Способ получения эфиров инденилуксусной кислоты

В,н г ис,ч:,;л; :;й, АЙИЕ ЕТЕНИЯ ш 1 43727 сюз Советскик циалистически Ресоуб АТЕНТУ 61) Зависимый от патента С 07 с 53/О(088.8) ата опубликования описания 04.03 2) Авторы изобретени Иностранцы иер Шлезингер и Дэвид фред Хинкли(США) ностранная фирма Мерк энд Ко.(5 2 обретение относится к способу получения не описанных в литературе эфиров инденилсной кислоты общей формулы СН-С 0 т - водород или низший алкил;У, - тт - метилсульфинилбензилиденил;1 т, - ацилоксиалкильная группа формул где Х - низший алкил или галоид;Х - водород или галоид;Х" - водород или галоид; А - СН 1ут найти применен ки активных веще способ получения ной кислоты обще алкил, низшии гакачеств где А - водород, низоидалкил или арил, В - ацильная группа КтСН-СО,К,СН Государствеииыи комитет Совета Министров СССР до делам изобретенийи открытий СПИ ИЗО которые мофизиологичИзвестенинденилуксу ие в е ств.производных и формулыгде Аг - арил или гетероарил;К - водород, низший алкил или галоидалкил;й - водород или алкил;Кз - Кв - каждый атом водорода, алкил,ацилокси-, алкокси-, нитро-, амино-, ациламино-, алкиламино-, диалкиламино-, диалкиламиноалкил-, сульфамил-, алкилтио-, меркаптогруппа, галоид, окси-, оксиалкил-, алкилсульфонил-, циано-, карбокси-, карбалкокси-,карбамидогруппа, галоидалкил, циклоалкилили циклоалкоксигруппа;Ку - алкилсульфинил или алкилсульфонил;К 8 - водород, галоид, окси-, алкоксигруппаили галоидалкил,заключающийся в том, что инденилуксуснуюкислоту подвергают взаимодействию с соответствующим альдегидом, например и-метилтиобензальдегидом с последующим окислением полученной 1-алкилтиобензилиден-инденилуксусной кислоты и выделением целевого продукта обычными способами.Предлагается способ получения новых эфиров инденилуксусной кислоты общей формулы 1, заключающийся в том, что инденилуксусную кислоту или ее соль подвергают взаимодействию с ацилоксиалкилгалогенидом ипоследующим выделением целевого продуктаобычными способами.зоНаиболее предпочтительными являются соединения, у которых Х - галоид, Х - водород, У - водород, Х - и - метилсульфинилбензилиденил, А в водород или низший алкил, В - ацетил, пивалоил или бензоил.35Например:пивалоилоксиметил - 5 - фтор - 2 - метил- (и-метилсульфинилбензилиден) - 3 - инденилацетат;ацетоксиметил - 5,7 - дифтор - 2 -метил - 1- 40 (и-метилсульфинилбензилиден) - 3 - инденилацетат;ацетоксиметил - 5 - фтор - 2 - метил - 1-(иметилсульфинилбензилиден) - 3 - инденилацетат; 45бензоилоксиметил - 6 - фтор - 5 - метокси-метил - 3 - инденилацетат;бензоилоксиметил - 5 - фтор - 2 - метил - 1- (п-метилсульфинилбензилиден) - а - инденилацетат; 50ацетокси - а - этил - 5 - фтор - 2-метил- (пметилсульфинилбензилиден) - 3 - инденилацетат;ацетокси - и - фенил - 5,7 - дифтор - 2 - метил- (и - метилсульфинилбензилиден) - 3- инденилацетат;ацетокси - а - фенил - 5 - фтор - 2 - метил-(и - метилсульфинилбензилиден) - 3 - инденилацетат;пивалоилоксиметил - 5 - фтор - 2 - метил 1-(и - метилбензилиден) - 3 -инденил - а-пропионат;ацетоксиметил - 6 - фтор - 5 - метокси - 2- метил - 1 - (и-метилсульфинилбензилиден) - 3- инденил - а - пропионат; 65 ацетоксиметил - 5 - фтор - 2 - метил - 1- (иметилсульфинилбензилиден) - 3 - инденил - апропионат;бензоилоксиметил - 5 - фтор - 2 - метил - 1- (и-метилсульфинилбензилиден) - 3 - индениля - пропионат;ацетокси - а - этил - 5,7 - дифтор - 2-метил-(и - метилсульфинилбензилиден) - 3 - инденил - а -пропионат;ацетокси - а - этил - 5 - фтор - 2 - метил- (и - метилсульфинилбензилиден) - 3 - инденила - пропионат;ацетокси - а - фенил - 5 - фтор - 2 - метил- (а - метилсульфинилбензилиден) - 3-инденилк - пропионат,Целевой продукт может быть получен взаимодействием натриевой соли предпочтительной инденилуксусной кислоты с ацилоксиалкилгалогенидом. С другой стороны свободную кислоту или серебряную соль можно подвергать взаимодействию с ацилоксиалкилгалогенидом.П р и м е р 1, Ацетоксиметил-фтор-метокси-метил- (и, - метилсульфинилбензилиден)- З-инденилацетат.К 0,1 моля натриевой соли 5-фтор-метокси-метил-(и - метилсульфинилбензилиден)- 3-инденилуксусной кислоты в 0,5 л ацетона прибавляют 0,1 моля хлорметилацетата и раствор 1 г йодистого натрия в 12 мл воды, Смесь перемешивают и раствор затем медленно разбавляют 1 л воды для осаждения производного ацетоксиметила.П р и м е р 2. Бензоилоксиметил - 5,7 - дифтор-метил - 1-(и - метилсульфинилбензилиден) -З-инденилацетат.К 0,05 моля натриевой соли 5,7-дифтор-метил- (а-метилсульфинилбензилиден) - 3 - инденилуксусной кислоты в 250 мл бензола прибавляют 0,05 моля бромметилбензоата и раствор 0,5 г йодистого натрия в 7 мл воды. Смесь перемешивают и раствор затем медленно разбавляют 1 л воды для осаждения бензоилоксиметилпроизводного 5,7-дифтор-метил-(п - метилсульфинилбензилиден) - 3 - инденилуксусной кислоты.П р и м е р 3, Ацетокси - а - этил-фтор- метокси-метил - 1-(и - метилсульфинилбензилиден) -З-инденилацетат.К 0,1 моля натриевой соли 6-фтор-метокси-метил- (а - метилсульфинилбензилиден)- 3-инденилуксусной кислоты в 100 мл третбутанола прибавляют 0,1 моля а-хлорэтилацетата и раствор 1 г йодистого натрия в 12 мл воды. Смесь перемешивают в течение ночи, раствор затем медленно разбавляют 2 л воды для осаждения ацетокси-к-этил-производного.П р и м е р 4. Пивалоилоксиметил - 5,7 - дифтор- метил- (и - метилсульфинилбензилиден) -З-инденилацетат.К 0,05 моля 5,7-дифтор-метил-(п-метилсульфинилбензилиден) - 3 - инденилуксусной кислоты прибавляют при охлаждении 0,25 моля пиридина и 0,05 моля бромметилпивалата.Смесь перемешивают и затем вливают в несколько объемов ледяной воды для осаждения смешанного ацилала, пивалоилоксиметилпроизводного 5,6 - дифтор - 2- метил-(и-метилсульфинилбензилиден) - 3 - инденилуксусной кислоты,П р и м ер 5. Пивалоилоксиметил -5,7-дифтор - 2-метил - 1-(и - метилсульфинилбензилиден) -З-инденилацетат.К 0,1 моля 5,7-дифтор-метил- (и-метилсульфинилбензилиден) - 3 - инденилуксусной кислоты прибавляют медленно 200 мл диметилформамида, содержащего 0,1 моля гидрата натрия при 20 С, затем медленно при охлаждении прибавляют 0,1 моля хлорметилпивалата, Смесь непродолжительное время перемешивают при 10 С и заливают водой для осаждения смешанного ацилала, пивалоилоксиметилпроизводного.П р и м е р 6. Пивалоилоксиметил - 6-фтор-метокси - 2-метил- (и - метилсульфинилбензилиден) -З-инденилацетат.К 0,1 моля хлорметилпроизводного - 6-фтор - метокси - 2- метил- (п - метилсульфинилбензилиден) - 3 - инденилуксусной кислоты в 250 мл эфира прибавляют 0,1 моля серебряной соли триметилуксусной кислоты. Смесь перемешивают в течение ночи и затем фильтруют для удаления хлорида серебра. Снова продолжают пере меши ванне в течение еще одной ночи. Г 1 ри концентрировании образуется тяжелый шла м пивалоилоксиметилпроизводного.П р и м е р 7. Ацетоксиметил - 5,7 - дифтор-метил- (и - метилсульфинилбензилиден)- З-инденилацетат.К 0,1 моля серебряной соли 5,7-дифтор- метил - 1 - (и - метилсульфинилбензилиден)- 3-инденилуксусной кислоты, суспендированной в 500 мл трет-бутанола прибавляют 0,1 моля (15,3 г) бромметилацетата и 10 мл триэтиламина. Смесь перемешивают в течение нескольких часов и затем фильтруют. Филь- трат вливают в холодную разбавленную уксусную кислоту и получают ацетоксиметилпроизводное.П р и м е р 8. Пивалоилоксиметил - 5-фтор-метил - 1- (и - метилсульфинилбензилиден)- инденилацетат.К 0,5 моля 5-фтор-метил-(п-метилсульфинилбензилиден)-3-инденилацетата натрия в 250 мл ацетона прибавляют 0,5 г йодистого натрия в 5 мл воды и 0,05 моля хлорметилпивалата. Смесь перемешивают в течение 12 час и вливают в ледяную воду для осаждения пивалоилоксиметилпроизводного.П р и и е р 9. Пивалоилоксиметил - 5-фтор-метил - 1-(и - метилсульфинилбензилиден) -3- инденилацетат.К 0,05 моля 5-фтор-метил- (и-метилсульфинилбензилиден) - 3 - инденилацетат прибавляют при охлаждении 0,25 моля пиридина и 0,05 моля бромметилпивалата. Смесь перемешивают и затем вливают в несколько объемов ледяной воды для осаждения пивалоил 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 оксиметилпроизводного 5 - фтор - 2 - метил- (и - метилсульфинилбензилиден) - 3 - инденилуксусной кислоты.П р и м е р 10. Пивалоилоксиметил - 5-фтор-метил- (и - метилсульфинилбензилиден) -3- инденилацетат.К 0,1 моля 5-фтор-метил-(и-метилсульфинилбензилиден) -3 - инденилацетата медленно прибавляют при 20 С 100 мл диметилформамида, содержащего 0,1 моля гидрида нагрия, затем медленно при охлаждении прибавляют 0,1 моля хлорметилпивалата. Смесь перемешивают кратковременно при 10 С и погружают в воду для осаждения смешанного ацилала пивалоилоксиметилпроизводного.П р и м е р 11. Ацетоксимегил - 5 - фтор- метил - 1- (п - метилсульфинилбензилиден) -3- инденилацетат.К 0,1 моля (46,5 г) серебряной соли 5-фтор-метил - 1 - (и - метилсульфинилбензилиден)- З-инденилацетат, суспендированного в 500 мл трет-бутанола прибавляют 0,1 моля (15,3 г) бромметилацетата и 10 мл триэтиламина. Смесь перемешивают в течение нескольких асов и затем фильтруют. Фильтрат вливают в холодную разбавленную уксусную кислоту для осаждения ацетоксиметилпроизводного.П р и м е р 12. Бензоилоксиметил - 5 - фтор-метил - 1- (и - метилсульфинилбензилиден) -3- инденилацетат.К 0,05 моля (17,9 г) 1-(и-метилсульфинилбензилиден) -2 - метил - 5- фтор - 3-инденилуксусной кислоты в 250 мл ацетона прибавляют при охлаждении 0,25 моля пиридина и 0,05 моля бромметилбензоата. Смесь перемешивают и затем вливают в несколько объемов ледяной воды для осаждения бензоилоксиметилпроизводного.П р и м е р 13, Ацетоксиметил-фтор-метил - 1 - (и-метилсульфинилбензилиден) - 3- инденилацетат,К 0,1 моля 1- (и-метилсульфинилбензилиден)-2-метил- фтор - 3 - инденилуксусной кислоты при 20 С медленно прибавляют 200 мл диметилформ амида, содержащего 0,1 моля гидрида натрия, Затем медленно при охлаждении прибавляют 0,1 моля хлорметилацетата. Смесь кратковременно перемешивают при 10 С и погружают в воду для осаждения смешанного ацилала, ацетоксиметилпроизводного.П р и м е р 14, Ацетокси - а - этил-фтор- метил - 1 - (и - метилсульфинилбензилиден) -3- инденилацетат.К 0,1 моля а-хлорэтилпроизводного- (п-метилсульфинилбензилиден) - 2 - метил-фтор-инденилуксусной кислоты в 250 мл эфира прибавляют 0,1 моля серебряной соли уксусной кислоты. Смесь перемешивают в течение ночи и фильтруют для удаления хлорида серебра. Затем перемешивание продолжают еще одну ночь. В результате концентрирования получается тяжелый шлам ацетокси-а-этилпроизводного.(Ц 7 10 У - водород или низший алкил;2 - и - метилсульфинилбензилиденил; К - ацилоксиалкильная группа формулы А - СН - О - В,где Х - низший алкил или галоид;Х - водород или галоид;Х" - водород или галоид; Составитель Т. Титова Техред А. Дроздова Редактор Н, Джарагетти Корректор О, Тюрина Заказ 392/5 Изд.210 Тираж 506 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж, Раушская наб., д, 4/5Типография, пр. Сапунова, 2 П р им ер 15. Лцетокси - а - бензил-фтор-метил-(и - метилсульфинилбензилиден) -2- инденилацетат,К 0,1 моля (46,5 г) серебряной соли 1-(и-метилсульфинилбензилиден) - 2 - метил-фтор-инденилуксусной кислоты, суспендированной в 500 мл трет-бутанола, прибавляют 0,1 моля (15,3 г) а-бромбензилацетата и 10 мл триэтиламина. Смесь перемешивают в течение где Л - водород, низший алкил, низшийгалоидалкил или арил, В - ацильная группа, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что инденилуксуснескольких часов и затем фильтруют. фильтрат вливают в холодную разбавленную уксусную кислоту для осаждения ацетокси-абензилпроизводного.5 Спосб получения эфиров инденилуксуснойкислоты общей формулы ную кислоту или ее соль подвергают взаимодействию с ацилоксиалкилгалогенидом с последующим выделением целевого продукта известным способом,