Дигидрохлориды 5-аргиниламинонафталин-1-сульфамидов в качестве полупродуктов для получения 5-аргиниламинонафталин 1-сульфамидов

19 1768030 20 Таблица 8 Данные элементного анализа 5"аргиниламинонафталин"сульфамидов АгИН 02 Н2 ментного анализа, Ф:ычислено) Данные эл найдено/( утто"фор и/и 21 18 21,41 7 74 л. 8, 1477 77 б 54 6,96 6,8 7,0 57 6157,3Н,11 аЬОз Составитель Р,ПошкеТехред М,Моргентал Реда кт орректор В,Петра аказ 3560 Тираж Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж, Раушская наб., 4/5 жгород, ул.Гагарина, 101 СггвэгН 6 ЯО СаН 2 аНаЯО С дН У 114 ЯО З С оН 8 1180+С ,Н О 11 аЯОа роизводствен но-издател ьский комбинат "Патент", г. 19,70 10, 34 18 92 18,74 18 85218,8218 4318,25кислоте, Превращение полученных бромгидратов в целевые продукты проводят обработкой ча 2 СОз до рН 7,8,Недостатком используемых бромгидратов является неустойчивость, из-за чего они 5неудобны для длительного хранения и дальнейшего получения из них 5-аргиниламинонафталин-сульфамидов, Выделяющийсяпри хранении НВг восстанавливает сульфамидную связь, а образующийся при этом 10свободный Вг окисляет лабильные группыхромогенных субстратов,Целевой продукт получают с недостаточно высоким выходом (40 ),Цель изобретения - выявление в ряду 15аргинилнафталинсульфамидов новых болеестойких при хранении соединений, использование которых в качестве полупродуктовпозволяет получать 5-аминонафталинсульфамиды с более высоким выходом, 20Цель достигается синтезом дигидрохлоридов 5-аргиниламинонафталин-сульфамидов , которые устойчивы при хранении,растворимы в воде, причем значения рНрастворов близки к нейтральным (при концентрации 1 10 М соединенийв воде рНз6,3-6,5), Они могут длительно содержаться ипосле отщепления гидрохлоридов в видесвободных оснований. Устойчивость веществохарактеризована постоянными физико-химическими характеристиками Р,а)о, ПМР, т,плэлементный анализго(см,табл,1), Дигидрохлоридыполучаютацилированием свободного 5-аминонафталин-сульфамида с гидрохлоридом Й -третбутилоксикарбониларгинина в присутствииизбытка ди-трет-бутилпирокарбоната и безвыделения образовавшегося М -трет-бутилоксикарбониларгиниламинонафталин-сульфамида снимают защитную группу обработкой реакционной смеси трифторуксусной кислотой в хлористом метилене, послеобработки ИаНСОз и насыщения сухим НСполучают дигидрохлориды 5-аргиниламинонафтали н-сул ьфа мидов, Их испол ьзование в качестве полупродуктов дляполучения аргинил-АНСА позволяет получить целевые продукты с выходами 54-84(см.табл.2) против 35-40 при использовании известных полупродуктов.50Дигидрохлориды аргинил-АНСАтакжеполучают ацилированием 5-аминонафталин-сульфамидов в виде свободного основания с Кч-нитро-ч"-трет-бутилоксикарбониларгинином в присутствии ди-трет-бутилпирокарбоната, удаление защитных групппроводят гидрированием водородом в растворе хлористого водорода в метаноле вприсутствии Рб/С катализатора с получением 2 НС солей аргинил-АНСА , Использование дигидрохлоридов для получения целевых продуктов обеспечивает выходы 64,8-79,4 против 35-40 по прототипу. Кроме того, полученные полупродукты в виде 2 НС солей аргинил-АНСА(в отличие от свободных оснований аргинил-АНСА, которые являются сильными основаниями, рКа гуанидиновой группы аргинина 12,5, что приводит к постепенному их разложению) удобны для длительного хранения из-за своей стабильности, а при необходимости могут быть разложены до свободных оснований с высокими выходами 91-96 .П р и м е р 1. Дигидрохлорид 5-аргиниламинонафталин-циклогексилсул ьфамида, 3,3 г гидрохлорида М-трет-бутилоксикарбониларгинина (моногидрат) растворяют в 10 мл сухого диметилформамида, заливают 30 мл сухого толуола. Раствор упаривают при пониженном давлении до 10 мл, охлаждают до 10 С, добавляют 0,8 мл сухого пиридина и 2,7 мл ди-трет-бутилпирокарбоната. Перемешивают 1 ч, добавляют порциями в течение 40 мин 3,3 г 5-аминонафталин-циклогексилсульфами да, Перемешивают 3 ч при 20 С, после чего добавляют 1,3 мл ди-трет-бутилпирокарбоната и перемешивают еще 16 ч, Реакционную смесь выливают в 100 мл сухогс эфира, перемешивают 10 мин, эфир декантируют, маслообразный остаток заливают 50 мл смеси трифторуксусная кислота - хлористый метилен (1:1), Реакционную смесь перемешивают 1 ч при 20 С, концентрируют до 10 мл и заливают 100 мл сухого эфира, Образовавшийся продукт отфильтровывают, сушат в вакуум-эксикаторе, растворяют в 20 мл воды, отфильтровывают, непрореагировавший аминонафталинсульфамид. Водный раствор экстрагируат 80 мл н-бутанола, органический слой отделяют, промывают 5- ным водным МаНСОз до рН 7-8 (водного слоя), затем водой (дважды по 10 мл), концентрируют до 15 мл и насыщают сухим НС, Растворитель упаривают при пониженном давлении, маслообразный остаток растирают с эфиром, образовавшийся кристэллический осадок отфильтровывают и сушат, Получают 4,40 г (82 ) хроматографически и аналитически чистого продукта, т,пл, 168- 171 С, й = 0,42 (силуфол, бутанол-СНзСООН-вода 4:1:2), (а)Ь +17,7 (С, СНзОН). ПМР (ОМСО): 1,23 (СН 2); 3,20 (СН),Найдено,; С 49,28; Н 6,71; М 15,89; Я 5,30; С 13,02,С 22 Н 34 М 63 ОЗС 2Вычислено, : С 49,53; Н 6,42; М 15,75; Я 6,01; С 13,29.Другие примеры синтеза соединенийпо примеру 1 собраны в табл.2, т.пл., аЯ,К, данные элементарного анализа и ПМРдля соединений приведены в табл,1.П р и м е р 2. 5-(Кч-Нитро-Ь-трет-бутилоксикарбонил) аргиниламинонафталинпентаметиленсульфамид, 3,2 г (Мч-нитро-Й-трет-бутилоксикарбонил)аргинина, 0,8 млсухого пиридина и 2,4 мл ди-трет-бутилпирокарбоната перемешивают в 10 мл сухогодиоксана при 20 С в течение 1,5 ч. В полученный раствор в течение 50 мин небольшими порциями прибавляют 2,9 г5-аминонафталин-пентаметиленсульфамида, Реакционную смесь перемешивают 4ч, добавляют еще 1,6 мл ди-трет-бутилпирокарбоната и перемешивают 17 ч, Затем диоксан упаривают при пониженномдавлении, маслообразный остаток растворяют в ацетоне и пропускают через хроматографическую колонку с окисью алюминия,элюируют смесью этилацетат-метанол (1;1).Фракцию, содержащую целевой продукт,кипятят 0,5 ч с активированным углем, отфильтровывают, фильтрат упаривают, Маслообразный остаток растирают с сухимдиэтиловым эфиром, образовавшийся осадок отфильтровывают и сушат на воздухе,Получают 3,73 г (63%) хроматографически ианалитически чистого продукта, т,пл. 117- 30121 С, Й 1 = 0,70 на пластинках силуфола(этилацетат-метанол 19:1), аЯ -5,8(С, ацетон).Найдено, %: С 52,77; Н 6,51; М 16,71; Я 354,83,С 26 Н 37 Й 7307Вычислено, %: С 52,78; Н 6,30; М 16,58;Я 5,42.Аналогично были получены и другие Мзащищенные 5-аргиниламино-нафталинсульфамиды. Их выходы приведены втабл,3, физико-химические свойства - втабл,4,П р и м е р 3. Дигидрохлорид 5-аргиниламинонафталин-пентаметиленсул ьфамида. 5,92 г 5-(Кс-нитро-М -трет-бутилоксикарбонил)а ргиниламинонафталин- пентаметиленсульфамида растворяют в 150 млсухого метанола, добавляют 10 мл 4,4 н, НС 50в метаноле и 2 г катализатора (10% Рб/С).Перемешивают в токе водорода 25 ч при20 С, добавляют еще 2,5 г катализатора и4,5 мл НС в метаноле, перемешивают в токеводорода еще 23 ч, После этого реакционную смесь отфильтровывают, фильтрат упаривают, маслообразный остаток растираютс сухим, диэтиловым эфиром, отфильтровывают и промывают эфиром. Получают 4,73 гй 1 = 0,40 (система та же), а 6 4 6,3 (С; СНЗОН). ПМР (ОМСО), 1,38 СН 2, 3,06 (СН 2).Найдено, %: С 48,76; Н 6,45; й 15,94; Я 5,64; С 13,24. С 21 НЗ 2 М 63 ОЗС 2 Вычислено, %: С 48,55; Н 6,21; й 16,18; Я 6,17; С 13,65,Другие примеры синтеза соединений по этой методике собраны в табл.5. Выходы целевых продуктов аргинил-АНСА в расчете на взятый для синтеза Мч-нитро-Мтрет-бутилоксикарбонил-аргинин приведены в табл.6.Описание получения конечных продуктов,П р и м е р 4. 5-Аргиниламинонафталин-пентаметиленсульфамид. 5,2 г (0,01 моль) дигидрохлорида 5-аргиниламинонафталин-пентаметиленсульфамида растворяют в 50 мл воды, к раствору в делительной воронке добавляют 200 мл н-бутанола и (порциями по 20 мл, встряхивая после каждой порции) 5%-ный водный МаНСОЗ до рН7 (водного слоя). Органический слой промывают водой дважды по 20 мл и упаривают до 10-15 мл. Остаток растирают с 150 мл сухого эфира, отфильтровывают, промывают эфиром, сушат. Получают 4,15 г (93%) целевого продукта, т,пл, 138-143 С, й = 0,40 (та же система), аь+ 6,9 (С; СНЗОН).Найдено, %: С 56,24; Н 6,77; М 18,85; Я 6,54. С 21 НЗОК 6303 Вычислено, %; С 56,48; Н 6,77; М 18,82; Я 7,18,Другие примеры получения аргинил- АНСА по примеру 4 собраны в табл.7.Таким образом, использование дигидрохлоридов 5-аргиниламинонафталин- сульфамидов в качестве полупродуктов для синтеза 5-а ргиниламинонафталин-сул ьфамидов позволяет повысить выход целевых веществ до 54-84% против 35-40% по прототипу, а устойчивость полупродуктов обеспечивает точность АНСА-анализа аминопептидаз. В табл,8 приведены данные элементного анализа 5-аргиниламинонафталин-сульфамидов, Формула изобретения Дигидрохлориды 5-аргиниламинонафталин-сул ьфамидов общей формулыгнсио-Н8 1768030 Таблица Физико-химические характеристики и данные элементного анализа дигидрохлоридов 5-аргиниламинонафталинч 1-сульфамидов ПМР (ДМСО), 3 м,д . за кв брутто-Фориула Данные элементногоанализаЖ:найдено вычислено Я пlо+13, У Сто тана ЯО 901 з У Х трет-СН 0,34 0,68(т, ЗН, СН) бн, ЗСН,), г 77(к 1, 23 (м, 10 Н, 5 сне) (м, 1 Н, СН) 2,65(с, 6 Н, гснз) 135-44 5,6441-145 СР Н1 е 8001 з 3,06 155-164 Сззн 4 1480 с 3,34 Силуфол, (бутанол"уксусная кислота-вода 4:1:2)С), СП ОннеПМР-спектр дигидрохлоридов 5-аргиниламинонафталин"диметилсульфамида: 2,65(с, бн, 2 СНз)1 1,64(м 4 Н, гснз)324(м 2 Н, Сне) 4,45(м, 1 Н, СН) 5 ЗО"074(13 6 Н " нафталин, ЭН 11 Н). 8 ПМР-спектрах остальных дигидрохлоридов5-аргиниламинонафталин-сульфамидов сигналы протонов аригинина и нафталинового кольца идентичны соответствующимсигналам дигидРохлоРида 5"аРигиниламинонафталин-диметилсУльоачида поэтоиУ в таблице даны сигналы пРотонов к,кз. 50 55 ГдЕ В 1 = Н; г(2 = СНЗ, С 2 Н 5, СЗН 7, ИЗО-СЗ-Н 7,С 4 Н 9, изо-С 4-С 9, Т-С 4 Н 9, С 5 Н 11, -или В 1 = Й 2 = СНЗ, С 2 Н 5, или МВ 1 Я 2 = 5 качестве полупродуктов для получения 5-аргиниламинонафталин-сульфамидов,15, 561768030 10 Та блица 2 Получение дигидрохлоридов 5 варгиниламинонафталинв 1 всульвфамидов по примеру 1 и выходы конечного продукта 5 варвгиниламинонафталинв 1 тсульфамидов в расчете на взятыйдля синтеза исходный Мо-трет-бутилоксикарбониларгинин 2 НС 1 АгИЯ К 1Ь 02 Б)М 2Загрузка И -трет-бутилоксикарбониларгинина: 3,3 гКонденсирующий агент: диттретвбутилпирокарбонат (4 мл) ипиридин (0,8 мл)Растворитель; диметилформамид (10 мл)оВремя реакции: 21 ч, температура 20 Ст те вет иве е ввттвтВыход 2 НС 1 Агд- Выход+ Рооизводчые мочозамещеччых прогчгамчна и чзопропиламича не вьщелялчсь в аналитическом виде,ход про Количество И-защищенного16 1768030 15 Таблицаб Выход конечного продукта 5-аргиниламинонафталин-сульфамида в расчете на взятый для синтеза исходныйФИ -нитро-И -трет-бутилкарбониларгинин (3,2 г) РГ Я 1 Выход продукт17 1768030 18 Таблица 7 Получение 5-аргиниламинонафталин-суль 9 амидов по примеру 4 А КМ Исходн-аригиниламинонафталинодным ИанСО до рН )7 (водно Количество дигид- рохлорида ход продукта 4,28 95 3,79 3,87 3,83 изо-С 1 3 СН