Способ получения 2-метил-3-n-(2-пиридил)-карбамоил-4 замещенный алкокси-2н-1, 2-бензотиазин-1, 1-диоксидов

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИК 9) (И 538 1)5 С 07 Л 417/12 // А 6(С 07 Л 417/12, 213: 31/54, 79:02) ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕН С,-С-алкоксикарбонил п = 3-5; Х - С(0)-БН-С=1-СН=СН-СН=СН, обладаацих противовоспалительным действием, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых активных соединений укаэанного класса, обладаюших уменьшенными побочными эффектами. Синтез ведут реакцией соедииебнсн-гн ГРС.-Б(О)-И(ГН 1)-ГХ:С-ОН, где Х см, выше, с избытком оксигалоидного соединения формулы У-(СН ) -ОБ, где В и и см. вьппе; У - С 1, Вг, в присутствии избытка неорганического основания (лучше ацетона) при кипении предпочтительно в течение 24-128 ч.ф Новые соединения могут быть использованы как предшественники известных оксикамовОни меньше способствуют образованию яэв, чем ис- С ходные оксикамы, и в дозе 32 мг/кг ингибируют каррагениновый отек на 22-47%, 2 з.п. ф-лы, 1 табл. 5гидрокси-н-пропилокси)-2 тиаэин,1-диоксида.Смесь 3,0 г (0,0096 мкси-метил-И-(2-пир илН,2-бензотиазинда, 2,60 г (0,0272 моль) пропанола и 2,50 г (0,01 боната калия в 40 мл аце вают при температуре деф течение 3 дней в атмосфе ензок способуных оксикатение относитс новых произво енно 2-метиламоил-замеще Иэоб получен-(2-пириый алкокс ро мо дил)-кар2 Н,2-бкоторые палите противо цин ачест аратов,изобретения - по ых преп Цель ых проиучение нообладаи эффекта водных оксикамовьщенными побочным их ми. ОСУДАРСТВЕНКЫЙ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМПРИ ГНКТ СССР(57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения 2-метил-11-(2-пиридил)-карбамоил-замещенный алкоксиН,2-бенэотиазин,1-диоксидов формулы Н=СН-СН=СН-С=С-Б(О)-1(СН 3)- -ГХ=Г-О-(ГН) -О-Б, где Б - Н или ф нзотиазин,1-диоксидов огут найти применение в П р и м е р 1. Получение 2-меил-1-(2-пиридил)-карбамоил-(3 После этого растворитель в вакууме и получают тве нистый осадок желтого цв затем растворяют в смеси ль) 4-гидидил)-карба- ,1-диокси-бром- моль) карона нагреегмации в е азота, отгоняют рдый маслята, который метиленхло 1535382ЗО рида с водой, Затем органическийслой один раз промывают водой и одинраз рассолом, после чего обезвоживают над безводным сульфатом натрия.Осушитель удаляют фильтрованием,растворитель удаляют выпариваниемпри пониженном давлении и получаютжелтое масло в виде осадка (выход5,7 г), Полученный осадок подвергают хроматографии на силикагеле с использованием смеси этилацетат/метиленхлорид (1:1 по объему) в качествеэлюента и получают 670 мл (18%) целевого продукта в виде пенистого белого твердого вещества, После рекристаллиэации этого твердого продуктаиэ изопропанола получают 480 мг бело-бледно-желтых кристаллов с т. пл.136-137 С. Чистый продукт затем подвергают масс-спектроскопии (МС),ЯИР, ТСХ и элементному анализу,Вычислено, Х: С 55,52; Н 4,72;М 10,79.Сц Н ЮзОБ 25Найдено, Х: С 55,20; Н 4,94;М 11,06.П р и м е р 2. Получение 2-метил-И-(2-пиридил)-карбамоил-(5-гидрокси-н-пентилокси)-2 Н,2 бенэотиазин,1-диоксида,Смесь 3,0 г (0,00906 моль) 4-гидрокси-метил-Н-(2-пиридинил)-карбамоилН,2-бензотиаэин"1,1-диоксида, 3,33 г (0,0272 моль) 5-хлор"1 пентанола и 2,5 г (0,0182 моль) карбоната калия в 40 мл ацетона нагревают в течение 1 ч при температуредефлегмации в атмосфере азота, Затемк смеси прибавляют 5 эквивалентовйодида натрия (2,27 г) и далее нагревают смесь при температуре дефлегмации еще в течение 48 ч, После этого растворитель удаляют в вакууме,остаток растворяют в смеси метиленхлорида (150 мл) с водой (150 мл)и получают двухфазную систему растворов, Органический слой отделяют,промывают один раз рассолом и обеэъвоживают над безводным сульфатом50натрия, Осущитель удаляют фильтрацией, а растворитель - выпариваниемпри пониженном давлении и получаютостаток в виде масла желтого цвета,Это соединение подвергают хроматографии на силикагеле, использовав в ка 55честве элюента смесь этилацетата нметиленхлорида ( 1:1 по объему), иполучают в качестве продукта чистое масло. Затем продукт обрабатывают смесью толуола с гексаном и получают масло, которое в течение 2 дней выдерживают в холодильнике, в результате чего получают кристаллы, которые растирают с гексаном. Таким об" разом получают 1,41 г (37 Х) чистого целевого продукта с т, пл, 111-11 2 С. Полученный продукт подвергают ИС, ЯМР, ТСХ, ИК и элементному анализу.Вычислено, Х: С 57,54; Н 5,55; И 10,06.СтоН 2 РэОуНайдено, %: С 57,101 Н 5,50; Л 9,94.П р и м е р 3, Получение 2-метил-Б-(2-пиридил)-карбамоил-13- -(метоксикарбонилокси)-н-пропилоксиН,2-бензотиаэин,1-диоксида,Смесь 1,02 г (0,00302 моль) 4-гидрокси-метил-И-(2-пиридил)-карбамоилИ,2-бензотиазин,1-диоксида.1,8 г (0,00906 моль) 3-бром-и-пропилметилкарбоната и 834 мг (0,00604 моль) карбоната кали в 100 мл ацетона нагревают в течение 24 ч при температуре дефлегмации в атмосфере азота. Затем в смесь добавляют 3 эквивалента йодида натрия (1,36 г) и 1,8 г 3-бром-и-пропилметилкарбоната и нагревают ее при температуре дефлегмации еще в течение 32 ч, Затем к смеси прибавляют еще 1,36 г йодида натрия и 1,8 г 3-бром-н-пропил-метилкарбоната и нагревают ее при температуре дефлегмации еще 3 дня. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры (20 С) и концентрируют в вакууме. Остаток разделяют между водой и метиленхлорндом, отделяют органический слой, промывают его дважды насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и один раэ рассолом и обезвоживают над безводным сульфатом натрия. Затем осушитель удаляют с помощью фильтрования, растворитель удаляют выпариванием при пониженном давлении и получают как остаток жидкость желтого цвета. Эту жидкость подвергают хроматографии на 100 г силикагеля (0,20 0,063 мм), использовав в качествеэлюента смесь гексана с этилацетатом, н получают 500 мг (37%) целевого продукта в виде бесцветного вязкого масла. Этот продукт подвергают воздействию высокого вакуума (1,0 мм рт. ст.) при комнатной темпе153 5382 5 10 15 20 5ратуре в течение 18 ч и получают кристаллы, 300 мг (223 светло-желтого твердого вещества с т, пл, 106- 108 С. Чистый продукт подвергают ТСХ, ИК и элементному анализуВычислено, Х: С 53,68; Н 4,73; И 9,39.Найдено, Х: С 53,04; Н 4,76; Б 9,00.П р и м е р 4. Получение 2-метил-И-(2-пиридил)-карбамоил-3- -(этоксикарбонилокси)-н-пропилокси " -2 Н,2-бензотиазин,1-диоксида,Смесь 1,0 г (0,00302 моль) 4-гидрокси-метил-И-(2-пиридилкарбамоил)-2 Н,2-бензотиазин,1-диоксида, 1,9 г (0)00906 моль) 3-бром-нпропилэтилкарбоната и 834 мг (0,00604 моль) карбоната калия в 100 мл ацетона нагревают при температуре дефлегмации в атмосфере азота. Затем к смеси прибавляют 3 эквивалента йодида натрия (1,36 г) и 1,9 г 3-бром-н-пропилэтилкарбоната и нагревают ее при температуре дефлегмации еще в течение 7 ч, После этого в смесь добавляют 1,3 г йодида натрия и нагревают ее при температуре дефлегмации еще в течение 48 ч. Затем в смесь добавляют еще 1,9 г 3-бром-н-пропилэтилкарбоната и нагревают при температуре дефлегмации еще 24 ч, Полученную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме для удаления растворителя. Этот остаток разделяют между метиленхлорндом и водой, отделяют органический слой, промывают его дважды насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и один раз рассолом, после него обезвоживают над безводным сульфатом магния. Осушитель удаляют фильтрацией, растворитель выпаривают при пониженном давлении и получают сырой остаток. Этот остаток подвергают хроматографии на 100 г силикагеля (0,038- 0,063 мм), использовав в качестве элюента смесь метиленхлорида с этилацетатом (4:1 по объему), и получают 300 мг (223) чистого целевого продукта с т, пл, 137-139 С (после предварительного перетирания с изопропиловым спиртом н обезвоживания до постоянного веса), Чистый твердый продукт белого цвета подвергают МС) ЯМР) ТСХ, ИК и элементному анализу. 25 30 35 40 45 50 55 6Вычислено, 7.: С 54,65; Н 5,02;И 9)11,Найдено, Х: С 54,25; Н 4,89;И 8,95.П р и м е р 5, Получение 2"метил-М-(2-пиридил)-карбамоил-4-(этоксикарбонилокси)-н-бутилокси -(0,0064 моль) карбоната калия в150 мл ацетона нагревают при температуре дефлегмации в течение 8 чв атмосфере азота, Затем в смесь добавляют 1,1 г (0,0049 моль) 4-бром-н-бутилэтилкарбоната и 960 мг(0,0064 моль) йодида натрия и нагрева-" ют еще ее в течение 3 дней при температуре дефлегмации. Затем полученную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в ваку" уме для удаления растворителя. Остаток разделяют между метилехлоридом и водой, органический слой отделяют и дважды промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и один раз рассолом, после чего обезвоживают над безводным сульфатом натрия. После этого уДаляют с помощью фильтрации осущитель и растворитель с помощью выпаривания при пониженном давлении и получают в качестве остатка жидкость желто-оранжевого цвета. Эту жидкость хроматографируют на 60 г смесь метиленхлорида с этилацетатом (9;1 по объему), и получают 167 мг (1 ОХ) чистого целевого продукта с т. пл. 111-112 Г в виде твердого вещества белого цвета. Этот продукт подвергают ТСХ, ИК и элементному анализу.Вычислено, Х: С 55,57; Н 5,30; И 8,85.СН ,0 БНайдено, М: С 55,02; Н 5,35; И 8,62.П р и м е р 6. Получение 2-метил-М-(2-пиридил)-карбамоил-З- -( н-октилоксикарбонилокси)-н-пропилН)2-бензотиазин)1-диоксида,Смесь 1,0 г (0,00302 моль) 4-гид- рокси-метил-Б-(2-пиридил)-карба- . моилН,2-бензотиазин,1-диокси 1535382(0,00604 моль) карбоната калия в100 мл ацетона нагревают при темпе 5ратуре дефлегмации в течение 18 чв атмосфере азота, Затеи в смесь добавляют 3 эквивалента йодида натрия(1,36 г) и 2,67 г 3-бром-и-пропил-и-октилкарбоната и нагревают ее притемпературе дефлегмации еще в течение 24 ч, После этого в смесь добавляют еще 1,36 г йодида натрия и2,67 г 3-бром-н-пропил-н-октилкарбо"ната и нагревают ее при температуре 15дефлегмации еще 3,5 дня, Затем реакционную смесь охлаждают до комнатнойтемпературы и концентрируют в вакууме. Остаток повторно растворяют вметнленхлориде, органический раствор 2 пдважды промыли насыщенным воднымраствором бикарбоната натрия и одинраз водой, после чего обезвохивают над безводным сульфатом натрия.После удаления с помощью фильтрации 25осушителя н растворителя с помощьювыпаривания при пониженном давлении.долучают жидкость оранжевого цвета,Этот продукт подвергают хроматограФии на 100 г силикагеля (0,063- 300,200 мм) используют в качестве элюента смесь метиленхлорида и этилацетата (4:1 по объему), затем хроматографируют на силикагеле, используясмесь гексана и этилацетата (1: пообъему) в качестве элюента, Так получают 400 мг (24 Х) чистого целевогопродукта н Форме вязкого желтогомасла, которое немедленно затвврдевает и превращается в твердое желтое 40вещество с т. пл, 55-57 С, Чистыйпродукт затем подвергают ИС, ТСХ,ИК и элементному анализу.Вычислено, %: С 59,43; Н 6,47;Б 7,70, 45С 11 ь э тПолучено, Х: С 58,78; Н 6,26;0 7,44,Предлагаемые соединения полезныв качестве предшественников известных противовоспалнтельных и обезболивающих оксикамов, из которых оннполучены, т,е, эти соединения послевведения н абсорбции выделяют препарат дп чиччо в результате метаболизма или такого процесса как гидролиз, Соответственно эти новые соеди нения особенно полезны как нестероидные терапевтические препараты для лечения болезненных воспалительных состояний, особенно таких, которые вызваны артритами, и особенно приспособлены для испольэонания в различных Формах, включая формы, пригодные для перорального, топического или парэнтерального применения, Кроме того, препараты-предшественники по настоящему изобретению необычны тем, что онн обладают противовоспалительным действием в значительно большей степени по сравнению с низшими алкильными эфирами енольных оксикамов известного уровня техники. Они также меньше способствуют образованию язв, чем исходные кислотные оксикамы, из которых одни получены, 11 ричина этого в том, что настоящие соединения после абсорбции в желудочно-кишечном тракте гидролизуются п ч.чо до соответствующих исходных противовоспалительных оксикамовых соединений. Поскольку настоящие соедине" ния некислотного происхождения, то контакт желудочно-кишечного тракта с исходными кислотными оксикамовыми соединениями в большой степени сводится к минимумуОписанные оксикамовые предшественники по настоящему изобретению можно вводить либо оралъно, ларбо парэнтерально, либо топически. Обычно эти соединения предпочтительно давать в дозе 5-1000 мг в день, хотя н занисимости от веса и состояния больного, нуждающегося в лечении, и выбранного способа применения препарата возможны варианты. Однако наиболее желательно соблюдать дозировку 0,08-16 мг на 1 кг веса тела, Кроме того, различия возможны и й зависимости от реакции индивидума на указанный препарат, а также от выбора Фармацевтической формы и дру" гих Факторов.Противовоспалительную активность целевых соединений, полученных предлагаемым способом, продемонстрировали в тесте на крысах с вызванным каррагенином отеком лап, В этом тесте противовоспалителъную активность определяли как процент замедления образования опухоли задней лапы у белой крысы мужской особи (весом 150-190 г) в ответ на субподошвенную инъекцию каррагенина, Каррагенин ввели в виде 1 Х-ной водной суспензии (0,05 мл) через 1 ч после153538 дачи орально оспытуемого соединения.Соединения вводили орально (череззонд) в дозе 32 мг/кг, Полученныерезультаты представлены в таблицеи выражены в процентах ингибирова 5ния образования эдемы для каждогосоединения по сравнению с контролем(т.е. с одним носителем без соеди-,нения). соын=Ю ОН 1 О О 3 СНИнгибирование при дозе 32 мг/кг, Х Соединение по примеру Х(СН ) В,где В и и имеют укаэанные значения;Х - хлор или бром,в присутствии избытка неорганического основания в среде инертного 25 органического растворителя при температуре кипения реакционной смеси. Таким образом, целевые соединения предлагаемого способа являЮтся перспективными для создания противо- воспалительных препаратов с пониженными побочными эффектами.формула изобретения 2. Способ по п, 1, о т л и ч а -ю щ и й с я тем, что в качестве не 30 органического основания берут кар-.бонат калия и в качестве инертногоорганического растворителя берутацетон,Способ получения 2-метил-Ив (2-пиридил)-карбамоил-замещенныйалкоксиВ,2-бенэотиаэин;1-днок"сидов Общей формулы 1 И 2 рот тем, что нагрее кипения реакв течение 24 35 3, Способ по пп, личающийс я вание при температу ционной смеси ведут 128 ч,Составитель 3. Л аРедактор Е, Папп Техред М. Ходанич Корректор М. Кучерява атыпов Заказ 58НИИПИ Государе аж 32 Г одпис но по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР,юдвергают взаимодействию с избытком оксигалоидного соединения общейФормулы