Способ получения хинолиновых или изохинолиновых производных 3-кетостероидов

(43) Опубликовано 15.0 Государственный комнте6 ооота Министров СССРоо делам нэооретеннйн открытий 3) УДК 547,689,6, .07 (088. 8) 6 Люл ень5) Дата опуб 1.2. 10. 76 описан ков) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ХИНОЛИНОВЫХ ИЛИ ИЗОХИНОЛИНОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 3-КЕТОСТЕРОИДОВиз- И Изобретение относится к способу получения новых трансформированных стероидов содержащих гетероциклический заместитель и обладающих потенциальной физиологической активностью.Известно, что при взаимодействии стероидных кетонов н З -гомолактонов с изохинолином в присутствии хлористого бензоила в апротонном растворителе образуется Й -бенэоильное иэохинолиновое производное стероидных кетонов и Э -гомолактонов. В случае, если стероид содержит вторичную гидроксильную группу, например тестостерон, лроисходит ее бензоилирование. Известно также образование индольных про водных стероидных кетонов и П -гомол тонов при взаимодействии соответствующего кетона или О -гомолактона с индоломв присутствии хлорной кислоты,При применении условий взаимодействиястероидных кетонов с нндолом к хинолинуили изохинолину получаются свободные хинолиновые и кзохинолиновые производныес предголагаемой повышенной физиологическикой активностью по сравнению с известными Й -бенэоилированными изохинолиновыми,производными.При взаимодействии с 3,17-дикетонамиили 3-кето -гомолактонами хинолин илиизохинолин в отличие от индола образуюттолько монопроизводное по Сд или по С,если С уже имеет заместитель.Предлагаемый способ получения хино;д 1 новых или изохинолиновых производных 3-кетостероидов, заключается в том, что стероидный кетон подвергают взаимодействию10с хинолином илн изохинолином в присутст -вии хлорной кислоты при нагревании с посл.дующим выделением целевого продуктаизвестными приемами.Реакция протекает преимущсственно при200-210 С в-метилндфталине.П р и м е р 1. Смесь 2 г дигидротестостеронбензодтв, 4 мл изохинолина, 2 мл70%-ной хлорной кислоты и 10 г-метилнафтвлинв нагревают в течение 5 ч приотемпературе 200-210 С. Получейную смесьразбавляют ацетоном добавляют ЗО мл20%-ного дмл 1 иакд н летучие вещества отгоняют с водяным паром. Выпавший продуктотфильтровывают и сушат при комчвдтнойтемпературе. Выделяюь 3,6 г твердого продукта, который растворяют в метиловомспирте и нагревают в течение 0,5 ч с 0,2 гактивированного угля. Отфильтровывают отугля и растворитель эвакуируют полностью.Полученный остаток дважды перекристаллизовывают из эфира (1:5 и 1:10), Выделено 1,2 г (45% от теорет.) 2(1, 2 -,и нм,П р и м е р 2. Смесь 1 г дигидротсстололактона, 4 мл изохинолина, 2 мл 70%- 45 ной хлорной кислоты, 10 г-метилнвфтвлина нагревают в течение 5 ч при 200-210 С, Затем реакционную лассу разбавляют ацетоном, добавляют 30 мл 20%-ного аммиака и летучие вещества отгоняют с водяным 56 паром. Продукт отфильтровывают, в маточник экстрвгируют хлороформом (3 раза по 50 мл) и растворитель отгоняют. Полученный продукт и остаток после экстракции растворяют в метиловом спирте, раствор 5 Ь нагревают в течение 0,5 ч с 0,2 г активированного угля, затем отфильтровывают от угля и растворитель отгоняют полностью.Остаток перекриствллизовывают из эфира (1;5). Выделено 0,5,г (70%) 2(1, 2 - Е0 -дигидроизохинолил)-дигидротестололако тона с т. пл, 127-130, Найдено,%; Й 3 54, С,Н.,8 0лислено .3 2-. Лд,цх 220 нм, М 270 нм.пцХ ИК-спектры: СО 1740; изохинолиновый цикл 1640, 1560, 1510; С К вторично амина 1280 смЛндлогипю получают; 2-изохинолилдигидротестостерон-бензоат, т пл. 170 -- 172 С, выход 45%. Найдено,%: М 2 5, Си Н 41 "03 Вычислено,%: И 2,7,220 нм Л 270 нм,9 1710, 1600, 1630, 1575, 1510, 12 80. 2-Изохинолилдигидротестостерон т, пл, 117-120 С, выход 56%. Найдено,",6: Й 3, 29, СПМО Вычислено,%: Й 3, 35, Л 220 нм, Л .э 60 нм. 1 3300-3500, 1710, 1630, 1570, 1510, 1280, 2 А-метил-изохинолилдигидротестостерон т. пл. 135-138 С, выход 57%. Найдено,%: М 3, 31, С 9 Ню "ОаВычислено,%;3, 29.Л218 нм, Л,260 нм, Р 1730, 1640, 1570, 1510, 1280, 2-Изохинолилдигидротестолвктон, т,пл,о 12 7-1 30 С, выход 7 0%. Найдено,%: И 3 54. С 29 Н 38 МОЬ Вычислено,%: ( 3,25, Л ,220 нм, Лщ 270 нм, Р 1760, 1710, 1640, 1510, 1560, 1280, 2-Изохинолило-андростандион,17, т. пл. 155-158 С, выход 62%. Найдено,%: М 3,69,Н й О, Вычислено,%: Й 3,36, П р и м е р 3. 2-(хинолил)дигидротестостерон, Смесь 2 г дигидротестостерона, 4 мл хинолила, 4 мл хлорной кислоты (67%) и 10 мл-метилнвфталина нагрео вают при 200-210 С в течение 5 ч. Затем добавляют 30 мл 20% ного раствора аммиака и летучие компоненты отгоняют с паром. Выделено 2,2 г сырого продукта. Для очистки 1 оследний растворякэт в 2 л метилового спирта, добавляют О,1 г активированного угля и нагеваюг в течение0,5 ч, отфильтровывают отугля и выпаривают, Остаток перекриствллизовывают из эфира (1:5), затем из этилацетвта (1:5), Выделено 0,9 г (32% теоретического) 2-(хичолил)дигидротестостерона с т. пл. 238240 С,Найдено,%; Й 3,62,СфНОаВычислено,%; Й 3,37. 10ИК-спек 1 р; 1375, 1460, 1590 (хинолиновый цикл); 3400 (ОН); 1740 (С=О; 1380(П р и м е р 4. 2-(хинолил)дигидротестололактон, Смесь 0,5 г дигидротестололактонв, 3 мл хинолина, 1 мл хлорнойкислоты и 5 мл-метилнафталина нагреовают при 200-210 С в течение 5 ч. Затемразбавляют 10 мл 20%-ного аммиака и летучие продукты отгоняют с водяным паром. 20Выделено 1,0 г сырого продукта, которыйрастворяют в 1 л метилового спирта и нагревают с 0,1 г активироввнного угля в течение 0,5 ч; растворитель упаривают доконца. Выделившийся продукт кристаллизуют 25из эфира (1;5), затем из этилацетатй (1:5).Выделено 0 43 г (61% теоретического) 2-(хинолил-". )дигидротестололвктона с т, пл.268-270 С,Найдено,%; М 3, 86,ЗОСгв Ньв "ОзВычислено,%: И 3, 26,ИК-спектр: 1370, 1455, 1595 (хинолиновый цикл); 1715 (С=О); 1380 (С= М). см П р и м е р 5. (хинолпл-. 1 - " сА-мтилдигидротестостерон. Сми ь ".,О г " . - ф-метилдигидротестостеронв, 4 мл хи поли(и.4 мл хлорной кислоты (67(") и 10 мл Ъо,-метилнафталинв нагревают при 200-210 Св течение 5 ч, После аналогичной обработ.ки и кристаллизации из эфира ( 1:5), зат(.миз этипацетата (1;5) вн;делено 1,2 г (44%теоретического) 4 (хинолнл )-2 с-метил(дигидротестостеронв, плввяшегося при 274276 С,Найдено,%: Й 3, 46.Сл Нм ИОВычислена;%: Й 3, 26.ИК-спектр: 1370, 1460, 1590 (хинолиновый цикл); 138) (С= Й); 1720 (С=.О);3380 (ОН) смФормула. изобретения1. Способ получения хинолиновых или изохинолиновых производных 3-кетостероидов, о т л и ч а ю ш и й с я тем, что соответствуюший стероидный кетон подвергают взаимодействию с хинолином или изохинолином в присутствии хлорной кислоты при нагревании в высококипяшем углеводо роде, с последующим выделением целевого продукта известными приемвмн.2. Способ по и, 1, о т л и ч а ю ш ий.;с я . тем, что процесс проводят в 5 -метилнафталине при 200-210 С, Составитель Е. ПоповаРедактор Л. Емельянова Техред А. Богдан. . Корректор,Л, ЛвкидаЗаказ 4900/545 Тираж 575 ПодписноеЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Филиал ППП Патент, г, Ужгород, ул. Проектная, 4