Способ получения стероидов, замещенных спирановым циклом

ЕТЕНИ ТЕ где С 1- С)- й-С елек, Даниский(РВ) СТЕРОИДОВ, М ЦИКЛОМ к получению рановым циклфенил, С 1-С 4-алфенил, ч-С 1-Са-алолидинилфенил, ожно окисленный; лкоксифенил, ацет , С 1-С 4-алкилокси гидроиндол, пир лкилтиофенил,воз бу полий, коненным4 Изобручения нокретнее спиранов килти килди и Вз вместе образю связь или эпоксилнистая линия спирчто атом кислородали Р -положении;нктир,в положениию углерод-углеродн В днуют углерод-углеппу;фира указывает жет находиться на то а 3, 4 означает вую связь,мож ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМПРИ ГКНТ СССР ИСАНИЕ И(21) 4355029/04 (86) РСТ/РВ 87/00096 (26,03,87 (22) 24.11.87 (31) 8604355 (32) 26,03.86 (ЗЗ) ГВ (46) 23.02.92. Бюл. ч. 7 (71) Руссель-Юклаф (Щ (72) Франсуа Ник, Люсьен Не ель Филибер и Мартин Могиле (53) 547.689.6.07(088.8) (56) Заявка ЕР 129499, кл. С 0741/00, 1983,Заявка ЕР 57115, кл, С 0721/00, 1982.Патент США М 3509135, кл. 260-239.5, .1 970.Патент США М 3764596,кл. 260-239,5, 1973. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЬХ СПИРАНОВЬ (57) Изобретение относится стероидов, замещенных спи лом ф-лы етение относится к спос вых стероидных соедине к стероидам, замещ )м циклом общей формул иалкилС 1-С 4 аминофенил,В - диэлкил С 1-С 4 аминофенил,С 4-алкоксифенил, ацетилфенил, С 4-алкилтио,. С 1-С 4-алкилоксифенил, -С 4-ал килдигидроиндол, и и ррод идинилфенил, С 1-С 6 -алкилтиофенил, возможно окислен н ый; В 2 + Вз образуют углерод-угле- родную связь или зпоксигруппу; волнистая линия спирозфира указывает на то, что атом кислорода может находиться в а- или Р-положении; пунктир в положении 3, 4 означает возможную углерод-углерод. ную связь, которые обладают фармакологическими свойствами. Цель изобретения - разработка способа получения указанных соединений, Получение ведут циклизацией 3-кеталь- или 5 а-гидрокси,Ь 9(10)-17-гидрокси, 17-пропен-илоксипроизводного с получением смеси продуктов и целевых соединений, которые разделяют хроматографически с последующим обезвоживанием смеси продуктов с одновременным снятием кетальной защиты, для получения целевых продуктов или получением целевого продукта при необходимости зпоксидацией. 3 табл.(ЗН)фура нЗ-он.При комнатной температуре перемешивают 1 ч 30 мин 1,15 г полученного вышепродукта, 20 см пиридина и 2 1 г хлористозго тозила. Разбавляют с 50 см воды и льда,медленно прибавляют 20 см концентрированной соляной кислоты, экстрагируют водный слой хлористым метиленом, сушат иудаляют растворители под уменьшеннымдавлением. Получают 1,686 г сырого продукта, которые хроматографируют на двуокиси кремния (элюент хлористый метилен -ацетон 95:5), затем перекристаллизуют взтаноле. Собирают 659 мг целевого продукта. Т пл =114 С.ИК-спектр (СНОз), см: сопряженныйкетон 1654, ароматическое соединение 1601 -1510.Вычислено, ,4: С 83,68; Н 8,89,СзоНзвОг (мас.м, 430,635)Найдено, 06: С 83,8; Н 9,1.П р и м е р 13. (17 Я) 11 В-(3-)Метилтиофенил(с пира)астр,9-диен,2-(5 Н)фуран 3 он.Стадия А: Циклический-(1,2-этан диил)ацеталь 5 а, 17 Р -дигидрокси 11 Р-(3-)метилтио(фенил)17 а -(3-)1-тетрагидро 2 Н-пиранилокси(1-пропенил)эстр-ен-З-она,Действуют как в стадии Б примера 8,употребляя 2,5 г продукта, приготовленногов стадии А, полимера 8, 110 мг монохлоридамеди и 18 см магнийорганического соединения, приготовленного как в примере 3,исходя из З-бромтиоанизола, и имеющеготитр в 1,17 М/л, Получают 3 г целевого продукта.ИК-спектр (СНСз), см: свободный ОН3600 + связанный 3498 (макс), 3440 (плечо),ароматическое соединение 1587, 1568.Стадия Б: (2) 17 ф-Гидрокси 17 а -(3-гидрокси 1-пропенил) 11 р-(3-)метилтио(фенил)зстр,9-диен-З-он.При комнатной температуре перемешивают в течение 2 ч 3 г полученного вышепродукта, 30 см этанола и 5 см 2 н. солянойкислоты. Концентрируют до малого объемапод уменьшенным давлением, экстрагируют хлористым метиленом, промывают, сушат и удаляют растворители подуменьшенным давлением. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния (элюентциклогексан - этиловый эфир уксусной кислоты 5:5) и собирают 1,083 г целевого продукта(Тпл" 168 С).ИК-спектр (СНС 3), см: ОН 3613+ связанный 3440, диенон 1656 - 1601, ароматическое соединение 1587, 1569, 1474. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Стадия В: (17 В)-113- (3-)Метилтиофен ил(сп иро)эстр,9-диен,2 -(5 Н)фура н 3- он,Действуют как в стадии Г примера 12, исходя из 1,050 г полученного в предыдущей стадии Б продукта, и получают 592 мг чистого целевого праду. та (Тпл = 150 С)ИК-спектр (СНСз), см : диенон 1657 - 1601, ароматическое соединение 1587, 1569, 1473,-С-О-С 1080 - 1041,Вычислено, : С 77,7; Н 7,46; 3 7,41.СгвНзгЗОг (мол,м. 432,62)Найдено, о: С 77,6; Н 7,4; 5 7,1.П р и м е р 14, (178) 11 Я 4-Хлорфенил(спиро)эстр,9-диен,2 - (5 Н)фуран 3 Стадия А; Циклический(2)(1,2-этандиил) ацеталь 11 Р-(4-хлорфенил) 5 а, 17 Р-дигидрокси 17 а -(3-)тетрагидро 2 Н-пиранилокси(1-пропенил)эстр-ен-З-она.Действуют каки в стадии Б примера 8, исходя из 2,5 г приготовленного в стадии А примера 8 продукта, 160 мг монохлорида меди и 18 см раствора магнийорганического соединения, приготовленного как в примере 3, исходя из 4-хлорбромбензола, и имеющего титр в 0,87 М/л. Получают 3,082 г целевого продукта (чистого),ИК-спектр, см: ОН 3500+ связанный у 3405, ароматическое соединение 1600 - 1490,Стадия Б:(2) 11 Р -(4-Хлорфенил) 17 Р-гидрокси 17 а -(3-)гидрокси (1-пропенил)эстр,9-диен-З-он.При комнатной теспературе перемешивают 3 ч 3,05 г продукта, полученного в предыдущей стадии, в 30 см этанола и 30 см воды в присутствии 3 г гидрогеносульфата калия.Концентрируют до малого объема под уменьшенным давлением, .разбавляют в воде, экстрагируют хлористым метиленом, сушат и удаляют растворители под уменьшенным давлением, Получают 2,54 г сырого продукта, которые хроматографируют на двуокиси кремния (элюент циклогексан - этиловый эфир уксусной кислоты 5:5), а затем кристаллизируют в этиловом эфире уксусной кислоты (Тпл = 214 С).ИК-спектр(СНСз): ОН 3611+ связанный диенон 1657 - 1602, ароматическое соединение 1013.Стадия В: (17 В) 11 ф .-4-Хлорфенил(спиро)эстр,9-диен,2 - (5 Н)фуран З-он.Действуют как в стадии Г примера 12, исходя из 1,03 г продукта, полученного в предыдущей стадии Б, 20 см пиридина, 3 г хлористого тозила и 25 см концентрированной соляной кислоты. Получают 726 мг целевого кристаллизованного продукта (Тол)260 С).ИК-спектр (СНСз), см; диенон 1654 -1602, ароматическое соединение 1572 (пле 0 5чо), 1490,. 1081 - 1039,Вычислено, %: С 77,03; Н 6,94; С 8,42.Сг 7 Н 29 С 02 (мол,м. 420,98)Найдено, %; С 77,0; Н 6,9; С 8,2. 10П р и м е р 15. (178) 11 Р -(4-)1-Метилэтокси(фенил(спиро)астр,9-диен,2 (5 Н) фура н 3-онСтадия А. Циклический (Е) (1,2-этан диил)ацеталь 5 а;17 ф-дигидрокси 113 -(4-)1-метил 15этокси(фенил) 17 а-(3-)тетрагидроН-пиранилокси-(1-пропенил)эстр-ен З-она,Действуют как в стадии Б примера 8,употребляя 2,5 г продукта, полученного как этоуказано в стадии А примера 8, 110 мг моноялорида меди и 35 см магнийорганического соездинения, полученного как это указано впримере 3, исходя из 1-бром 4-(1-метилэтокси)бензола, Получают 6,764 г сырогопродукта, которые хроматографируют на 25двуокиси кремния (элюент циклогексан -этиловый эфир уксусной кислоты (7:3) с 1%триэтиламина) и собирают 3,173 г целевого продукта.ИК-спектр (СНОз), см "; ОН в 5 3500; 30другие ОН 3602 - 3458, (плечо) роматическое соединение 1608, 1571, 1505,Стадия Б: (Е) 17 Р-Гидрокси 17 а-(3-гидрокси 1-пропенил 11 р-(4-) 1-метилэтокси(фенил)зстр,9-диен-З-он, 35Действуют как в стадии Б примера 13,исходя из 3,14 г продукта, полученного впредыдущей стадии А, 20 смз этанола и 2 смз2 н, соляной кислоты. Получают 1,257 г чистого целевого продукта. 40ИК-спектр (СН С 3), см . ОН 3612+ соединенный =0 1656,С=С 1608, ароматическое соединение 1585,(плечо) 1506, 45Стадия В: (17 й) 11 /3-(4-)1-Метилэтоксифенил(спиро)астр,9-диен,2 -(5 Н)фура н -З-он.Действуют как в стадии Г примера 12, исходя из 1,22 г продукта, полученного в 50 предыдущей стадии Б, 20 см пиридина, 2,1 г хлористоготозила и 25 см концентрированзной соляной кислоты. Получают 849 мг чистого продукта, который кристаллизуется в этаноле (Тпл = 155 О С), 55Вычислено, %: С 81,04; Н 8,16.СзоНз 60 з (мол,м. 444,619)Найдено, % С 81,2; Н 8,0. Г 1 р и м е р 16. (17 В) 11 Я 4-)1-(Пирролидинил(спиро)эстр-. 4,9-дие н,2 -(5 Н) фура н)З-он,Стадия А: циклический (2)(1,2-этан диил)ацеталь 5 а, 17 3-дигидрокси 11 Я 4-)1 пирролидинил(фенил) 17 а -(3-)тетрагидро2 Н-пиранилокси(1-пропенил)астр-ен 3.она,Действуют как в стадии Б примера 8,исходя из 1,71 г продукта, полученного встадии А примера 8, 180 мг монохлоридамеди и 20 см бромида 4-(1-пирролидинил)фенил магния, титр 1 М/л.После экстракции эфиром, промыванияводой и концентрации под уменьшеннымдавлением получают 4,39 г сырого продукта, которые хроматографируют на двуокисикремния (элюент циклогексан - этиловыйэфир уксусной кислоты 7:3) и собирают 2,3 гцелевого продукта, которые употребляют вданном виде в следующей стадии.Стадия Б; (Е) 17/3-Гидрокси 17 а-(3-гидрокси 1-пропенил) 113 -(4-)1-пирролидинил(фен ил)эстр,9-диен-З-он,В течение 2 ч 30 мин при комнатнойтемпературе, а затем 30 мин при 50 С перемешивают 2,3 г полученного в стадии Апродукта в 25 см метанола с 10 см 2 н,зсоляной кислоты, Охлаждают, разбавляют во-дой, подщелачивают, употребляя 20 см 1 н.водного раствора гидроокиси натрия, а затем - раствор бикарбоната натрия, Экстрагируют этиловым эфиром, промываютводой, сушат и удаляют растворители подуменьшенным давлением. Получают 1,825 гцелевого продукта.ИК-спектр (СНС 3), см: ОН 3612+ связанный диенон 1054, ароматическое соединение+ -С=С 1614, 1559, 1518,Стадия В: (178) 11 ф (4-)(1-Пирролидинил(спиро)астр.-4,9-диен,2 .(5 Н)фуран-З-он,:Действуют как в примере 2, исходя из1,4 г продукта, полученного в предыдущейстадии Б, 30 см пиридина, 3 г хлористоготозила, и производят экстракцию эфиром.Собирают Ф,25 г сырого продукта, которыехроматографируют на двуокиси кремния(элюент циклогексан - этиловый эфир уксусной кислоты 85;15),Получают 0,9 г целевого продукта,ИК-спектр (СНС), см 1: диенон 1654,С=С 1600, полосы ароматических соединений 1614, 1559, 1517, циклический С-О-С1081, 1040.Вычислено, %: С 81,72; Н 8,18; й 3,07.Сз 1 Нз 7802 (мол.м, 455,64)Найдено., %: С 81,6; Н 8,2; й 3,0.П р и м е р 17. (17 й) 11 Я 2-Тиенил(спиро)астр,9-диен,2 -(5 Н)фуран-З-он.Стадия А: Циклический (2) (1,2-этан диил) ацеталь 5 а, 17 р -дигидрокси 17 а -(3-)тетрагидроН-пиранилокси(1-пропенил) 11 Р-(2-тиенил)астрен-З-она.Действуют как в стадии Б примера 8, исходя из 2,5 г продукта, приготовленного как и в стадии А примера 8, 110 мг монохлорида меди и 22,2 см магнийорганического соединения, приготовленного как в примере 3, исходя из 2-бром тиофена, титр 1,05 М/л.Получают 3,6 г сырого продукта, которые хроматографируют на двуокиси кремния (элюент циклогексан - этиловый эфир уксусной кислоты 5:4) и собирают 2,196 г целевого продукта.ИК-спектр (СНОз), см: ОН 3600+ связанный 3500, тиофен 1520, 852.Стадия Б: (Е) 17 В-Гидрокси 17 а-(3-гидрокси 1-пропенил) 11 Р-(2-тиенил)эстр,9-. диен-З-он.Действуют как в стадии Б примера 13, исходя из 2,1 г полученного выше продукта, 20 см этанола и 2 см 2 н. соляной кислоты. Получают 1,1 г целевого продукта,ИК-спектр (СНСз), см : ОН 3600+ связанный диенон 1658, 1604, тиофен 1520.Стадия В. (178) 11 -(2-Тиенил(спиро)эстр,9-диен;2 -(5 Н)фура н)З-он,Действуют как в стадии Г примера 12, исходя из 1,03 г продукта, полученного в предыдущей стадии, 20 см пиридина, 2,1 г хлористого тозила и 25 см концентрирозванной соляной кислоты. Получают 984 г чистого продукта, которые кристаллизуют в этаноле(Тпл =182 С).Вычислено, %: С 76,49; Н 7,19; Я 8,16.С 25 Н 28302 (мол,м. 392,564)Найдено, %: С 76,4; Н 7,3; 3 8,1.П р и м е р 18, (17 й) 11 /3-4-Этилтио(фенил(спиро)астр,9-диен,2 (5 Н)фуран)3- он,Стадия А. Циклический Д (1,2-этан диил) ацеталь 5 а, 17 Р-дигидрокси 11 ф -(4-)этилтио(фенил) 17 а -(3-)тетрагидроН-пиранилокси(1-п ропе нил)эстр-ен-З-она.Приготовление магнийорганического соединения. Действуют как в примере 3, исходя из 1,125 г магния и 9,3 г, 1-бром 4-этилтио бензола и получают раствор магнийорганического соединения, титр 0,87 М/л.Конденсация. Действуют как в стадии Б примера 8, употребляя 3 г продукта, полученного в стадии А примера 8, 110 мг монохлорида меди и 30 см полученного выше магнийорганического соединения, После экстракции хлористым метиленом, промывания, сушки и удаления растворителей под уменьшенным давлением получают 10 г сырого продукта, которые хроматографируют на двуокиси кремния (элюент циклогексан -этиловый эфир уксусной кислоты 5;5), и собирают 3,519 г целевого продукта.ИК-спектр (СНСз), см "; ОН 3600+ свя 5 занный 3452, ароматическое соединение1 592 Щ, 1575 Щ, 1492 (Е),Стадия Б: (Е) 11 Р-(4-)Этилтио(фенил) 17ф-гидрокси 17 а -(3-)гидрокси(1-пропенил)зстр,9-диен-З-он,10 В течение 30 мин перемешивают 3,474г продукта, полученного в предзыдущей стадии, в 60 см метанола с 2 см хлористогозметилена и 5 см 2 н. соляной кислоты. Концентрируют до малого объема, прибавляют15 10 см водного раствора 1 н, гидроокисинатрия и экстрагируют хлористым метиленом. Промывают водой, сушат, удаляют растворители под уменьшенным давлением иполучают 2,574 г сырого продукта, которые20 хроматографируют на двуокиси кремния(элюент циклогексан - этиловый эфир уксусной кислоты 3:7), и кристаллизуют полученный остаток в этаноле.Собирают 1,052 г целевого продукта25 (Тпд=100 С).ИК-спектр (СНОз), см 1: ОН 3615+ свя-.занный =О 1654, -С=С, 1556, 1492.Стадия В: (17 В) 11 р-(4-)Этилтио(фенил(спиро)эстр,9-диен,2 -(5 Н)фуран 330 он,Действуют как в примере 12 стадии Г,исходя из 600 мг продукта, полученного впредыдущей стадии, 15 пиридина, 1,5 г хлористого тозила,35 Получают 872 мг сырого продукта, которые хроматографируют на двуокиси кремния (элюент циклогексан - этиловый эфируксусной кислоты 5;5), и кристаллизуют вэтаноле(Тпл =100 С).40 Вычислено: С 77,98; Н 7,67, 5 7,19,СзоН 34025 (мол,м. 446,657)Найдено, %: С 77 9; Н 7 7; Я 7,1,П р и м е р 19. (17 В) 11 Я 4)4,5-Дигидро4,4-диметил 2-оксазолилфенил(спиро)эстр 45 4,9-диен,2 -(5 Н)фуран) З-он.Стадия А; Циклический (2) (1,2-этан диил) ацетал ь 1 1 р-(4,5-дигидро) 4,4-диметилоксазолил(фенил) 5 а, 17 р - дигидрокси 17 а(3-)тетрагидро 2 Н-пиранилокси(1-пропе 50 нил)эстр-ен-З-она.Приготовление магнийорганическогосоединения, Действуют как в примере 3,исходя из 3,5 г магния и 25 г 2(4-бромфенил)4,5-дигидро 4,4-диметил оксазола и получают раствор титра 0,74 М/л,Конденсация.Действуют как в примере 3, исходя из80 см раствора магнийорганического созединения, полученного выше, 800 мг мо(5 Н)фура н 13-.он,Стадия А: Циклический (2) (1,2-этандиил)ацеталь 5 а, 17 Р-дигидрокси 11 Р-(4-)2(диметиламино)зтокси(фенил) 17 а -(3-)тетрагидроН-пиранилокси(1-пропе нил)эстр-ен-)на.Действуют к 1 к в стадии Б примера 8,употребляя на 75 5 см раствора магнийорганического сое инения, приготовленногоиз 4-(й,й-димети 1 амина этокси) бромбензола, имея титр в ),7 М/л, 0,25 г монохлорида меди и 5 г продукта, полученного как встадии А примера 8, После хроматографиина двуокиси кремния (элюент этиловый нохлорида меди и 10 г продукта, приготовленного как в стадии А примера 8. После хромотаграфии на двуокиси кремния (элюент циклогексан - этиловый эфир уксусной кислоты 3:7) получают 14,3 г целевого продукта, употребляемого в данном виде в следующей стадии.И К-спектр (СНСз), см 1: 17-ОН 3605 + связанный 3420, 5-ОН 3505,с= 1646, ароматическое соединение 1609, 1563, 1509,Стадия Б, (2) 1 1 Р-(4-)4,5- Ди гидро 4,4-диметил 2-оксазолил(фенил) 17 ф -гидрокси 17 а-(3-гидрокси 1-пропенил)эстр,9-диен-З- он.В инертной атмосфере растворяют 13,1 г предыдущего продукта в 130 см диоксана и 130 см 2 н, соляной кислоты, перемешивают 1 ч, выливают. раствор в водный раствор бикарбоната натрия, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают водой, сушат и удаляют растворители под уменьшенным давлением. Получают 10,3 г сырого продукта, которые перекристаллизуют в эфире (Тпл = 269 С)Стадия В: (178) 11 Р- (4-)4,5-Ди гидро 4,4- диметил-оксазолил(фен ил(спиро)эстр,9 -диен,2 -(5 Н)фуран)З-он.Вводят в суспензию 0,49 г полученного выше продукта в 10 см пиридина, прибавляют 1 г хлористого тозила, перемешивают 2,5 ч, разбавляют ледяной водой, отсасывают осадок и растворяют его в хлористом метилене, отделяют органический слой, сушат его и удаляют растворители под уменьшенным давлением, Остаток хроматографируют на двуокиси кремния (элюент хлористый метилен - этиловый эфир уксусной кислоты 1;1), и получают 0,41 г целевого продукта (Тпп = 250 С),Вычислено, %: С 79,47; Н 7,71; К 2,89.СзгНзФОзНайдено, %: С 79;5; Н 7,8; И 2,8.П р и м е р 20. (178) 11 Р -(4-)2-(Димети 10 15 20 25 30 35 40 эфир уксусной кислоты - триэтиламин 93:2)получают 2,620 г целевого продукта.Стадия Б: (Е) 11 Р -(4-)2-Диметиламиноэтокси(фенил) 17,о -гидрокси 17 а-(3-гидрокси 1-и ропенил)зстр,9-диен-З-он,Охлаждают до О С раствор, содержащий 2,62 г полученного выше продукта, в 13см этанола, прибавляют 7,9 см 2 н. солязной кислоты, перемешивают 30 мин, прибавляют б см гидроокиси аммония,прибавляют 25 см воды й заново перемешивают ЗО мин. Отсасывают образовавшийся осадок, растворяют его в хлористомметилене, сушат и концентрируют под уменьшенным давлением. Получают 1,948 г сырого продукта, которые хроматографируют надвуокиси кремния (элюент этиловый эфир - уксусная кислота 8:2), а затем перекристаллизуют остаток в изопропаноле (Т пл = 136 С).Стадия В: (178) 11 Р -(4+2-(Диметиламин о)это к си 1 фе н ил(сп и ро)эстр,9-дие н,2- (5 Н)фуран)З-он.Действуют как в стадии Г примера 12, исходя из 2,268 г продукта, приготовленного в предыдущей стадии Б, 45 г пиридина, 4,5 г хлористого тозила и 45 см" 6 н,соляной кислоты. После хроматографии (элюент этиловый эфир - уксусная кислота 95:5) и перекристаллизации в изопропаноле получают 0,815 г чистого целевого продукта (Тпл =. 136 О,( а)о = + 156,5 +.3 (к = 0,6% СН Оз).П р и м е р 21. (17 В) 11 р-(4-)2-(Метилти о) это кс иЕфе н ил(с пира)эстр,9-ди е н,2 -(5 ННЗ-он.Стадия А: Циклический (1,2-этан диил) ацеталь 5 а, 176-дигидрокси 11/3- -(4-)2-(метилтио)этокси(фенил) 17 а -(3-)тетрагидро Н-пи ра н ил окси(1-и ро и ен ил)эстр-ен-она,Приготовление магнийорганического соединения. Действуют как в примере 3, употребляя 0,8 г магния и 6,1 г 4-бром 2-Яметилтио)этоксибензола, Получают раствор титра 0,59 М/л.Конденсация, Действуют как в стадии Б примера 8, исходя из 0,472 г продукта, приготовленного как в стадии А примера 8, 22 мг монохлорида меди и 8,3 см приготовленного раствора магнийорганического соединения. Получают 0,46 г целевого продукта.ИК-спектр (СНСз), см: 17-ОН 3600 + связанный 5-ОН 3505, ароматическое соединение 1608, 1580, 1507.Употребляемый на исходе 4-бром 2-(метилтио)этокси)бензол (стадия А) получен следующим образом. В инертной атмосфере растворяют 73,9 г парабромфенола в 430 см нормального водного раствора гидроокиси натрия, прибавляют в 5 мин 47,3 г 2-хлорэтилметил сульфида и нагревают с рефлюксом 18 ч. Охлаждают, отсасывают образовавшийся хлорид натрия, промываютэтанолом, сушат и удаляют растворителипод уменьшенным давлением. Остаток забирают водой, экстрагируют эфиром, органический слой промывают нормальнымводным раствором гидроокиси натрия, а затем водой, сушат и упаривают досуха. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния(элюент гексан - этиловый эфир уксуснойкислоты 95:5) и собирают 87 г целевого продукта, которые употребляют в данном видедля приготовления магнийорганическогосоединения,Стадия Б: 17 Р -Гидрокси 17 а-(3-гидрокси 1-пропенил) 11 Р -(4-)2-(метилтио)зтокси(фенил)астр,9-диен-З-он.Действуют как в стадии Б примера 18, .употребляя 2,75 г продукта, приготовленного в пзоедыдущей стадии А, 60 см метанола,з10 см хлорида метилена и 6 смз 2 н. солянойкислоты. После хроматографии на двуокисикремния (элюент хлористый метилен - ацетон 85:15) получают 3 г продукта, которыеупотребляют в данном виде в следующейстадии.ИК-спектр (СНО 3), см 1: С=О 1710, ароматическое соединение 1607, 1507, 1572,Стадия В: (17 Я) 11 Р -(4-)2-(Метилтио)этокси(фенил(спиро)эстр,9-диен,2 (5 Н)фура н)-З-он.Действуют как и в стадии Г примера 12,исходя из 1,4 г приготовленного выше продукта, 28 см пиридина, 2,26 г хлористого.Вычислено, о : С 74,42; Н 7,89; 5 6,39.СзоН 3803 Я (мол.м. 476,68 с сольватизацией ЕтОН 5 о )Найдено, о : С 74,5; Н 7,9; Я 6,4,П р и м е р 22. (17 й) 11 Р-(3-Метоксифенил(спиро)астр,9-диен,2 -(5 Н)фуран)-3 он.Стадия А: (2) Диметил кеталь 5 а, 17Р-дигидрокси 11 Р.(З-метокси фенил)17-(3-)тетрагидроН-пи ра н илокси(1-и ропен ил)астр-ен-З-он.Действуют как в примере 5, исходя из 3г продукта, приготовленного как в примере5 Б, 190 мг монохлорида меди и 19 смзраствора магнийорганического соединения,приготовленного исходя из 3-броманизолаи имеющего титр в 1 М/л. После хроматографии на двуокиси кремния (элюент циклогексан - этиловый эфир уксусной кислоты7:3 с 1 триэтиламина) получают 1,522 гцелевого продукта,5Стадия Б: (2) 17,6- гидрокси 17 а-(3-гидрокси 1-пропенил) 11 Р -(3-метоксифенил)эстр,9-диен-З-он,Действуют как в примере 5 Г, исходя из10 1,5 г полученного выше продукта и 1,5 гбисульфата калия. После хроматографии надвуокиси кремния (элюент н-гексан - этиловый эфир уксусной кислоты 7: 3) получают0,8 г целевого продукта (Тпл = 167 - 168 С).15 Стадия В: (17 й) 11 Р -3-Метоксифенил(спиро)эстр,9-диен,2 -(5 Н)фуран 3 он,Действуют как в стадии Д примера 5,употребляя 0,77 г полученного в предыду 20 щей стадии Б продукта, 20 см пиридина, 2,7 гзхлористого тозила и 25 см концентрированзной соляной кислоты. После хроматографиина двуокиси кремния (элюент циклогексан -этиловый эфир уксусной кислоты 5:5) пол 25 учают 0,624 г целевого продукта, которыекристаллизуют в этаноле (Тпл = 170 С),Вычислено, : С 8073; Н 7.74.. С 28 Н 3203 (мол.м, 416,565)Найдено, о : С 80,4; Н 6,9,30П р и м е р 23. (178) 11 Я 4-метоксифенил(спиро)эстр,9-диен,2 -(5 Н);фуран)З-он,Стадия А; (2) Диметил кеталь 5 а, 17 Р-дигидрокси 11 Р-(4-метоксифенил) 17 а-(3-)тетра 35 гидроН-пиранилокси(1-пропенил)эстр 9-ен-З-она,Действуют как в стадии В примера 5,употребляя на исходе 3 г продукта, приготовленного в стадии Б примера 5, 190 мг40 монохлорида меди и 19 см раствора магзнийорганического соединения, приготовленного исходя из 4-броманизола иимеющего титр в 1 М/л. После хроматографии на двуокиси кремния (элюент петролей 45 ный эфир (Ткип 40-70 С) - этиловый эфируксусной кислоты 7:3 с 1 отриэтиламина)получают 1,078 г целевого продукта и 0;625г изомера 5 р-гидрокси 11 а-(4-метоксифенил) (соответствующий),50Стадия Б: (2) 173-Гидрокси 17 а-(3-гидрокси-пропенил) 1 1 Р -(4-метоксифенил)эстр,9-диен-З-он.Действуют как в примере 5 стадии Г, 55 исходя из 1 г продукта, полученного в предидущей стадии А, и 1 г бисульфата калия.Получают 736 мг сырого продукта, которые употребляют в данном виде в следующей стадии.Стадия В: (17 В) 11 В -4-Метоксифенил(спиро)эстр,9-диен 17,2 -(5 Н)фуран)3- он.Действуют как в стадии Д примера 5, исходя из 736 мг полученного выше продукта, 20 см пиридина, 2,1 г хлористого тозилази 25 см концентрированной соляной кислозты, После хроматографии на двуокиси кремния (элюент циклогексан - этиловый эфир уксусной кислоты 7:3) получают 383 мг целевого продукта, которые кристаллизуют в этаноле (Тпл = 185 С). П р и м е р 24. (178) 4,5 -Дигидро 11 Р2,3-дигидро 1-метил(1 Н)индол 5-ил(спиро)зстр,9-диен 17,2 -(ЗН)фуран)З-он.Стадия А: Циклический (1,2-этан диил)ацетал ь 11 ф,3-ди гидро 1-метил(1 Н)-индол 5-ил) 5 а, 17 Р-.дигидрокси 17а-(3-)тетра гидроН-пи ран илокси(пропил)эстр-ен-З-она,Действуют как в стадии Б примера 12,употребляя на исходе 2,45 г продукта, приготовленного как в стадии А примера 12, 110 мгмонохлорида меди и 35 см раствора магзнийорганического соединения, полученногокак и в примере 3, исходя из 5-бром 2-метилиндолина и имея титр в 0,6 М/л. Получают1,218 г целевого продукта.Стадия Б: 1 1 ф 2,3-Дигидро 1-метил(1 Н)-индол-ил) 17 Р-гидрокси 17 а-(3-гидрокси проп ил)астр,9-диен-З-он.Действуют как в стадии В примера 12,исходя из 3,025 г продукта, полученного какэто указано в предыдущей стадии, 30 смэтанола и 5 см 2 н, соляной кислоты. Собизрают 1,658 г целевого прод 1 укта,ИК-спектр (СНСз), см; свободный ОН3619+ связанный сопряженный кетон 1655,ароматическое соединение 1611 - 1497.Стадия В; (178) 4, 5 -Дигидро 11 Р,3 дигидро 1-метил (1 Н) индол 5-ил(спиро)эстр 4,9-диен,2 -(3 Н)фура н)З-он,Действуют как в стадии Г примера 12,исходя из 1,658 г продукта, полученного встадии Б, 20 см пиридина,2,2 г хлористогозтозила и 20 ем концентрированной солязной кислоты. После хроматографии на двуокиси кремния (элюент циклогексан -этиловый эфир уксусной кислоты 7;3) получают 0,729 г чистого целевого продукта.Вычислено, ф ; С 81,22; Н 8,41; й 3,16.СзоНз 7 И 02 (мол.м. 443,634)Найдено, %: С 81,0; Н 8,6; М 3,1,. П р и м е р 25. (17 й) 4, 5 -Дигидро 11Р-(4-)З-метил бутил(тио)фенил(спиро)астр,9-диен,2 -(ЗН)фуранЗ-он. фСтадия А: Циклический (1,2-этан диил)ацеталь 5 а, 17 Р-дигидрокси 11,В (4-)3 метилбутил(тио)фенил) 17 а -(3-)тетрагидро2 Н-пиранилокси(пропил)эстр-ен-З-она.Действуют как в стадии Б примера 12,исходя из 3,5 г продукта, полученного в ста 5 дии А пзоимера 12, 1,24 г монохлорида медии 22 см раствора магнийорганического соединения, полученного как это указано впримере 3, исходя из 4-(3-метил)бутил тио)бром бензола, титр 1,05 М/л.10 После хроматографии на двуокисикремния (элюент хлористый метилен - ацетон 95,5 с 1% триэтиламина) получают 4,08г целевого продукта.ИК-спектр (СНС 3), см: ОН 3620 - 359715 + соединенный, ароматич ское соединение1594 ф 1552 (1), 1492 ЩСтадия Б: 17 ф-Гидрокси 17 а- (3-гидрокси пропил)1 1 ф -(4-)3-метил бутил(тио)фенилэстр,9-диен-З-он,20 Действуют как в стадии Б примера 16,исходя из 4,05 г продукта, полученного выше, 40 см метанола, 12 см 2 н. солянойзкислоты, Получают 3,34 г сырого продукта,которые хроматографируют на двуокиси25 кремния (элюент хлористый метил - этиловый эфир уксусной кислоты 3:7) и собираю2,3 г чистого целевого продукта,. И К-спектр (СН С 1 з), см: ОН свободный30 3620+ связанный диенон 1654, 1601, ароматическое соединение 1554 - 1492.Стадия В: (17 й) 4,5 -Дигидро 11,8-(4")3 метилбутил(тио)фен ил(сп иро)эстр,9-диен-17,2 -(ЗН)фуран)З-он,35 Действуют как в примере 2, исходя из2,3 г полученного выше продукта 45 ем пиридина, 4,3 г хлористого тозила, Получают 2,14 гсырого продукта, который очищают перекристаллизацией в этаноле (Тл = 200 С),40 П р и м е р 26, (17 й) 4, 5 -Дигидро 11Я 4-)1-пиррол иди н илфен ил(сп иро)эстр,9-диен,2 -(3 Н)фуран)З-он.Стадия А: Циклический (1,2-этан диил)ацетал ь 5 й, 17 р-дигидрокси 11 В-(4-)1-пирролидинил(фенил) 17 а -(3)тетрагидроНп иран илокси(1-и ропи нил)эстр-ен-З-она.Действуют как в стадии Б примера 3,исходя из 3,5 г продукта, полученного как встадии А примера 3,73 мг монохло рида медиз50 и 23 см раствора магнийорганического соединения, полученного как это указано впримере 3, исходя из Щ 4-бромфенил)пирролидина, и имеющего титр в 1,3 М/л,После хроматографии на двуокиси55 кремния (элюент хлористый метилен - ацетон (92:8) с 1 отриэтиламина, а затем этиловый эфир уксусной кислоты - н-гексан (5:5)с 2 отриэтиламина) получают 3,52 г целевого продукта,ИК-спектр (СНС 1 з), см: 17-ОН 3599, 5 ОН 3508, ароматическое соединение 1615,1599, 1517.Стадия Б: Циклический(1,2-этан диил)ацеталь5 а, 17 Р,-гидрокси 11 Р (4-)1-пирролидинил(фенил)17 а -(3-)тетращдоН-пиранилокси(пропил)эстр-ен-Зона,Действуют как в примере 4, стадия А,исходя из 2,62 г полученного выше продукта, растворяют в 172 см раствора (1-3) бензола и этанола и 1,048 г реактиваВилкинсона, гидрогенизируя 4 ч 45 мин.Получают 2,1 г целевого продукта.ИК-спектр (СНСз), см ":ОН 15СН,дублет 3620, 3600, 5 ОН 3505, ароматическое соединение 1614 - 1517,Стадия В, 17 -,Р Гидрокси 17 а-(3-гидроксипропил)11 Р -(4-)1-пирролидинил(фен ил)эстр,9-диен-З-он,Действуют как в стадии Б примера 4,исходя из 2,09 г полученного выше продукта, 32 см метанола и 10,45 см 2 н. соляной 25кислоты.После хроматографии на двуокисикремния (элюент хлористый метилен - метанол 95:5 с 2 триэтиламина) получают 1,31 гцелевого продукта, 30ИК-спектр (СНОз), см: диенон 1654 -1590, ароматическое соединение 1614,1559, 1518, ОН 3620+ связанный.Стадия Г; (178) 4,5 -Дигидро 1 1 Р -(4-)1 пирролидинил(фенил(спиро)эстр,9-диен17,2 -(ЗН)фуран)З-он.Действуют как в стадии В примера 4,исходя из 1,28 г продукта, полученного впредыдущей стадии, 20 см пиридина и 2,6 гхлористого тозила, 40После хроматографии на двуокисикремния (злюент циклогексан - этиловыйэфир уксусной кислоты 75:25 с 2 триэтиламина) получают 0,73 г целевого продукта.ИК-спектр(СНОз). см 1; диенон 1653 (Р), 45С=С 1600 (плечо), ароматическое соединение 1614 (Е), 1559, 1518 (Р).Вычислено, 70: С 81,86; Н 9,27; М 2,69,Сз 1 Нз 9 М 02 (мол.м, 457,66)Найдено, ; С 81,6; Н 9,4; К 2,6., 50(Сольватация: 12 циклогексан),П р и м е р 27. (178) 11 Р -(4-)Метилтио(фенил(спи ро)астр,3,5(10)-триен,2(5 Н)фуран 33-ол.Образование фенольного ацетата. Охлаждают до 30 С 0,5 г продукта, полученного в примере 3 Д, в растворе в 10 смхлористого метилена, а затем капля по каплеприбавляют 0,5 см уксусного ангидрида, азатем 0,25 см бромида ацетила и перемешивают 50 мин. Реакционную среду разбавляют прибавкой 20 см ледяной воды, прибавляют 5 см 1 н. водного раствора гидроокиси натрия, перемешивают 30 мин, экстрагируют хлористым метиленом, промывают органический слой, сушат его и удаляют растворители под уменьшенным давлением. Получают 0,584 г сырого продукта, которые хроматографируют на двуокиси кремния (элюент н-гексан - этиловый эфир уксусной кислоты 7.3) и собирают 0,241 г целевого ацетата,Омыление. Полученный выше продукт забирают в 3 см этанола, прибавляют 4 капли 1 н, водного раствора гидроокиси натрия, перемешивают, разбавляют прибавкой 10 см воды, отфильтровывают осадок, промывают его, сушат под уменьшенным давлением и очищают хроматографией на двуокиси. кремния (элюент н-гексан - этиловый эфир уксусной кислоты 8:2). Получают 0,205 г целевого продукта,ИК-спектр(СНОз), см: ОН 3600, ароматическое соединение 1602, 1582, 1434.П р и м е р 28. (178) 11/3 -(4-)2-(Метилтио)этокси(фенил(спиро)эстр,3,5(10)-три - ен 17,2 -(5 Н)фуран)3-ол и его ацетат и (178) 11 Р -(4-)2-(метилтио)этокси(фенил(спиро)эстр(10)-диен,2-(5 Н)фура н)З-он,Образование фенольного ацетата. Охлаждают до около 5 С раствор, содержащий 1 г продукта, полученного в примере 21, в 20 см хлористого метилена, прибавляют 1 см уксусного ангидрида и 0,5 см броми 3 стого ацетила, а затем дают температуре подняться до комнатной. Перемешивают 50 мин, выливают в ледяной раствор бикарбоната натрия, перемешивают 10 мин, экстрагируют хлористым метиленом, разделяют органические слои, промывают их водой, сушат и удаляют растворители под уменьшенным давлением, Остаток хроматографируют на двуокиси кремния (элюент гексан - этиловый эфир уксусной кислоты 80;20, а затем 85:15) и получают 0,509 г ацетата (17 В) 1 1 ф -(4-)2-(метилтио)этокси(фенил(спи ро)астр, .3,5 (10)-триен,2 -(5 Н)фуран)З-ола.ИК-спектр (СНСз), см: С=О 1746, присутствие средняя полоса 1664. %Гс другой стороны получают 90 мг (17 Й) 11 Р-(4-)2-(метилтио)этоксифенил(спиро)астр(10), 9(11)-диен7,2- (5 Н)фуран 13-он.ИК-спектр (СНСз), см-: С=О 1711, С=С ароматическое соединение 1607, 1507, 1507.Омыление, 0,5 г вышеуказанного фенольного ацетата забирают в 7,5 см метанала и 1 см хлористого метилена, а затемзИК-спектр (СНСз), см: изомер 2 3-ме,капля по капле прибавляют 0,5 см натрово- тил С=С 1656, С=С 1605 и 865, 1654, С=Сго щелока и перемешивают 20 мин при ком- комплекс макс, 1595, изомер 2 а-метилнатной температуре. Разбавляют водой, С=О ароматическое соединение 1492 (плеподкисляют 2 н. соляной кислотой, экстра чо), 1607, продукт 2,2-диметил С=О 651, С=Сгируют хлористым метиленом, промывают 1603, ароматическое соединение 1492,водой, сушат и удаляют растворители подуменьшенным давлением, остаток хрома- П р и м е р 30. (Е) (17 Я) Оксим 1 1 р-(4)метилтографируют на двуокиси кремния (злюент тио(фенил(спиро)эстр,9-диен,2 -(5 Н)ф- угексан - этиловый эфир уксусной кислоты 10 ран 3-он и соответствующий изомер(2),8. ), а затем хлористый метилен и получают8 21 В инертной атмосфере нагревают 75354 мг целевого (17 Я) 11 р -(4-)2-метил- мин с рефлюксом 1,36 г(17 Я) 11 Р-(4-)метилтио)этокси(фенил(спиро)астр,3,5(10)-триен тиофенил(спиро)астр,9-диен,2 (5 Н)- -17. 2 -(5 Н)-спектр (СНСз), см: фенольный ОН хлоргидрата гидроксиламина. Дают темпе 3599, ароматическое соединение 1610, ратуре подняться до комнатной, выливают в100 см воды, зкстрагируют этиловым эфи 1582, 1511, С-О-С,1086 - 1037. ром уксусной кислоты, промывают органи 20 ческий слой, сушат его и концентрируют(ао: (й о,5+1,5 (к= 0,.8% СНСз), досуха под уменьшенным давлением. ПолП ример 29,(17 Я)2/3-Метил 11 Р-(4-)ме- учают 1,47 г сырого продукта, которыетилтио(фенил(спиро)эстр,9-диен,2 - хроматографируют на двуокиси крем(5 Н) -фуран 1-3-он и соответствующий ния, элюируя смесью петролейного эфиизомер 2 сС -метил и (17 Я)2,2-диметил 11 25 ра (Тким 40 70 С) - этилового эфираР-(4-)метилтиофенил(спиро)эстр,9-диен- уксусной кислоты (8,2),17,2 -(5 Н)фуран)З-он, Собирают 805 мг изомера (Е), которыйо оВ инертной атмосфере охлаждают до растворяется в горячем виде в хлористом ме.з-65 С (-70 С) 2,45 см н-бутиллития в рас- тилене и перекристаллизуется в изопропитворе в гексане (1,6 М) и 5 см тетрагидро ловом эфире (Тгл = 250 Си 390 мг изомеразфурана и прибавляют в 20 мин 066 см (2), который перекристаллизуется таким жециклогексил изопропиламина в 5 см тетра- образом (Тпл = 266 С),згидрофурана, перемешивают 15 мин, при- Изомер (Е):бавляют в 30 мин 1,4 г полученного в ИК-спектр(СНСз),см: ОН(оксим)3585+примере 3 (17 Я) 11 Р -(4-) метилтио(фе соединенный сопряженная система + аронил(спиро)астр,9-диен,2-(5 Н)-фуран 13- матическое соединение 1613 (макс) 1592она в суспензии в 15 см тетрагидрофурана (плечо) 1544 и 1491, С- О- С 1081 и 1040.зперемешивают 15 мин, прибавляют 0,4 см Вычислено, 0; С 75,13; Н 7,43; И 3,13; Яиодида метила. Дают температуре под,16.няться до комнатной, перемешивают 1 ч, 40 С 2 зНззй 02 Я (мол,м. 447,64)прибавляют 20 см водного раствора хлоризНайдено: С 75,0; Н 7,5; И 3,1; Я 7,1.стого аммония, декантируют, промывают Изомер (2):органический слой солевой водой, заново ИК-спектр(СНСз), см": ОН(оксим)3598экстрагируют этиловым эфиром уксусной + (связанный), сопряженная система + арокислоты, сушат и концентрируют досуха, 45 матическое соединение 1613 (макс,) 1598,Получают 1,5 г сырого продукта. которые 1555 и 1592 Щ, С-О-С и 1040.хроматографируют на двуокиси кремния, Найдено. %: С 74,9; Н 7,3; й 2,9; Я 7,0.элюируя смесью петролейный эфир (Тким = П р и ме р 31,(17 Я) 4,5-Дигидро 9 аО.:40 /70 С) - этиловый эфир уксусной кисло- а-эпокси 11 Я-(4-)3-метилбутил)сульфаты (9:1). 50 нил(спиро)эстр-ен,2 -(ЗН)фуран)З-он,Собирают 290 мгизомера(17 Я)2 Р-метил 0,8 г продукта, полученного в примере11 Р -(4-)метилтиофенил(спиро)эстр,9-диен, растворяют в 20 см хлористого ме 17,2 -(5 Н)фуранЗ-он, которые перекристал- тилена, охлаждают до 0 С, прибавляютлизуют в изопропиловом эфире(Тпл = 176 С), маленькими порциями 1,64 г метахлорпербен 355 мг изомера 24 -метил, которые перекри зойной кислоты и перемешивают 1 ч. Прибавсталлизуют в изопропиловом эфире (Тп, = ляют 0,2 н, раствор тиосульфата натрия,=164 С), и 65 мг (17 Я)2,2-диметил 11 Р -(4- ) перемешивают 5 мин, выливают в насыщенметилтиофенил(спиро)астр,9-диен.2 ный водный раствор бикарбоната натрия, экс(5 Н)фуранЗ-она. трагируют хлористым метииеном, промываютводой, сушат и удаляют растворители подуменьшенным давлением. Получают 0,980 гцелевого продукта, которые кристаплизуютв смеси хлористый метилен - изопропиловый эфир(Тпл =203 С),ИК-спектр (СНСз), см: С=О 1669(Г),-С=С + ароматическое соединение 1620,1597, 1492, 302 1317 - 1144.Вычислено, %, С 71,34; Н 7,85; 5 5,95.С 32 Н 42053 (мол.м, 53875)Найдено, %: С 71,2; Н 7,9; Я 5,7,П р и м е р 32. (17 В)-4-(3-Оксо спиро)эстр 4,9-диен,2 -(5 Н)фуран(11 Р-ил) бензоат 2 амико 2-метил пропила.Растворяют 4,32 г полученного как ви римере 19 (1 7 В) 1 18-(4-)4,5-дигидро 4,4-диметил 2-оксазолил(фенил(спиро)эстр,9 диен,2 -(5 Нфурэн)3-она в.40 смз:диоксана и 40 см 2 н, соляной кислоты, азатем нагревают 3,5 ч при 60 С. Охлаждают, выливают в ледяной водный раствор бикарбоната натрия, экстрагируют хлористымметиленом, промывают водой, сушат и удаляют растворители под уменьшенным давлением.Собирают 4,6 г сырого продукта, которые хроматографируют на двуокиси кремния (элюент этиловый эфир уксуснойкислоты, а затем этиловый эфир уксуснойкислоты - триэтиламин 9:1). После кристаллизации в эфире, а затем в этиловом эфиреуксусной кислоты, получают 2,54 г целевогопродукта (Тд = 1780 С).ИК-спектр (СНС 3), см: сопряженныйсложный эфир 1715, кетон в 3 1658 С=С +ароматическое соединение 1608, 1569 (плечо), 1504 ЙН 2 (деф)Вычислено, %: С 76,61; Н 7,83: Я 2,79.С 32 Н 39304 (мол,м. 501,67)Найдено,. О : С 76,3; Н 7,7; 3 2,6.П р и м е р 33. Этиловый эфир (17 В)4-(3 оксо спиро)астр,9-диен,2 -(5 Н)фурац(11 ф -ил)бензойной кислоты и (17 В)4-(3-оксо спиро)астр,9-диен,2. -(5 Н)-фура н(1 1 ф-ил) М-гидрокси,1-диметилэтилбензамид.В инертной атмосфере при комнатнойтемпературе перемемешивают 2 ч 2,06 г продукта, полученного в примере 32, в суспензии в 50 см зтанола и 8 см этанолового3 3раствора этилата натрия (0,7 М), Суспензиювыливают в ледяной водный растворсоляной кислоты и экстрагируют хлористым метиленом. Промывают органический слой,сушат его, удаляют растворители под уменьшенным давлением, хроматографируют остаток на двуокиси кремния (элюентциклогексан - этиловый эфир уксусной кислоты 7:3, э затем этиловый эфир уксусной кислоты - триэтипамин 9:1 и 6:4), Получают 1,375 г целевого продукта в виде этилового эфира бензойной кислоты (продукт А), который перекристалпизуют в эфире, а потом в 5 этаноле(Тпл =140 С),азатем 182 С,атакже0,385 г целевого продукта й-гидрокси (1,1- диметилэтил)бензамид (продукт В), которые перекристаллизуют в эфире, а потом в изопропаноле(Тпл = 147 157 С).10 ИК-спектр продукта А (СНСз), см: сопряженный сложный эфир 1711, диенон 1658 С=С+ ароматическое соединение 1608, 1570, 1503.ИК-спектр продукта В (СНСз), см: вто ричный амид КН 3430, амид Й 1526, амид+ С==О диенон 1655, С=С диенон 1607, ароматическое соединение 1566 - 1498, ОН: - 3618. П р и м е р 34. (17 В)4-Спиро-(3-)оксо20 астр,9-диен,2 -(5 Н)фуран(11 Р -ил)бензойная кислота,Продувают азотом втечение 20 мин суспензию, содержащую 0,3 г продукта А, полученного в примезое 33, в 3 см этанопа и25 прибавляют 1 см 1 н, водного растворагидроокиси натрия. Нагревают при 60 С.полтора часа, охлаждают и выливают в разбавленный раствор соляной кислоты. Экстрэгируют этиловым эфиром уксусной30 кислоты, промывают водой, сушат и удаляют растворители под уменьшенным давлением и получают 0,250 г сырого продукта,которые очищают хроматографически надвуокиси кремния (элюент этиловый эфир35 уксусной кислоты,Тпл - 170 С).П р и м е р 35. (17 В)13 р-Этил 11,8-(4-ме- .тилтиофенил(спиро)гона 4,9-диен 17,2(5 Н) фура н 13-он.Стадия А: Циклический (1,2-этан ди.40 ил)ацеталь 5 а, 10 а-эпоксиР -этил гона9(11)-ен 3,17-диона,При комнатной температуре 21,3 смзполуторного гидрэта гексафторацетонаприбавляют к раствору 21,36 г циклического45 (1,2-этандиил)ацетэля 13 Р-атил гон(10),9(1 1)-ен-она в 213 см хлористого метилезна, охлаждают до 0 /5 С и прибавляют в5 мин 42,7 см перекиси водорода и перемешивают 2 ч 15 мин в инертной атмосфере,50 Прибавляют тиосульфэт натрия, экстрагируют хлористым метиленом, промывают,сушат и удаляют растворители под уменьшенным давлением, Получают 26,41 г целевого продукта.55 ИК-спектр (СНС 3), см: С=О 1730, СН 2в 16 1406, С=С 1640.Стадия Б: Циклический (Е) 3,3-(1,2-этандиил) ацеталь 5 а, 10 а-эпокси 13 р-зтип 17р-гидрокси 17 а-(3-)1-тетрагидроН-пиранилокси(1-и ропинил)гон(11)-ен,17-диона.Действуют как в стадии А примера 5,исходя из 19,9 г полученного выше продуктаи 14.6 см реактива НС = С-СН 2 ОТНР, давая 5действовать 15 ч при комнатной температуре. Получают 33,533 г сырого продукта, которые хроматографируют на двуокисикремния (элюент хлористый метилен - этиловый эфир уксусной кислоты 9,1), и получа-гидрокси 17 а-(3-)тетрагидро 2 Н-пиранилокси(1-про пенил)гон(1 1)-ен-З-она.В течение 4 ч гидрогенизируют. под давлением в 1,2 бар 15,45 г п)одукта, полученного в стадии В, в 320 см этилового эфира 20уксусной кислоты и 3,2 см пиридина, в призсутствии 154 мг 1000-ного сернокислого бария на палладии. Отфильтровываюткатализатор, промывают этиловым эфиромуксусной кислоты и концентрируют досуха. 25Получают 14,705 г сырого продукта, которыехроматографируют на двуокиси кремния(элюент хлористый метилен - этиловый эфируксусной кислоты 9:1). Собирают 9,819 г целевого продукта. 30ИК-спектр (СНСз), см; ОН 3600 Щ +соединенный 3420, -С=С 1640 (1).Стадия Г: Циклический Д (1,2-этан диил) ацеталь 5 а. 17 Р- -дигидро 133- этил 11Я 4-метилтио)фенила-(3-)тетра гидро 2 Н2-пира нилокси(1-и ропенил) гон(11)-енона.Действуют как в стадии Б примера 3,исходя из 3,5 г полученного в предыдущейстадии продукта, 178 мг монохлорида меди 40и 16,3 см раствора магнийорганическогосоединения парабромтиоанизола, титр1,1 М/л, После хромагографии на двуокиси кремния (эл юент циклогексан - этиловыйэфир уксусной кислоты 7:3) получают 3,46 г 45целевого продукта,ИК-спектр (СНСз), см: ОН - 3600 (Е)+соединенный 3500 (Е), ароматическое соединение 1592, 1556, 1492,Стадия Д: (Е) 13 ф-Этил 17 ф-гидрокси 17 50а-(3-гид рокси-и р оп ен ил)11 Я 4-)метилтио(фен ил)гона,9-диен-З-она.В инертной атмосфере прибавляют17 см 2 н. соляной кислоты в суспензию 3,4г полученного выше продукта в 68 смз этанола и перемешивают 1,5 ч при комнатнойтемпературе, Выливают на лед, прибавляют5 см гидрата окиси аммония, промываютводой, сушат и концентрируют досуха подуменьшенным давлением. Получают 2,961 г сырого продукта, которые хроматографируют на двуокиси кремния (элюент циклогексан - этиловый эфир уксусной кислоты 5;5). После кристаллизации в изопропиловом эфире получают.1,816 г целевого продукта (Тпл = 186 С).ИК-спектр(СНС 3), см: ОН 3616; сопряженный С=О 1652 (Е), -С=С-+ ароматическое соединение 1597, 1555, 1492 (Е).Стадия Е: (17 В) 13 В-Зтил 1 1 Я 4-)метилтиофенил(спиро)гона,9 -диен,2-(5 Н)фу- ран 3-он.Действуют как в стадии Д примера 3 исходя из 1,5 г предыдущего продукта, 30 см пиридина,З г хлористого тозилаи 180 см 2 н. соляной кислоты. Получают 1,981 г сырого продукта, которые подвергают хроматографии на двуокиси кремния (злюент циклогексан - этиловый эфир уксусной кислоты 7;3, а затем 8:2).ИК-спектр (СНСз), см ": С=О сопряженный 1653, -С=С- + ароматическое соединение 1598, 1556, 1491. П р и м е р 36, (17 й) 11 Я 4-) 2 фиметилам и н о)это кси фен ил(с пир о)эстр,3,5(10)-триен,2 -(5 Н)фуран)3-ол и его ацетат.Образование фенольного ацетата. Действуют как в примере 28, употребляя на ис- .ходе 0,250 г продукта, полученного впримезое 20, 0,25 см уксусного ангидрида и0,2 см ацетилбромида.После очищения хроматографией получают 0,150 г целевого продукта,Омыление. Действуют как в примере 28,употребляя на исходе 70 мг полученного выше ацетата в 1,5 см метанола с 0,1 смнатрового щелока, и получают 60 мг целевого продукта,ИК-спектр(СНСз), см: ОН 3600; ароматическое соединение 1610, 1581, 1512,о11086.Применяя те же действия, получаютследующие соединения:обладающих ценными фармакологическими свойствами.Цель изобретения - получение новых производных стероидов, обладающих фармакологическими преимуществами перед известными структурными аналогами того же действия.П р и м е р 1. (17 й) 4,5 -Дигидро 11 Р -(4-)диметиламино(фенил(спиро)астр,9 диен,2 (ЗН)фуранЗ-он,Стадия А: у-Лактон 5 а, 17 Р-дигидрокси 11 Р-(4-)диметиламинофенил(3,3-)1,2-этандиил(бисокси)19-нор 17 а-прегн-енкарбоновой кислоты.В 60 см 150 -ного раствора бутиллитияв гексане (1,6 М) при -70 С вводят 60 смтетрагидрофурана, а затем при -60 С, вводят капля по капле 9,2 см й,й,й,й-тетрамезтилфосфорамидата аллила в растворе в30 см тетрагидрофурана, перемешивают 45мин при -10 С, прибавляют 9,95 г циклического 3,3-(1,2-этан диил)ацеталя 11 Я 4-)диметиламино(фенил) 5 а-гидрокси эстр-ен,3,17-диона в растворе в 20 см тетрагидрозфурана, прибавляют еще 20 см тетрагидрофурана и перемешивают 1 ч при 20 С.Реакционную смесь выливают в водныйраствор хлористого аммония, экстрагируютэтиловым эфиром уксусной кислоты., промывают водой, сушат, концентрируют досухаперегонкой под уменьшенным давлением,остаток хроматографируют на двуокисикремния, элюируя смесью циклогексан - этиловый эфир уксусной кислоты (3:7) и получают 3,9 г сырого целевого продукта, которыерастворяют в хлористом метилене, фильтруют, прибавляют изопропилового эфира кфильтрату, удаляют перегонкой хлористыйметилен, отсасывают, промывают и получают 3,45 г целевого продукта, Тпл = 198 С,Вычислено, : С 73,34; Н 8,14; М 2,76,Сз 1 Н 4105 К (мол,м. 507,67)Найдено, О: С 73,1; Н 8,3; М 2,8,Стадия Б. Циклический (1,2-этандиил)ацеталь 5 й, 17 ф-дигидрокси 11 Р-(4-)диметиламино(фенил) 17 а-(3-гидроксипропил)астр-ен З-она.1,014 г полученного выше продукта растворяют в 30 см тетрагидрофурана, призбавляют фракциями, пропуская азот, и приперемешивании 500 мг алюмогидрида лития, температура поднимается до 35 С, перемешивают 1 ч 30 мин при 20 С,прибавляя капля по капле этиловый эфируксусной кислоты, а затем - насыщенныйводный раствор хлористого аммония, тогда, декантируют верхний органический слой иэкстрагируют остаток. перемешивая сосмесью тетрагидрофуран - этиловый эфир 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 уксусной кислоты (1:1), промывают соленойводой органические слои, сушат, концентрируют досуха перегонкой под уменьшен- .ным давлением и получают 993 мг сырогоцелевого продукта (Тпл 210 С), которыйупотребляется в данном виде в следующейстадии,Аналитическая проба, полученная после очищения хроматографией на двуокисикремния, элюируя смесью этиловый эфируксусной кислоты - этанол (95:5), а затемкристаллизацией в этаноле, плавится при234 С.Вычислено, : С 72,76, Н 8,86; й 2,73.С 31 Н 4505 Й (мол,м. 511,7)Найдено, Я,: С 72,6; Н 9,0; й 2,7.Стадия В: Смесь циклического(1,2-этандиил)ацеталя (178) 4, 5-дигидро.11 Р-(4-)диметиламино(: фенил 5 а- гидрокси(спиро)эстр-ен,2 (ЗН)фуранЗ-она (соединениеА) и (178)4,5 -дигидро 11 Я 4-)диметиламинофенил(спиро)астр,9-диен,2 (ЗН)фуран)З-он (соединение В),Растворяют 2 г полученного выше продукта вЗЮсм пиридина, при 3 С, прибавзляют 1,52 г хлористого тозила, оставляют40 ч при 20 С, охлаждают реакционнуюсреду до 3 С, прибавляют воду, а затемраствор бикарбоната натрия, зкстрагируютэтиловым эфиром уксусной кислоты, промывают водой, сушат, концентрируют досухаперегонкой под уменьшенным давлением,удаляют пиридин азеотропной перегонкойс толуолом, хроматографируют остаток надвуокиси кремния, элюируя смесью циклогексаи-этиловый эфир уксусной кислоты.Стадия Г: (17 В)4,5 -Дигидро 11 Я 4)диметиламино(фенил(сп иро) астр,9-диен 17,2 (ЗН)фуран 3-он (соединение В),500 мг полученного в стаздии В соединения А растворяются в 15 см этанола, при.бавляют 10 см водного раствора. 2 н,зсоляной кислоты, оставляют 45 мин при20 С, прибавляют водный раствор бикарбоната натрия, экстрагируют хлористым метиленом, промывают, сушат, концентрируютдосуха перегонкой под уменьшенным давлением и получают 390 мг сырого соединения В,Очищение соединения В.Соединяют 395 соединения В, полученного в стадии В, и 390 мг полученного вышесоединения В, хроматографируют на дву1. Исследование активности продуктов изобретения на гормонных рецепторах.Прогестогенный рецептор матки кролика.Кролики самки, не достигшие половой зрелости, массой около 1 кг, получают накожным способом 25 г эстрадиола, Через 5 дней после применения животные умерщвляются, матки вынимаются, взвешиваются и гомогенизируются при 0 С, при помощи Поттера тефлон-стекло в буферном растворе ТЯ (Трис 10 мМ, сахароза 0,25 М, НС рН 7,4) (1 г ткани на 50 мл ТЯ). Затем продукт гвчогенизации ультрацентрифугируется (1 ОБ 000 х 90 мин) при 0 С. Таким образом полученные аликвотные части, находящиеся на поверхности, подвергаются инкубации при 0 С в течение времени 1, при постоянной концентрации (Т) насыщенного тритием продукта В (17,21-диметил 19-нор 4,9-прегнадиен 3,20-дион) в присутствии увеличивающихся концентраций (0-2500 ф х 10М) или холодного В, или холодного прогестерона, или холодного исследуемого продукта, Затем концентрация связанного насыщенного тритием В (В) измеряется в каждом продукте инкубации техникой поглощения уголь-декстран,Глюкокортиноидные рецепторы загрудинной железы крысы.У крыс самцов Яргадое-Оаа 1 еу ЕОРЯ массой 160-200 г удаляются надпочечники. Через 4 - 8 дней после этого удаления животные умерщвляются, и загрудинные железы вынимаются и гомогенизируются при О С в буферном растворе (трис 10 мМ, сахароза 0,25 М, дитиотрейтол 2 мМ, НС рН 7,4) при помощи Поттера политетрафторэтилен - стекло(1 г ткани на 10 мл ТЯ), Затем продукт гомогенизации ультрацентрифугируется (105000 с х 90 мин) при 0 С. Таким образом полученные аликвотные части, находящиеся нэ поверхности, подвергаются инкубэции при 0 С в течение времени (1) с постоянной концентрацией (Т) насыщенного тритием дексаметазона в присутствии увеличивающихся концентраций (О - 2500 10 М), или холодного дексаметазона, или холодного изучаемого продукта. Концентрация связанного обработанного тритием (насыщенного) дексаметэзона (В) измеряется затем в каждом продукте инкубэции техникой поглощения уголь-декстран.Вычисление относительного эффинитетэ связи (АВЦ одинаковое для всех рецепторов (табл, 1).Чертят две кривые: процентное отношение связанного насыщенного тритием гормона В/Т в зависимости от логарифма 10152025 30 35 40 45 50 55 концентрации холодного гормона контроля и В/т, в зависимости от логарифма концентрации холодного изучаемого продукта. Определяют прямую уравнения 5 о = (В/Тмакс+ +В/Тмин) ЯВ/Тмакс = процентное отношение связанного насыщенного тритием гормона для инкубации этого гормона (насыщенного тритием) при концентрации (Т).В/Тмин = процентное отношение свяэанного насыщенного тритием гормона для инкубации этого насыщенного тритием гормона при концентрации(Т) в присутствии большого избытка холодного гормона (2500 10 9 М).Пересечение прямой бои кривых позволяет оценить концентрации холодного гормона контроля (СН) и холодного изучаемого продукта (СХ), которые тормозят на 50% связь насыщенного тритием гормона на рецепторе.Относительный аффинитет связи (АВ) изучаемого продукта определяется уравнением(СЯИсследуем ые и родукты, в частности продукт примера 4, проявляют очень заметный аффинитет для глюкокортикоидных и и рогестоген н ых рецепторов.Их полученных результатов можно заключить, что продукты могут проявлять агонистические или антагонистические активности глюкокортикоидов и прогестогенов.1, Антиглюкокортикоидные активности, Применяемая техника вытекает из известного способа для клеток загрудинной железы мышей,Клетки загрудинной железы крыс, у которых надпочечники были удалены, подвергаются инкубации при 37 С в течение 3 ч в питательной среде, содержащей 5 10 М дексаметазона в присутствии или в отсутствии изучаемого продукта при различных концентрациях. Прибавляют насыщенный тритием уридин, и продолжают икубацию еще 1 ч. Охлаждают продукт инкубации, обрабатывают его 5%-ным раствором трихлоруксусной кислоты, фильтруют на ватманской бумаге 6 Р/А, промывают три раза при помощи 5%-ного раствора трихлоуксусной кислоты. Определяют радиоактивность, которая удерживается фильтром.Глюкокортикоиды и, в частности дексаметазон, вызывают уменьшение включения насыщенного тритием уридина. Продукты примеров 1 - 4 противодействуют этому эффекту (табл, 2)левых продуктов25 ретенияероидов, замещен, общей формулы значения,ствию с реагентомм или смеси продукде В имеет указанныеодвергают взаимодеииклизации с получениов общей формулы К 5 Он где К 1 и К имеют указанные зн и продуктов общей формулы хромато графически. разделяют щим обезвоживанием продук 0 (М) с одновременным снятием к щиты для получения продукта о лыили получением прод формулыс последующей пр мости эпоксидацией. 5ачения, , которую с последуюта формулы етальной забщей формуукта общей и необходиаминофенил, ацетилфенил, локсифенил, йпирролидинилф , возможно оки бразуют углерод ксигруппу; где В 1 - диалкилС 1-С 4 С 1-С 4-ал кокс ифен ил, алкилтио, С 1-С 4-алки алкилдигидроиндол, С 1-Св-ал килтиофенил ный;Вг и Вз вместе о родную связь или эпо С 1-С 4-. С 1-С 4 енил, сленуглеблиц Если исследуемые продукты употребляются одни, то они не проявляют никакогоэффекта типа глюкокортикоида.Исследуемые продукты проявляюточень отмеченную противоглюкокортикоидную активность, и одновременно они лишены глюкокортикоидной активности.. Вызывающая аборт активность укрысы.Определяют день 31 беременности присутствием сперматозоидов в вагинальноммазке. В день Яд беременности вводят продукт суспензии в карбоксиметилцеллюлозе,.содержащей 0,5% твина.Животные умерщвляются 72 ч послеобработки и матки исследуются для определе- .ния состояния беременности.устанавливают полный аборт на всехживотных группы с продуктами примеров1-4, введенными в дозах 3 мг/кг. 20Результаты при дозе 1 мг/кг для продукта примера 3: 100% аборт; мифепристон. -0% аборт.Токсичность у цеспособа отсутствует,Формула изобСпособ получения стных спирановым циклом волнистая линия спироэфира указывает на то, что атом кислорода может находиться в а- или /3-положении;пунктир в положении 3,4 означает возможную углерод-углеродную связь, отл и ча ю щи йс я тем,чтосоединение общей формулы де 81 - йз имеют указанные значен К - защитная группа кеталя,или соединение общей формулыТ оизводствекно-издательский ко ат "Патент", г, Ужгород, ул.Гагарина, 1 аказ 706 ВНИИПИ дарственного ко 113035, Мотета по иэобр а, Ж, Раув Подписноеениям и открытиям при ГКНТ ая наб 4/5окиси кремния, элюируя смесью циклогексан - этиловый эфир уксусной кислоты (7:3) иполучают 645 мг соединения В,После перекристаллизации в водномэтаноле получают 367 мг целевого продукта 5(Тпл = 100 С, мало точная),Соединение В;ИК-спектр(хлороформ), см: отсутствиеОН, кетон в 3 1653; С=С, ароматическоесоединение 1612, 1597, 1560 и 1518. 10Вычислено, %: С 80,7; Н 8,64; й 3,24.СжРз 7 МО 2 (мол,м. 431,62)Найдено,: С 80.6; Н 8,8: й 3,2.П р и м е р 2, (17 Я)11 Р-(4-)Диметиламинофенил(спиро)эстр,9-диен,2(5 Н)фуран)3-он,1,425 г (Е)11 Р-(4-)диметиламино(фенил)17 3-гидрокси 17 а- (3-гидрокси 1-пропенил)эстр-,9-диен-З-она растворяют в 30 смпиридина при 3 С прибавляют 3 г хлористого тозила, перемешивают 4 ч при 20 С,охлаждают до 3 С. прибавляют воду, перемешивают 15 мин, экстрагируют этиловымэфиром уксусной кислоты, промывают водой, сушат, концентрируют досуха перегонкой под уменьшенным давлением, делаютазеотропную перегонку с толуолом, чтобыхорошо удалить весь пиридин растворяютостаток в этиловом эфире, фильтруют, концентрируют досуха и получают 1,37 г целе- ЗОвого кристаллического продукта,После перекристаллизации в изопропиловом эфире получают 1,23 г чистого целевого продукта.ИК-спектр (хлороформ), см 1: 3 кето 35Ь С=О 1655, С=С 1612; ароматическое сое 4динение 1597, 1562 и 1518,Вычислено: О : С.81,08; Н 8,21; й 3,26,С 29 Нз 5 И 02 (мол.м, 429,60)Найдено. О : С 81,0; Н 8,3; й 3,340П р и м е р 3, (1 7 й)11 р-(4-)Метилтиофенил(спиро)эстр-,9-диен,2 (5 Н)фуран 3 он.Стадия А. Циклический 3,3-.(1,2-этан диил)ацеталь 5 й, 10 а-эпокси, 17 Р-гидрокси 17а-(3-тетра гидроН-п иран илокси)-1-пропин-астр(11)-ен-З-она.В инертной атмосфере перемешивают5,06 см реактива НСзС-СН 2 ОТНР, 30 смраствора бутиллития в гексане (1,65 М) перемешивают 30 мин при 0 С, и в 40 минвводят 6,6 г циклического 3,3-(этандиил)ацеталя 5 а, 10 а-эпокси астр(11)-ен 3,17-диона в растворе в 55 см тетрагидрофурана.перемешивают 16 ч при 20 С, выливают в100 -ный водный раствор хлористого аммония, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают водой, сушат,концентрируют досуха перегонкой под уменьшенным давлением, полученный остаток хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью циклогексан-этиловый эфир уксусной кислоты (1;1), получают 8,3 г целевого продукта, употребляемого в данном виде в следующей стадии,ИК-спектр(хлороформ), см: свободный ОН при 3601 + маленькое поглощение соединенного ОН, С=С- при 1640, присутствие ОТН Р.Стадия Б: Циклический 3,3-(1,2-этандиил)ацеталь 5 а, 17 Р-дигидрокси 11 Р(4-)метилтио(фенил) 17 а-(3-)тетрагидро 2 Н 2-пиронилокси (1-пропинил)эстр-ен- она.Приготовление магнийорганического соединения,В инертной атмосфере перемешивают 3 г стружек магния, 3 см тетрагидрофурана, доводят до 45 С, прибавляют несколько капель следующего раствора: 20,2 г парамробтиоанизола в растворе в 70 см тетрагидрофурана, После возбуждения реакции продолжают введение этого раствора, чтобы выдерживать температуру при около 50 С, нагревают еще 1 ч при 50 С после конца введения.Получают магнийорганическое соединение с титром в 1,1 н,Конденсация.В инертной атмосфере перемешивают380 см" раствора магнийорганического соединения, 90 см тетрагидрофурана, 887 мгзмонохлорида меди. охлаждают до -15 С, вводят в приблизительно 15 мин раствор, 12,2 г циклического (1,2-этандиил) ацеталя 5 а, 10 а,-эпокси 17 Р-гидрокси 17 а-(3)тетрагидро 2 Н.-пиранилскси(1-пропинил)астр(11)-ен .3-она в 25 см тетрагидрофурана, перемешивают 1 ч при 0 С, выливают в 10 -ный водный раствор хлористого аммония, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают водой, сушат и концентрируют досуха перегонкой под уменьшенным давлением, хроматографируют остаток, элюируя смесью циклогексан - этиловый эфир уксусной кислоты (1:1), получают 15 г сырого, целевого продукта, кристаллизуют 11 г этого продукта в этаноле, содержащем 50% воды, получают 10,2 г целевого продукта (Тпл 160 С).ИК-спектр (хлороформ),см:ОН в 17 при 3600 (свободный) + соединенный в 5 при 3510; ароматические соединения при 1596, 1556, 1492, присутствие ОТНР. Стадия В: (Е)Циклический(1,2-этан диил)ацеталь 5 а, 17 ф-дигидрокси 11 Р -(4-)метилтио(фенил) 17 а -(3-)тетрагидроН-пиринилокси(1-пропенил)эстр-ен-З-она,594 мг полученного выше циклическогоЗ,З-(1,2-этан диил) ацеталя 5 а, 17 Р-дигидрокси 11 Р-(4-)метилтиофенил 17 а- (3-)тетрагидро 2 Н-пиранилокси 1-пропиниластр-ен 3-она растворяют в 20 см зтилозвого эфира уксусной кислоты, прибавляют60 мг гидроокиси палладия в 10/, на активированном угле, перемешивают 14 ч в атмосфере водорода, удаляют катализаторфильтрацией, концентрируют досуха перегонкой под уменьшенным давлением, полученный остаток хроматографируют надвуокиси кремния, элюируя смесью циклогексан - этиловый эфир уксусной кислоты(1;1), получают 151 мг целевого соединения.Стадия Г; (7) 17 Р-гидрокси 17 а-(3-гидрокси-пропенил) 11 Я 4-)метилтио(фенил)зстр,9-диен З-он, 202,42 г полученного выше циклического(Е) (1,2-этан диил)ацеталя 5 а, 17,8-дигидрокси 11 Я 4-)метилтио(фенил) 17 а -(3-)тетрагидроН-пиранилокСи(1-пропенил)астр-ен-онарастворяютв 44 см метанозла, прибавляют 20 см 2 н, водного растворасоляной кислоты, перемешивают в инертной атмосфере в течение 1 ч 30 мин, разбавляют водой, экстрагируют этиловым эфиромуксусной кислоты, сушат, концентрируют 30досуха перегонкой под уменьшенным давлением, полученный остаток хроматографируют на двуокиси кремния, элюируясмесью циклогексан - этиловый эфир уксусной кислоты (1:1). Получают 904 мг целевого продукта и 567 кг (Е) 17 Р-гидрокси17 а -(3-)тетрагидроН-пиранилокси(1 пропенил)11 Р- (4-)метилтио(фенил)эстр,9 диен-З-она, которые подвергают кисломугидролизу в тех же условиях и получают, 40после очищения хроматографией, 188 кг целевого и родукта.ИК-спектр (хлороформ), см: ОН при3609 + соединенный, диеном при 1653,1601; ароматическое соединение 1555 и 451493.Стадия Д: (17 В) 11 )3-(4-)Метилтио(фенил(спиро)эстр,9-диен,2 (5 Н)фуран 3 он,Полученные 1,04 г (Е) 17 -гидрокси 17 50а-(3-гидрокси 1-пропенил) 11 Р -(4-)метилтио(фенил)астр,9-диен-З-она растворя ются в 20 см пиридина, прибавляют 2,1 гзхлористого тозила, перемешивают 2 ч при20 С, разбавляют водой и льдом, экстрагируют зтиловым эфиром уксусной кислоты,промывают разбавленным водным раствором соляной кислоты, водой, сушат,концентрируют досуха перегонкой под уменьшенным давлением, полученныйостаток хромато графи руют на двуокисикремния, злюируя смесью циклогексан - этиловый эфир уксусной кислоты (6:4), получают 820 мг сырого целевого продукта,который кристаллизуют в смеси хлористогометилена и изопр)пилового эфира, получают 694 мг целевого продукта.ИК-спектр (хлороформ), см: отсутствиеОН, дианон 1653 и 1601; ароматические соединения при 1555, 1492,Вычислено, О)ь: С 77,73; Н 7,45; й 7,41,Найдено, О: С 77,8; Н 7,6; К 7,1,П р и м е р 4, (17 В)4,5 -дигидро 11 р(3 Н)фуранЗ-он,Стадия А: Циклический (1,2-этандиил)ацеталь 5 а, 17 Р -дигидрокси113 -(4-)метилтио(фенил)17 а -(3-)тетра гидроН-пира нил окси(пропил)астр-ен З-она.2,1 г циклического (1,2-этан диил)ацеталя 5 а, 17 р-дигидрокси 11Р-(4-)метилтио(фенил) 17 а -(3-)тетрагидроН-пиранилокси (1-пропинилэстр-ен 3-она растворяют в 21 смбензола, 21 см этанола, прибавляют 840 мгзреактива Вилкинсона хлортрис(трифенилфосфин)родия 1 и подвергают гидрогенизации в течение 16 ч, прибавляют 420 мгреактива Вилкинсона и подвергают гидрогенизации еще 3 ч, концентрируют досухаперегонкой под уменьшенным давлением,хроматиграфируют остаток на двуокисикремния, элюируя смесью циклогексан - этиловый эфир уксусной кислоты (6;4), получают 336 мг этиленового соединения,идентичного с продуктом, полученным в стадии В примера 3, 181 мг смеси этиленовогосоединения первоначального продукта и целевого соединения, 1,042 г целевого продукта, употребляемого в данном виде дляследующей стадии.ИК-спектр (хлороформ), см ": - ОН при3600, 3504; ароматические соединения при1600, 1492.Стадия Б: 17 ф-гидрокси 17 а-(3-гидрокси пропил) 11 Р-(4-)метилтио(фенил)зстр 4,9-диен З-он.1,51 г полученного в стадии А циклического (1,2-этан диил) ацеталя 5 а, 17Р-дигидрокси 11 Р -(4-)метилтио(фенил) 17(3-)тетратидро.2 Н.пираиилоксипропил)эстр-ен-она растворяют в 25 см метанола, прибавляют 11,5 см разбавленного доз12 водного раствора соляной кислоты, перемешивают в инертной атмосфере при 20С в течение 30 мин, разбавляют водой, экстрагируют хлористым метиленом, сушат,концентрируют досуха перегонкой подуменьшенным давлением, полученный остаток хроматографируют на двуокиси кремния, злюируют смесью эфир - этиловый эфируксусной кислоты (1:1), получают 768 мг целевого продукта.ИК-спектр(хлороформ), см : свободныйОН при 3620+ связанный при 3410; диенонпри 1653 и 1601; ароматические соединения1555 и 1492. 10Стадия В: (17 Я) 4 ,5 -дигидро 11,8.(4-)метил тиофенил(спиро)эстр,9-диен,2 .(3 Н)фура н-З-он.1,04 г полученного в стадии Б 17 ф-гидрокси 17 а-(3-гидрокси пропил) 11 ф -(4-)метилтио(фен ил)эстр,9-диен-З-онарастворяют в 20 см пиридина, прибавляютз2,1 г хлористого тозила, перемешивают 1 чпри 20 С, разбавляют водой и льдом, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают разбавленным водным,раствором соляной кислоты, водой, воднымраствором бикарбоната натрия, сушат, концентрируют досуха перегонкой под уменьшенным давлением, кристаллизуют 25полученный остаток в смеси хлористый метилен-этанол, получают 818 мг целевогопродукта Тпл = 105 С (неясное),ИК-спектр. (хлороформ),см 1: -С-О-С-при1073, 1055; диенон при 1653., 1602; ароматические соединения 1555, 1493,Вычислено, %: С 77,37; Н 7,88.С 2 вНз 402 Я (мол,м. 434,64)Найдено, %, С 77,1; Н 8,0.П р и м е р 5, (178) 11 Р -(2-Мето к си фе н ил(сп иро) астр-9-дие н,2 -(5 Н)фуран)З-он.Стадйя А. Д Диметил кеталь 5 а, 10й-эпокси 17 Р-гидрокси 17 й-(3-)тетрагидро 2 Н-пиранилокси(1-пропинил)эстр(11)- 40ен З-она.400 см раствора бутиллития в гексане(1,6 М) охлаждают до 0" С, при этой температуре прибавляют 98 г реактива НС=ССН 2 ОТНР в 180 смз тетрагидрофурана и 45перемешивают 30 мин при 0 С,Капля по капле прибавляют 66,4 г 3,3 диметил кеталя 5 а, 10 а-эпокси-эстр(11)-.ен,17-диона в растворе в 200 смзтетрагидрофурана, перемешивают 2 ч, давая температуре подняться до комнатной,выливают в водный раствор хлористого аммония, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, а затем хлористымметиленом, соединяют органичекие слои, 55промывают их водой, сушат, а затем удаляют растворители под уменьшенным давлением, Остаток хроматографируют надвуокиси кремния (элюент циклогексан -этиловый эфир уксусной кислоты (7:3) с 1%триэтиламина), Получают 53 г сырого продукта, который очищают хроматографически на двуокиси кремния (злюент хлористыйметилен - ацетон 95:5 с 1% триэтиламина),Стадия Б: (Е) Диметил кеталь 5 а, 10а-зпокси 17 р-гидрокси 17 а-(3-)тетрагидро 2 Н-пи ран илокси(1-и ропенил)астр(11)ен-З-она,В течение ЗО мин и при давлении в 1100мбар подвергают гидрогенизации 2,5 г ползучен ного в стадии А сырого продукта в 400 смэтилового эфира уксусной кислоты. в присутствии 25 мг 10%-ного палладия на сернокислом барие и 1 см пиридина,зОтфильтровывают катализатор, промываютего этиловым эфиром уксусной кислоты, соединяют органические слои, удаляют растворители под уменьшенным давлением исобирают 2,5 г сырого продукта, которыеочищают хроматографией на двуокисикремния (элюент хлористый метилен - ацетон 95:5).Получают 728 мг целевого продукта.ИК-спектр (СНОз), см "; ОН 3600, 3400(Г) присутствие зпокси,Стадия В: (Е) Диметил кеталь 5 а, 17Р-ди гидрокси 1 1 -(2-метокси фенил)17 а-(3-)тетрагидроН-пиранилокси(1-пропенил) .эстр-ен-З-она,Приготовление магнийорганическогосоединения,Действуют как и в стадии Б примера 3,исходя из магния и ортобромоанизола, Получают раствор титром в 0,72 М/л.Конденсация. 3 г полученного впредыдущей стадии продукта растворяют в 60 см тетрагидрофурана в инертнойатмосфере, прибавляют 187 мг монохлорида меди, нагревают до 34+. 1 С, в 20 минвводят 26,2 см приготовленного выше магзнийорганического соединения и перемешивают 16 ч. Дают температуре подняться докомнатной, выливают в раствор хлористогоаммония, перемешивают 15 мин, зкстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты,промывают водным раствором хлористогонатрия, сушат и концентрируют досуха подуменьшенным давлением, Получают 6,58 гсырого продукта, который очищают хроматографически на двуокиси кремния, элюируя смесью хлористый метилен - ацетон97:8 с 1% триэтиламина,ИК-спектр (СНСз). см: свободный ОН3600, связанный 3450, ароматические соединения 1597, 1584 и 1490,Стадия Г, (Е) 11 В-(2-Метоксифенил) 17Р- гидрокси 17 а(3-)гидрокси(1-пропенил)эстр,9-диен З-он,При комнатной температуре растворяют 1,08 г полученного в стадии Б продукта в10 см этанола, прибавляют 1,08 г гидрогез.носульфата калия в 6,5 см воды и перемешивают 5 ч при комнатной температуре.Удаляют этанол, экстрагируют хлористымметиленом, промывают водой органическийслой, сушат и концентрируют досуха подуменьшенным давлением, После хроматографии на двуокиси кремния (элюент циклогексан - этиловый эфир уксусной кислоты1;1) получают 0,703 г целевого продукта.Стадия Д: (17 й) 11 ф- (2 -Метокси фенил(спиро)эстр,9-диен,2 -(5 Н) фуран)3 он.При комнатной температуре растворяют 0,661 г полученного в прездыдущей стадии продукта в 13,2 см пиридина,охлаждают до О С и прибавляют в 5 мин1,32 г хлористого тозила, дают дойти до комнатной температуры, перемешивают 1 ч, заново охлаждают до 0" С и прибавляют 14 см6 н, соляной кислоты, Декантируют, экстрагируют водный слой этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают водой, сушат иудаляют растворители под уменьшеннымдавлением. После хроматографии на двуокиси кремния и элюирования циклогексаном - этиловым эфиром уксусной кислоты(8:2) получают 0,459 г целевого продукта.ИК-спектр (СНОз), см ": диенон 1655,1597; ароматическое соединение 1488О1080, 1040,П р и м е р 6. (17 Я) 11 ф- (4-Хлорофенил)4 , 5 -дигидро спиро(эстр,9-диен,2(3 Н)фура н)-3-он.Стадия А; Диметилацеталь 5 а, 10 азпокси 17 3-. гидрокси 17 а-(3-) тетрагидро2 Н 2-пиранилокси(пропил)эстр(11)-енона,6 г приготовленного как в стадии А примера 5 З,З-диметокси кеталя 5 а, 10 а-эпокси17 ф гидрокси 17 а-(3-)тетрагидро 2 Н-пиранил окси(1-про пинил)эстр(11)-ен-онарастворяют в 60 см бензола, а затем подзвергают гидрогенизации под давлением в1860 мбар в присутствии 1,5 г реактива Вилкинсона в течение 7 ч. Смесь разбавляютэфиром, фильтруют, концентрируют досухафильтрат под уменьшенным давлением исобирают 7,7 г сырого продукта, которыехроматографируют на двуокиси кремния(элюент петролейный эфир (Тип = 40 - 70 С) -этиловый эфир уксусной кислоты 4.6), Получают 4,95 г целевого продукта.ИК-спектр (СНСз), см: свободный ОН3620, 3600, -С=С 1640.-ОСНз 2835.30 Стадия В, 11 ф-(4-Хлорфенил)173-гидрокси 17 а-(3-гидрокси пропил) эстр,9-диенЗ-он,15 см 2 н. соляной кислоты прибавляютзк 1,99 г полученного в предыдущей стадии35 продукта в 20 см метанола.Нагревают в течение 45 мин до 50 Свыливают в водный раствор бикарбонатанатрия, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, сушат и концентрируют до 40 суха под уменьшенным давлением.Получают 1,42 г целевого продукта (Тпл =:262 С).после кристаллизации в смеси хлористый метилен - изопропиловый эфир,ИК-спектр (СНС)3, см: свободный ОН45 3620 + связанный диенон 1655 - 1602,СГ полосы ароматических соединений 1570 - 1490.50 Вычислено : С 73,53; Н 7,54; С 8,03.С 27 Нз 1 С 02 (мол,м; 422,99)Найдено, О: С 73,3; Н 7,8; С 8,3.Стадия Г; (17 В) 11 Р-(4-)Хлорфенил(4, 5-дигидро(спиро)эстр,9-диен,2 (ЗН)фу 55 рэн)-З-он,В инетрной атмосфере растворяют 1 гполученного в стадии В продукта 20 смпиридина, охлаждают до О - 5 С, прибавляют 2,2 г хлористого тозила и перемешивают 5 10 15 20 25 Стадия Б: Диметил кеталь 11 ф(4-хлорфенил) 5 а, 17 /3-дигидрокси 17 а-(3-)тетрагидро 2 Н-пиранилокси (и ропил)эстр(11)-ен- она,П риготовление магнийоргэнического соединения,Действуют как в стадии Б примера 3, исходя из 1,22 г магния и 3 см раствора, приготовленного исходя из 7,65 г парабромхлорбензола в 50 см тетрагидрофурана.зПолучают магнийорганическое соединение, титр 0,65 М/л,Конденсация: Действуют как в стадии Б примера 3, употребляя 23 см раствора магзнийорганического соединения, 165 мг монохлорида меди и 2,46 г продукта, полученног в стадии А(предыдущей) в растворе в 12 см тетрагидрофурана. После хроматографии на двуокиси кремния (элюент петролейный эфир(Ткип- 70 С) - этиловыйэфируксусной кислоты 1:1) собирают 2 г целевого продукта, которые употребляют в данном виде в следующей стадии,ИК-спектр(СНС 3), см: ОН в 53478,0 Н в 17 макс, 3620, плечо 3600; полосы арома1,5 ч при комнатной температуре. Выливают в ледяную воду, перемешивают 15 мин,экстрагируют этиловым эфиром уксуснойкислоты, промывают насыщенным воднымраствором бикарбоната натрия, отсасываютобразованный осадок, сушат и получают694 мг целевого продукта.Сушат фильтрат, удаляют растворителипод уменьшенным давлением, хроматографируют остаток на двуокиси кремния (элюент. циклогексанэтиловый эфир - уксуснаякислота 2.1), Тпл = 308 СВычислено, %: С 76,66; Н 7,38; С 8,38.С 27 Нз 1 С 02 (мол,м. 422,99)Найдено, %; С 76,7; Н 7,4; С 9,П р и м е р 7, (17 Я)4 , 5 -Дигидро 11-4-метокси фенил(спиро) астр,9-диен 17,2 (ЗН)фуранЗ-он,Стадия А: Диметил кеталь 5 а, 17 Р-дигидрокси 11 ф-(4-метоксифенил) 17 а-(3-)тетрагодро 2 Н-пиранилокси(пропил)эстр-ен-З-она.Приготовление магнийорганическогосоединения. Действуют как и в стадии Бпримера 3, исходя из 1,45 г магния и 9,15 гпараброманизола в 45 см" тетрагидрофурана, Получают магнийорганическое соединение, титр 0,9 М/л.Конденсация, Действуют как в примере3, употребляя 15 см магнийорганическогосоединения, которое приготовлено выше,15 см тетрагидрофурана, 1.65 м монохлорида меди и 2,4 г приготовленного в стадииА примера б продукта. После хроматографии на двуокиси кремния (элюент петролейный эфир (Ткип = 40 - 70 С) - этиловыйэфир уксусной кислоты 1:1), собирают 6 гцелевого продукта, употребляемого в данном виде в следующей стадии.Стадия Б: 17 Р -Гидрокси 17 а -(3-гидроксипропил) 11 ф -(4-метоксифенил) астр,9 диен-З-он.Действуют как в стадии В примера 6,исходя из 6 г полученного в стадии Б продукта, Получают 5 г сырого целевого продукта, который очищают хроматографически надвуокиси кремния, элюируя смесью хлористый метилен - ацетон (7:3),Стадия В;(178)4,5-Дигидро 113-4-метокси фенил(спиро)эстр,9-диен,2(ЗН)фуран -З-он.Действуют как в стадии Г примера 6,исходя из. 655 мг полученного в стадии Бпродукта и 1,4 г хлористого тозила. Послехроматографии получают 650 мг сырогопродукта, который перекристаллизовываютв смеси хлористый метилен - изопропиловый эфир, Собирают 500 мг целевого продукта (Тпл = 192 С),Вычислено, %; С 80,34; Н 8,18. С 28 Н 340 з (мол,м, 418,58)Найдено, %: С 80,2; Н 8,2,а 1 о =+133,5 +2,5(к = 1% СНОз)П р и м е р 8. (178) 11 3-3-Тиенил(спи 5 ро)эстр,9-диен,2 -(5 Н)фура нЗ-он.Стадия А: Циклический (Е) (1,2-этандиил)ацеталь 5 а, 10 а-эпокси 17 а-(3-)тетрагидро2 Н-пиранилокси(1-пропенил)эстр(11)ен-З-она.10 940 мг продукта, приготовленного в стадии А примера 3, растворяют в 20 см этилового эфира уксусной кислоты в присутствии5 см пиридина, Прибавляют 9 мг 10%-ногопалладия на сернокислом барие и гидро 15 генизируют 24 мин при атмосферном давлении.Отфильтровывают катализатор, прополаскивают этиловым эфиром уксусной кислоты, и концентрируют досуха фильтрат.Получают 9 б 5 мг сырого продукта, который20 хроматографируют на двуокиси кремния(элюент хлористый метилен - этиловыйэфир уксусной кислоты 8:2),Собирают 795 мг целевого продукта.ИК-спектр (СНСз), см; свободный ОН25 3600, связанный 3400, Л 9 - 11 1 б 40, эпокси971,Стадия Б: Циклический (Е) (1,2-этандиил)ацеталь 5 а, 17 р-дигидрокси 17 а-(3-)тетрагидро 2 Н-пиранилокси(1-пропенил) 1130 Р-(З-тиенил)астр-ен-З-она,Приготовление магнийорганическогосоединения. Действуют как в примере 3(стадия Б), исходя из магния и 3-бромтиофена. Получают раствор титра 0,6 М/л.35 Конзденсация: Суспензию, содержащую35,2 см полученного выше магнийорганического соединения в 14 см тетрагидрофузрана, охлаждают до -20 С, прибавляют0,210 г монохлорида меди и перемешивают40 10 мин. Капля по капле вводят раствор 2,5 гполученного в стадии А продукта в 25 смтетрагидрофурана, выдерживая температуру при -20 С, и перемешивают 1 ч. Даюттемпературе подняться до комнатной, при 45 бавляют капля по капле 10 смз хлористогоаммония в насыщенном растворе, вылива. ют реакционную среду в 90 см насыщенного раствора хлористого аммония,перемешивают 15 мин, декантируют и экс 50 трагируют водный слой этиловым эфиромуксусной кислоты, Промыват водой органический слой, сушат его и удаляют растворитЕли под уменьшенным давлением,Получают 4,68 г сырого продукта, кото 55 рые хроматографируют на двуокиси кремния (злюент циклогексан - этиловый эфируксусной кислоты б:4, содержащий 1% триэтиламина). Получают 2,107 г целевого продукта (Тпл = 158 С).ИК-спектр (СНС 3), см: ОН в 5 3501, Стадия В: Д 17 /3-Гидрокси 17 а-(3-гидрокси 1-пропенил) 11 Р (З-тиенил)эстр,9- диен 1-3-он.В инертной атмосфере растворяют 2,1 г полученного в предыдущей стадии проздукта в 42 см этанола, прибавляют 6,3 см 2 н. водного раствора соляной кислоты и перемешивают 3 ч при комнатной температуре. Охлаждают до 5 С, прибавляют постепенно 42 см воды, перемешивают 30 мин, отсасывают осадок, промывают его водой до нейтральности, растворяют его в хлористом метилене, сушат и удаляют растворители под уменьшенным давлением. Получают 1,15 г целевого продукта (Т ол = 240 С)ИК-спектр (СНСз), см: свободный ОН 3611 и связанный диенон 1657 - 1603.Стадия Г; (17 В) 11 ф -(3-Тиенил(спиро)астр,9-диен,2 (5 Н)-фуран)-З-он.Действуют как и в стадии Г примера 5, употребляя 1,15 г приготовленного в предыдущей стадии продукта, 25 см пириздина, 2,3 г хлористого тозила и 23 см 6 н. соляной кислоты.Получают 1,03 г сырого продукта, который очищают хроматографически на двуокиси кремния, элюируя хлористымметиленом - ацетоном (98:2), Собирают 0,755 г ЗО 35 40 45 50 55 целевого продукта, которь 1 е перекристаллизуют в изопропаноле (Тол = 242 С).Вычислено, %: С 76,49; Н 7,18; Я 8,16, ;С 26 Н 28023 (мол,м. 392,565)Найдено, %:С 76,4; Н 7,3; Я 8,0, П р и м е р 9. (1 78) 11 Я 4-Ацетилфенил(спиро)астр,9-диен,2 (5 Н) фуран)З-он,Стадия А; Циклический (1,2-зтандиил) ацеталь 5 а, 17 ф-дигидрокси 1 1 Р-(4-)2-метил,3-диоксалан-ил-фенил 17 а -(3-)тетрагидроН-пиранилокси(1-и ропе нил)эстр- ен-З-она.Приготовление магнийорганического соединения. Действуют как и в стадии Б примера 3, исходя из 1,45 г магния и 12,1 г этилен кеталя парабромацетофенона, Получают суспензию титра 0,8 М.Конденсация: В инертной атмосфере прибавляют 21 мг монохлорида меди к 8 см охлажденной до 0-5 Ссуспензии магз онийорганического соединения, Перемешивают 15 мин, капля по капле прибавляют 1 г продукта, приготовленного в стадии А примера 8 в растворе в 15 см тетрагидрофурана, и перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Выливают в водный раствор хлористого аммония, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают водой, сушат и концентрируют досуха, Получают 3,5 г сырого продукта, которые очища 5 10 15 20 25 ют хроматографически (элюент циклогексан - этиловый эфир уксусной кислоты 1:1).ИК-сггектр(СНОз), см: ОН в 53500, ОН + соединенный 3600, ароматические соединения 1605, С=С 1502.Стадия Б: (Е) 11 Р -(4-Ацетилфенил) 17 3-гидрокси 17 -(3-)гидрокси (1-пропенил)зстр,9-диен-З-он.2,07 г приготовленного в предьрущей стадии продукта растворяют в 40 см метанола, прибавляют 16 смЗ 2 н. водного раствора соляной кислоты, перемешивают 1,5 ч при 50 С, выливают в водный раствор бикарбоната натрия, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают водой, сушат и концентрируют досуха под уменьшенным давлением. Получают 1,63 г сырого продукта, которые хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью хлористый метилен -ацетон (7:3), а затем кристаллизуют в этаноле, Собирают 1,48 г целевого продукта (Тол = 130 С).ИК-спектр (СНОз), см: С=О 1678, -СНз 1359, С=С + ароматическое соединение 1604, 1565, диенон 1657, свободный ОН 3609, связанный ОН 3410.Вычислено, %; С 77,99; Н 7,67С 29 Нз 404 (мол.м, 444,57)Найдено, % С 78,0; Н 7,7.Стад и я В: (17 8) 11 Я 4-Ацетилфенил(спиро)эстр,9-диен,2 -(5 Н)фуран 3- он, 1В инертной атмосфере растворяют 0,404 г полученного в предыдущей стадии продукта в 16 см пиридина. Охлаждает доз0 С, йрибавляют 1,49 г хлористого тозила иперемешивают 2 ч,давая дойти до комнатной температуры. Выливают в ледяную воду, перемешивают 15 мин, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают раствором бикарбоната натрия, сушат и упаривают досуха. Получают 0,775 г сырого продукта, которые хроматографируют на двуокиси кремния (элюент циклогексан - этиловый эфир уксусной кислоты 1:1), а затем перекристаллизуют в смеси этанол - хлористый метилен. Собирают 0,555 г целевого продукта. (Тпл = 125-130 о С).ИК-спектр (СНСз), см: С=О 1678, СНз 1359, С=С + ароматическое соединение 1604, 1565, диенон 1657.тио(фен ил(с пиро)эстр,9-диен,2(5 Н)фура н-З-он.1,5 г продукта, полученного в стадии Впримера 3, растворяют в 30 см метанола изприбавляют 15 см 2 н. соляной кислоты. 5зЗаново прибавляют 30 см метанола, 30 смздиоксана и перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Реакционную среду выливают в воду, экстрагируют хлористымметиленом, концентрируют досуха и получают 1,23 г остатка, которые заново растворяют в 23 см пиридина, Прибавляют 1,91 гзхлористого тозила, перемешивают 1 ч с половиной при комнатной температуре, выливают в ледяную воду и экстрагируют 15этиловым эфиром уксусной кислоты. Промывают водным раствором соляной кислоты, а затем водным раствором хлористогонатрия, сушат и концентрируют досуха, Собирают 1,12 г сырого и родукта, которые хромотографируют на двуокиси кремния(элюент хлористый метилен - этиловыйэфир уксусной кислоты 9:1), и получают 98мг целевого продукта и 863 г соответствующего астр,9-диена (одинакового с продуктом, полученным в примере 3, стадии Д).ИК-спектр (СНСз) эстр(10),9(1)-диена, см: С=О 1712, С=С + ароматическоесоединение 1590, 1492, С = С спироцикла1626. 30ИК-спектр (СНОз) эстр,9-диена, смС=О 1653, С=С сопряженная с С=О 1600,ароматическое соединение 1492,П р и м е р 11. М-окись (17 Я) 4,5 -дигидро 11 Я 4-)диметиламино(фенил(спиро)эстр4,9-диен.2 -(ЗН)фуранЗ-она.1,43 г приготовленного в примере 1(продукт В) (17 Я) 4,5 -дигидро 1 1 ф-диметилиламина(фенил(спиро)эстр,9-диен,2(ЗН)фуран)3-она растворяют в ЗО см 40хлористого метилена, охлаждают до 0 - 5 Си прибавляют в 15 мин 0,666 г метахлорпербензойной кислоты в 85;4-ный растворв 15 см хлористого метилена,После 1 ч 30 мин перемешивания при 450 - 5 С реакционную среду выливают в100 см раствора тиосульфата натрия (0,2 н).зи экстрагируют хлористым метиленом, Промывают водным раствором бикарбоната натрия, а затем водой, сушат и удаляют 50растворители. Собирают 1,8 г сырого продукта, которые хроматографируют на двуокисикремния (элюент хлористый метилен - метанол 7;3). Получают 1,34 г целевого продукта(растворитель содержит хлористый метилен), 55которые подвергают лиофилизации,ИК-спектр (СНСз), см: -С=О 1655, С=Си ароматические соединения 1602 - 1498.а 0 =+ 128 м (к = 10 Д этанол),П р и м е р 12. (178) 4 ,5 -дигидро 11 р-(4-)1-метил этил(фен ил(спиро)эстр,9-ди" ен,2 -(ЗН)фуран)З-он.Стадия А: Циклический (1,2-этан диил)ацеталь 5 а, 10 а-эпокси 17 ф-гидрокси 17 а (3-)тетрагидро 2 Н-пиранилокси(пропил)астр(11)ен З-она.Действуют как в примере 6 стадии А, употребляя 1 г, приготовленного в примере 3 стадии А, циклического,(1,2-этан диил) ацеталя 17 р-гидрокси 5 а, 10 а-эпокси 7 а.(3-)тетрагидроН-пиранилокси(1-пропинил) эстр(11)-ен-она и 0,25 г катализатора Вилкинсона, Получают 1,28 г целевого продукта.ИК-спектр (СНСз), см: ОН свободный 3620, 3605, ОН сильно связанный 3485. С=С 1 643,Стадия Б; Циклический (1,2-этан диил) ацеталь 5 а, 173-дигидрокси 11 р(4-)1-метилэтил(фенил 17 а-(3-)тетрагидро 2 Н-пиранилокси)-пропил)эстр-ен-З-она,2,45 г продукта, полученного как в стадии А в растворе в 10 см тетрагидрофурана, охлаждают до 0 С, прибавляют 110 мг монохлорида меди, перемешивают 10 мин, прибавляют в 15 мин 32 см бромида (4- изоп ропил)фенил магнийорганического соединения в растворе 0,66 М(л в тетрагидрофуране, Перемешивают 2 ч при 3+ 1 С, выливают в ледяной раствор (водный) хлористого аммония, экстрагируют эфиром, а затем хлористым метиленом, сушат и удаляют растворители под уменьшенным давлением. Получают 4,65 г сырого продукта, которые хроматографируют на двуокиси кремния (элюент циклогексан - этиловый эфир уксусной кислоты 5:5) и употребляют в данном виде в следующей фазе,Стадия В: 17 Р -Гидрокси 17 а -(3-гидроксипропил) 11 Я 4-)1-метилэтил(фенил)эстр,9-диен-З-он.2,58 г полученного в предыдущей стадии продукта в 20 см этанола с 5 см 2 н. соляной кислоты перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Под уменьшенным давлением концентрируют до малого обьема, экстрагируют хлористым метиленом, промывают, сушат и удаляют растворители под уменьшенным давлением. Получают 2,2 г целевого продукта, которые очищают хроматографически на двуокиси кремния (элюент н-гексан - этиловый эфир уксусной кислоты 3:7),ИК-спектр (СНС 3), см: свободный ОН 3620+ связанный диенон 1655 - 1601, ароматическое соединение 1590.