Способ получения замещенных производных дифенилэтилена

ОЮЗ СОВЕТСКИХОЦИАЛИСТИЧЕСКИЕСПУБЛИК Е ИЗО И ПАТЕНТУ зо Акасака, Такеси то, Коудзи Накамое, Хиронори Икута, и Есимура, Тохру рада и Исао Ямацу вым произформулыгде В 1 - водо и- 3, которые проя тивность и мо цине.Целью из ка способа и род или С 1-С вляют фарм гут найти пр кологическую ак именение в меди ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИПРИ ГКНТ СССР(56) Ап 9 ооцу, 1982, 33, 3 Изобретение относитсяводным дифенилэтилена об обретения является разработолучения новых производных Я 2 152 Оа(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ДИФЕНИЛЭТИЛЕНА (57) Изобретение касается производных дифенилэтилена,. в .частности получения соединений общей ф-лы (4-СНзО-С 6 Н 4)гС=С(СИ)-(СНг)п-С(О)-ОВ, где В-Н. илиС 1 Сб-алкил, которые ингибируют агглютинацию тромбоцитов, что может быть использовано в медицине; Цель изобретения -.создание новых более активных веществ указанного класса, Синтез ведут дегидратацией соединения ф-ль 1 (4-СНз-О-С 6 Н 4- СС(ОН)- СН(СЙ)-(СНг)о-С(О)ОВ, При необходимости полученный продукт подвергают гидролизу с получением соединения с В - Н. Новые вещества имеют невысокую токсичность (ЛД 50 = 300 - 400 мг/кг) и, лучшую, чем у тиклопидир, активность. 2 табл,дифенилэтилена, которые проявляют болеед высокую активность по сравнению с известным соединением.еайП р и м е р 1. Этиловый эфир 4-циано- ф 5,5-бис(4-метоксифенил)-4-пентеновой кислоты,2,42 г (0,01 мол ь) 4,4-диметоксибензофенона, 1 г Изака и 2,1 г тле триметилбората суслендируют а 1 б мл тетрагидрофурана. К полученной суспензии добазляют 2,2 гзтилоеогозфирал.бромци- (дф аномасляной кислоты и каталитическое количество йода,. смесь оставляют для реакции при комнатной температуре в течение 5 ч, После окончания реакции в смесь добавляют 10 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония и смесь перемешивают в течение 1 ч. После того, как отфильтруют цинк, фильтрат экстрагируютэтилацетатом. Полученный неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагель, получая 1,5 г кристаллов, Кристаллы растворяют в 10 мл бензола и к полученному раствору добавляют 1 мл тионилхлорида. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч реакционную смесь концентрируют под вакуумом и диспергируют в смеси льда и воды. Затем смесь экстрагируют бензолом, промывают водой и концентрируют, Таким образом получают 1,3 г указанного соединения в виде бесцветного маслянистого продукта.Спектр ЯМР (СОС 1 з) д;6,7 - 7,3(8 Н);4,1(2 Н); 3,8(6 Н); 2,7(4 Н); 1,3(ЗН),П р и м е р 2. 4-Циано,5-бис(4-метоксифенил)-4-пентеновая кислота.3,6 г этилового эфира 4-циано,5-бис(4- метоксифенил)-4-пентеновой кислоты растворяют в 10 мл диоксана и туда добавляют 3 мл водного 5 н. раствора йаОН, Полученную смесь перемешивают при 60 С в течение 5 ч. После окончания реакции реакционную смесь подкисляют и зкстрагируют этилацетатом, Таким образом, получают 3,2 г указанного соединения. Этот продукт можно затем очистить перекристаллизацией из смеси этилацетата и гексана, Т.пл. 124-125 С,Спектр ЯМР (СОСз) д:9,5 (1 Н); 6,8-7,4 (8 Н); 3,8 (6 Н); 2,7 (4 Н).П р и м е р 3. Метиловый эфир 5-циано,6-бис(4-метоксифенил)-5-гексеновай кислоты.Проводят аналогично примеру 1 за тем исключением, что вместо этилового эфира 4-бром-цианомасляной кислоты используют 2,2 г метилового эфира 5-бром-цианопентеновой кислоты, Таким образом, получают указанное соединение.Спектр ЯМР (СОС 1 з) д:6 7-7-3 (8 Н); 3,8 (6 Н); 3,6(ЗН); 1,8-2,6 (6 Н).П р и м е р 4, Эффект ингибирования агглютинации тромбоцитов.Из локтевой вены человека берут кровь и готовят раствор, содержащий 3,8 цитрата натрия в количестве 1,10 по отношению к обьему крови, Затем из указанного раствора готовят плазму, обогащенную тромбоцитами, К 0,2 . мл плазмы богатой тромбоцитами, добавляют порции по 25 мкл раствора каждого соединения по примерам 1 - 3 при различных концентрациях, затем порции инкубируют при 37 С в течение 2 мин,Вызывают агглютинацию тромбоцитов с помощью арахидоновой кислоты, коллагена, АДФ, РАГ и оценивают ее с помощью агрегометра, Результаты представлены в 5 табл, 1;Соединения по примерам 1-3 орально вводят морским свинкам. Через 2 ч кровь каждого животного собирают из его брюшной аорты при эфиризации. Затем иссле дуют эффект каждого соединения на агглютинацию тромбоцитов, вызванную коллагеном (3 мг/мл) и арахидоновой кислотой (50 мкмоль/л). Результаты приведены в табл. 2 (50-ные эффективные дозы), 15 Острую токсичность для полученных соединений определяют путем введения этих соединений самцам крыс, имеющим вес тела 300-400 г, Обо каждого соединения составляет свыше 500 мг на 1 кг живого веса. 20 Как видно из табл, 2, полученные соединения обладают более высокой биологической активностью по сравнению с известным (тиклапидинам).Формула изобретения. 25 Способ получения замещенных производных дифенилэтилена общей формулыСНО СНО 30 С 11 С 3 С СН)-СООВ, где Й 1 - водород или С 1-С 6-алкил;и =1-3,о тл и ч а ю щи й с я тем, что соединениеобщей формулы 40 45 50 где й и и имеют указанные значения, подвергают дегидратации, полученный при этом продукт при необходимости подвергают гидролизу для получения соединенияформулы 1, где В - водород.551715204Таблица 1Таблица 2Составитель М.Меркулова Редактор О.Юрковецкая Техред М,ЬГоргентал Корректор М.Максимиш аказ 7 О 6 . Тираж Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ ССС113035, Москва, Ж. Раушская наб., 4/5 роизводственно-издательский комбинат "Патент", г, Ужгород, ул.ГагаФ