 ил иетиленхлоридом. Соединенные экстракты высушивают над сульФатом иагния, фильтруют и концентрируют ввакууие с выходом 10 г (89)неочищенной кислоты.Сложный изопропиловый эфириорфслинкарбонил РЬе-Б-метил Сузпог 20с-Яга.К раствору, содержащему 0,43 гХ-(морфолинкарбонил)-Ь-Мнилаланин 5-метил-Ь-цистеинаи 0,34 г 2(пропанолэфира (К)окси 3(Б)анино-циклогексилбутеновой кислоты в 20 млбезводного хлористого метилена, прибавляют 1,17 мл триэтиламина, 0,18 гоксибензотриазола и 023 г 1-(3-дметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида. Раствор перемешивают при темгературе окружающей среды в ецение16 ч, после ц го разбавляют 50 млэтилацетата и промывают 25 мл 0,1 н,НС 1 и 5 мл О, н, 1 аОН, Органическую Фазу высушивают над сульфа 35том магния, Фильтруют и концентрируют в вакууме. Осадок хроматографируют на силикагеле (29:1, СНС 1ЕгОН) с выходом 0,42 г чистогопептида (62).ЯМР (300 МГцСОС 1 г): 1,30 (дд ,6 Н; 2,13 (с., ЗН); 4,49 (м 3 Н);5,07 (м., 1 Н); 75 (м., 5 Н).П р и и е р 7. Морфолнкарбонил45РЬеХ 1 епог-с-Бга этилкетон (1 Е - морфолинка рбон иламноМ - Фен ил, О - Н,К - н-бутил, Х - циклогексил,Сй/111/ОН и 2 - СОСН СН) .А. 5 (Б) -Восамино(К) бензилокси 6-циклогексил 3(К,Б) гексанол.50Продукт примера 5 А растворяют в5 мл простого эфира и обрабатываютпри 0 С 1,45 мл 28 М этилмагнийбромида в эфире. Через 20 иин прибавляют еще 650 мкл 2,8 М этилмагнийброми 55да, а через 30 иин раствор обрабатывают 1 мл насыщенным водным раствором хлористого аммония. Смесь разбавгяс т прос тнч эфиром, э: т ра .ируют1 н. НС 1, бикарбонатом с-.гевыи раствором, высушивают над сульфатом магния и концентрируют с пслуцением53 С мг вязкого масла, ТСХ: К 0,4и О,5 (систеиа А, 1:3),В. 5(В)-Восамино-(Е)-бензилокси"б-циклогексил-гексанон.Продукт примера 7 А (525 мг) растворяют в 5 мл эфира и обрабатывают1,0 мл раствора,хромистой кислоты.Через 1 ч прибавляют простой эфири раствор промывают 1 н, ЕаОН, солевыи раствором высушивают над сульфатом натрия, концентрируют, полученный осадок очищают на колонке с двуокисью кремния, элоируя в смеси простой эфир:гексан 1:7 с выходом 250 игбесцветного иасла. ТСХ: К 0,6 всистеме А, 1;3.С, Хлоргидрат 5(В)-анино-(К) -бензилокси-б-циклогексанона.Прсдукт примера 7 В (245 мг) растворяют в 3 ил смеси 4 н. НС 1:диоксан,перемешивают 45 мин при 25 С, концентрируют, полученный осадок упариваютвместе с добавленным эфиром с выходом190 мг пены бледно-желтого цвета,ТСХ: К 0,58 в системе С(хроматографицес,ую пластину выдеивают в парах КНдо эгкирования на и,".стину),Г . Простои бензиловый эС ир моофогин -карбонил РЬе. 1 епог-са-этилкетэна.В соответствии с метод кой получения и очистки продукта приготовления 1 С, из 95 мг продукта примера7 С и 142 мг продукта пр;мера 2 Спогуцают 133 мг названного веществав виде бесцветной пены.Морфолинкарбонил РЬе.":1 епог-,сВса-этилкетон,Продукт примера 7 0 (12," мг) растворяют в 3 мл смеси метанол:уксус -ная кислота :1, взбалтыгэт с 75 мг1 С:,-ного раствора Рд-черни в атмосфере водорода при давлении 3,515 кг/смов течение 20 ч при 25 С. Полуценнуисмесь Фильтруют через целит, Фильтруют, концентрируют, упаривают вместес прибавленными толуолом (5 Х.)простым эфиром (5 Х) и вьсушивают с выходом100 мг твердого вещества светло-беже"вого цвета.ВЭЖХ: время удерживания 2,96 мин,в ацетонитрилфос.атнсм буфсре, рН 2,1ТСХ: К 0,3 (этилацетат, двуокиськремния),(039(м., 2 Н); 3,17 и 3,64 (м., 4 Н, каждый),: 4,13; 4,16 и 3 98 (и., 1 Н, каждый); 4,52 (м., 2 Н); 5,17 и 5,48 (д 1 Н, каждый); 7,1-7,35 (м., ароматическ.).П р и м е р 8. Морфолинкарбонил РЬеН 1 апог-с-Бса-К-иетиламин(1 2 в иорФ / фолинокарбониламино, М - фенил, Я - Н,- ииидаэол-.4-илметил, Х - циклогек 2сил, Ы - СН/тП/ОН, и г- СОЫНСН 5.А. Сложный бензиловый эфир диВосГистидинд.ДиВос-Ь-гистидин (0,317 моль) растворяют в 800 мл сухого диметилформамида и 43,9 безводного карбоната калия прибавляют к указанному раствору. Реакционную смесь перемешивают в ледяной бане и прибавляют 37,8 мл бромистого бензила. Смесьоперемешивают при О С и нагревают доо25 С в течение ночи, затем Фильтру ют через целит (промывают простым эфиром), Фильтрат концентрируют, осадок растворяют в 700 мл этилацетата, после чего раствор промывают 2200 ил 1 М хлорида лития и 2 4 М хлорида З 0 лития, 2100 мл 1 н, ИаОН, водой, солевым раствором, высушивает над сугьфатом магния и концентрируют с выходом маслянистого твердого вещества. Указанное вещество интенсивно перемешивают в 500 мл гексана, после цего получают кристаллическую массу, которую измельчают в иельнице и промывают 2 х 100 мл гексана при 25 аСна Фильтре. В сухои состоянии полу ченное вещество весит 120,5 г т,пл.99-99,5 С, ТСХ: К 0,35 в системеА 6 1:1, Го. - 6,4 (с,09, СНС 1 З).В. Дигидрохлорид сложного бензилового эфира гистидина. 45Продукт примера 8 А (92 иг) растворяют в 400 мл сиеси иэ охлажденной4 н. НС 1:диоксан, образующуюся суспензию перемешивают 24 ч при 25 С.Большую цасть жидкости декантируют, а остаток концентрируют, просушивают,промывают 3 порциями простого эфира и высушивают с получением названного продукта в виде бесцветного твердого вещества в количественном выходе.повысилась до +6,4 (с,865, МеСН)С. Сложный бензиловый эфир морфолинкарбонилфенилаланингистидина. В соответствии с методикой синтезаи очистки продукта приготовления 1иэ 1,37 г продукта примера 1 С и1,21 г продукта прииера 8 В получают 1,8 г желтой пены (сырой). Полученную пену тритурируют простым эфиром и высушивают с выходом 1,68 гпены светло-зеленого цвета (ВЭЖХ;время удерживания 2,92 мин и ацетонитрил;Фосфатном буфере, рН 2,1,50;50, которую используют беэ дополнительной очистки,Р. Сложный бензиловый эфир иорФолинкарбонил РЬеНв (ш Вос) .Продукт примера 8 С (1,68 г) растворяют в 30 мл диоксана и 15 мл воды,и рН доводят до 11 водным раствором1 н. ХаОН. Затем прибавляют ди-третбутилдикарбонат (850 мл) и рН поддерживают в интервале 9-11 при прибавлении гидроокиси натрия. Через 45 минприбавляют 450 мкл ди-трет-бутилдикарбоната (рН удерживают в пределах10,5) и через 1,5 ч в сумме рН доводят до 5 1 н. НС 1. Затем раствор частично концентрируют и далее экстра"гируют 4 х 100 мл этилацетата. Полученные экстракты проиывают водной гидроокисью натрия, бикарбонатом, высушивают над сульфатом магния и концентрируют с выходом 1,85 г маслянистойпены, которую очищают на двуокисикремния, элюируя в градиенте этанолав дихлорметане (2 до 81 ЕВОН), с получением 1,05 г бледно-желтой пены,ВЗЖХ: 3,10 иин ацетонитрил;фосфатномбуФере 70:30, ТСХ: К 0,13 (этилацетат, двуокись креиния).Морфолинкарбонилфенилаланинсистидин,Продукт прииера 8 (500 иг) растворяют в 25 мл метанола и 2 мл уксусной кислоты и взбалтывают с 250 мг1 Ф Рд-черни в атмосфере водорода придавлении 3,515 кг/си в течение 3"45 иин при 25 С. Смесь фильтруютчерез целит, Фильтрат концентрируют,упаривают вместе с прибавленными(3 х) толуолои, (4 Л) толуола) и высушивают с полуцениеи 423 иг бесцветного твердого вещества, ТСХ К 0,3 всистеме С.Р. Простой трет-бутилдиметилсилиловый эфир морфолинкарбонил РЬеН 1 в(пь Вос)-с-Яа Л-метиламида.В соответствии с методикой получения и очистки продукта приготовления1 С, из 140 иг продукта примера 3 Си 285 мг продукта примсра 8 Б полу ают 223 мг бесцветной пены, ВЭЖХ; ер:мя удерм вания 9,95 иин в ацетонитрил;ФосФатнои буФере, рН 2,1, 70:30.ТВ 0518-эфир иорфолинкарбонилРЬеНгвпог-с-БГа, 11-метиламида.Продукт примера 8 Р (218 мг)растворяют в 3 мл метанола при 25 Си обрабатывают 10 мг безводного карбоната калия. Че рез 1 ч смесь концентрируют с полуцениен 193 мг бесцветного твердого вещества, ТСХ; К0,06 в системе С.Н, Хлоргидрат морФолинкарбонилРЬеНдепог-с-Бга И-иетиламида.Продукт примера 8 С (185 мг)растворяют в 3 ил смеси 4 н, НС 1диоксан, перемешивают в течение 1 чпри 25 С, концентрируют и упариваютвместе с прибаеленным простым эФиромс выходом 150 мг бесцветного твердого вещества, НЭЖХ: 1,83 иин в ацетонитрил;)эсФатном буФере, рН 2, 1,ТСХ: К 1),25 в системе (разделяемое вещество выдерживают в гарахУН 1 до элю,роеания),", 02 (с., 1 Н, каждый) .П р и м е р 9. мэр,ол нкарбанилО-",1 еТуг."е: г-г - .а-этилкетсн (1,2морФолинокаронламно, М- метоксифенил, О - Н, К - н-бутил, Х - ци. логексил, И - СН; 1 1) ОН, 2 - СОСН-СН) .А; Бензилоеый эФир морФолинокарбснил-МетугУ".енор-с.а-этилкетона.По методике получения и очисткипродукта приггт .вления 1 С 150 мгморФолинокарбонил Г-МеТугН 1 е и 97 мгпродукта грлмера 7 П лают 140 мг бесцветной пены, ТСХ: К 0,38 (этилацеФтат, двуок сь кремния )В. МорФ линокарбонил-МеТугХ 1 енор-с-Вга этилкетон,Продукт примера 9 Р (128 мг)растворяют в 3 мл метанола и 1 млуксусной кислоты и встряхивают с130 мг 1 Ол: Рй/С при давлении водорода 50 Фунтов на кв.дюйи (146 атм) втечение 18 ч при 25 г, Смесь Фильт.руют через броунмиллерит, концентрируют и остаток выаривают с добавленными толуолом (5) и эФиром (5 к),получая после высушивания светло-желтое твердое вещество, ТСХ; К 0,25(м., Н); 3,29 и 3,64 (м., 4 Н кажд.)3,80 (с., 3 Н); 4,13; 4,16; 4 25,и4,35 (м., 1 Н кажд.); 4,95; 6,28 и6,43 (д., 1 Н кажд.); 6,84 и 7,12 (д2 Н кажд.),П р и м е р 10, МорФслинокарбонил РЬе 1 епог-с-Бга-метилкетон (1,2 морФолнокарбонилаиино, М - Фенил,Н, К - н-бутил, Х - циклогексил,Ы - СН/111/ОН, 2 - СОСН 5).1 20 30 35 40 45 50 А. 4 (Б) Восамино 3 (К) бензилокси 5-циклогексил-пентанон,3(Б) т-Бутоксикарбониламино-(К)бензилокси-циклогексилбутиральдегид (315 мг растворяют в 4 мл эФирапри 0 С и обрабатывают 530 мкл 1,9 Мметилнагнийлбромда в н-бутилоаом эФире. Через 20 мин добавляют еще 530 мклреагента Гриньяра и через 1 С мнреакцию гасят насыщенным водньм раствором хлор стого аммони и экстр;гируют эСром.ЭФс"ье слои пр)бывают 1 н, НС 1,еодньм бикз;) онатсн н;тря, солянынвесте.)ром, сушат над сугь, атом и. ряи конце-теируют получая ",;, мг ) елтого масла. Этот матер ел растворяютв 5 мл эФра и обрабатывают 1 мл раствора хромовой кислты. Че рез 30 минсмесь разбавляют -",. ром и промывают1 н. гидроокисью натрия 43 ил),сушат над сульфатом магния и концентрируют, получая 50 мг светло-желтого масла, которое очищают на двуокиси кремния (эоир:гексан,1, получая125 нг бесцветного масла, ТСХ К(1;4, система В),В. 4(Б)-аннино(К)-бенз локсицклогекслл-пентансна гидрохлорид,Прод) кт прмера 1 О А (120 мг)растворяют в 3 мл смеси ц н, РС 1:диоксан и перемешвеют гри "5 С в течение 1,2 ц, Смесь концентрируют иостаток выпаривают 3 раза с добавляемым эФром и еьсуш еают, получая100 мг бесцветной пены, ТСХ К0,22 (система С, пластинка с пятнамиэкспонируется аммиаком до элюирования).Бензилоеый э,ир мр,олнокарбонлл РЬе.1 епог-с-Бга-метилкетона.