Пиридо (2, 3-е)-1, 2, 4-тиадиазин-1, 1диоксиды, обладающие анальгетическим и противовоспалительным действием

Сфез Советских Социалистических Республик(22) Заявлено 010277 (21) 2449114/23-04с присоединением заявки Нов(23) Приоритет(51) М Кл С 07 Э 513/04 УА 61 К 31/44А 61 К 31/54 Государственный комитет СССР но делам иэобретений и открытий(72) Авторы изобретения С, К. Котовская, Г. А, Мокрушина, И. Я, Постовский,Л. В. Корольченко, Е. Л. Пидэмский, А. Ф. Голеневаи Т. И. Конина Уральский ордена Трудового Красного Энамениполитехнический институт им. С, М. Кирова, Пермскийгосударственный университет и Всесоюзный научно+исследовательский институт по биологическим испытаниямхимических соединений10 Изобретение относится к новым пиридо 2,3-е,2,4-тиадиаэин,1-диоксидам формул Т и и: СйИзвестные производные пиридотиадиазин,1,-диоксидов обладают широким спектром биологического действия. Так, 3,4-замещенные пиридо 2,3 - е - -1,2,4-тиадиазин,1-диоксиды используются в фармацевтических составах, обладающих противовоспалительным и жаропонижающим действием при переральном, ректальном парентеральном или местном введении 1.Известно применение в качестве анальгетического препарата амидопирина 2.25Целью изобретения является расширение ассортимента анальгетических и противовоспалительных препаратов.Поставленная цель достигается описываемыми пиридо 2, 3-е -1, 2, 4-тиадиаэин,1-диоксидами формул 1 и П.. При циклизации с ортомуравьиным эфиром 2-амино-сульфамида пиридина и 2-метиламино-сульфамида пиридина получены соответственно пиридо 2,3-е- -1,2,4-тиадиаэин,1-диоксид (1) и пиридо 2,3-е-метил,2,4-тиадиазин,1-диоксид (11) . Строение вещества подтверждено данными элементарного анализа, тонкослойной хроматографии и УФ-спектрами.П р и м е р 1. Пиридо 2,3-е- -1,2,4-тиадиазин,1-диоксид (1).2,7 г (0,015 моля) 2-амино-сульфамида пиридина в 30 мл эртомуравьиного эфира кипятят 2 ч. Постепенно Выпадает бесцветный кристаллический осадок, который отфильтровывают после охлаждения реакционной массы. Выход 70. Т.пл. 294-295 С (из воды) . 1 растворим в воде и этаноле при. нагревании. Найдено, %: С 39,06; Н 2,50; Н 23, 00, Сб НИэ ОЯ. Вычислено, В: С 39,34; Н 2,80; Ы 22,95. В0,71. (бутанол:вода:уксусная кислота:1:1).П р и м е р 2, Пиридо 2,3-е -4- -метил,2,4-тиадиаэин,1-диоксид (11) .Получают аналогично иэ 2-метиламино-сульфамида пиридина, Выход 60. Т.пл. 241-242 С (иэ воды, П раство711037 Методика формалинового воспаления,прирост стопы крысы,В после введенияпрепарата через Шифр препаратови М гос.регистРации Методикагорячейпластинки,время оборонительного рефлексас, на пикедействия Дозапрепарата Препарат 6 ч 3 ч Пиридо (2, 3-е 3 - .4- -метил-.г,2,4-тиадиаэин"1,1-диок- сид 50 мг/ 4 155-МОС669476 51 р с 0,01р 0,02 41Р 1- 0 01рг) 0,25 кг 55,8+8,Р,с. 0,05 Р) 0,05 Пиридо 2, З-,е 1-1,2,4-тиадиазин,1-диоксид 50 мг/кг 20,0+3,1р г. 0,02156-МОС 669576.Крахмальная слизьАмидопирин КонтрольЭталон сравнения анальгетического дей- ствия 12,1+0,8 100 мг/кт 50,42,8 Рим в воде и этаноле при нагревании. Найдено, В: С 42,68; Н 3,671 И 21,35; С Н 7 Из О Я, Вычислено, Ъ: С 42, 60 у Н 3,60 р В 21,30, йу 0,63 (бутанолгвода:уксусная кислота - 4:1:1) .Исследования биологической активности были проведены на белых мышах и белых крысах линии Вистар при внутрибрюшинном введении.Для оценки противовоспалительного действия была использована модель фор" малинового воспаления, для чего в планетарный апоневроз задней лапы крысы вводили 2,5-ный раствор формалина(0,1 мл) . Величину отека задней лапы определяли онкометрическим методом Л,С. Салямона через 3 и 6 ч. после введения оркогенного агента. Испытуемые препараты вводили в дозе 50 мг/кг .(1/10 от ЛД 5) за 0,5 ч до и через 3 ч после введения формалина. Этало 44Й р и м е ч а н и е: вычислено Р вычислено формула изобретенияПиридо 2,3-е -1,2,4-тиациаэин,1 циоксиды формул 1 и Й0 0Ф зн,4 фуМСНЦНИИ.1 И Заказ 8953/16 филиал ППП Патент г,ном сравнения служит фенилбутазон(бутадион) в дозе 30 мг/кгДля оценки анальгетического действия была использована общепринятаяметодика горячей пластинкиф (Эдди 5 и Леймбах, 1953) . В качестве эталонадля сравнения анальгетической активности был использован амидопирин вдозе 100 мг/кг (1/3 от ЛДЗо)Исследования показали, что испы танный препарат обладает противовоспалительной и анальгетической активностью, сопоставимой с эффектамиприменяемых в практике лекарственныхвеществ.Соединения 1 и П малотоксичны,ЛДяо500 мг/кг.Результаты испытаний, подтверждающие противовоспалительную и анальгетическую активность, представленыв таблице. в сравнеии с интактными;в сравнении с эталоном.рбладающие анальгетическим и противовоспалительным действием.55 Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1. Патент ВеликьбрнтанииМ 1368948, кл. С 2 С, опублик. 1974.602. Машковсхий М. Д. Лекарственныесредства, 4.1.М., Медицинаф,1972., с. 104.Тираж 495 ПодписноеУжгород, ул. Проектная,4