Способ получения 3-1-(1н-имидазол-4-ил)алкил оксибензолметанолов

)5 С 07 0 233/58//А 61 К ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМПРИ ГКНТ СССР ЭОБРЕТЕН ИСА НТУ 47/04.07(088.8)Пирсон Д, ОрИ.: Мир, 197 где К 1,Н,К,й,и й 5, которые могутбыть одийаковыми или различными,представляют каждый атом водорода илиалкильный радикал, содержавший 1-4 .атома С; один из радикалов У и У 2 Н, а другой - гидроксильный радикал,которые проявляют антиииемическиесвойства, Пель - разработка способаполучения указанных соединений, Получение ведут гидролизом в водной кислой среде соответствующего 4-1-(2,2 диметилН,3-бензодиоксин(или 8)илалкил -1 Н-имидазола. 1 табл,т р осс бил Г.)(54) СПОСОБ ПОЛУЧГНИЯ 3-1 ЗОЛ-ИЛ)АЛКИЛ -ОКСИБГНЗОЛЬ (57) Изобретение относится циклическим соединениям, в к получению 3-1-(1 Н-имнда кил -оксибензолметанолов А 00Я) С Изобре получения 4-ил) алкил их солям ние в облзобре кил-оксинию и ихВ. этих прнитного р тносится к с3- 1- (1 Н-имидб енз олмета ное могут найтрапии. ос ени нов аэолов или приме маг-ок н елень при по 60 мГц качест ческие (ппй) .П р ти те а пр ЦИиспол е вну эамещ силЦель иэсоединений я - синтез новых орет ензилН-имндазолов,о тех видов активрактерны для данногоеще и антиииемичесядпо ельта проявляютности, коряда соедкие свойсПример Получение ими ые имероединенииолученне прототип о ен ловых с А. П водных, в ромированных и в металлоорга оиэ ничесдан3 Г 1 раничения, для а зол-ил) албеэ1-ими олучения одных ких пр(56) Бюлесинтезы. Ч бенэолметанолов по промежуточных соед имерах спектры яде езонанса (НИИ) опр прибора Леркинаьзуя тетраметил треннего эталон ения указаны в40 45Соединение получают гидр олизом 4-1-(2,2-диметилН,3-бензодиоксин-ил)пентилН-имидазола (получаемого в примере 4, 7) . Выход 94 э з Т.пл. 93 С,Найдено,: С 69,30; Н 7,70; И 10 81.Вьяислено, Х; С 69,23; Н 7,69; И 10,77.7, 3-(1 Н-Имидазол-ил)метил -655 сксибензолметанол.Соединение получают на основе 4 г 4- (2, 2-диметилН, 3-б ензодиоксин 50 СН И,О,.Вйчислено, Х: С 66,03; Н 6,46;И 12,83.3. 3-(5-МетилН-,имидазол-ил)ме"5тил 1-2-оксибензолметанол.Гоединение получают на основе 4 г4-1(2,2-диметилН,3-бензодиоксин 8-ил)метился-метилН-имидазола (по-"лучаемого в примере 4.4). Получают2,7 г продукта. Выход 80 зз Т.пл. 126130 Г (ацетонитрил).НаГцтено, Х: С 66,25; Н 6,44;И 12,76.С агНИБгОг 15Вычислено: С 66,03 з Н 6,46;И 12,83.4. 3-(1-Нэндазол-ил)метил -2-окси-метил-бензолметанол,(:оединение получают на основе 3 г4-(2,2,6-триметилН,3-бензодиоксин-ил)-метил -1 Н-имидазола (получаемого в примере 4.5)Получают 2,4 гпродукта. Выход 95 Х. Т.пл . 170-175 С(разложение). 25Найдено,: С 66,02; Н 6,56;И 12,73Сг Н 14 ИгогВычислено,; С 66,03 Н 6,46;И 12,83., 305. 3-1-(1 Н 11 иидазалта)этил( 2 оксиб ензолметанол .Соединение получают гидролизом4- 1- (2, 2-диметилН, 3-бензодиоксинН-ил)этил 3 -1 Н-ииидезола (получаемого35в примере 4.6), Выход 60 эз Т.пл. 13513643 Г.Найдено,: С 65,97; Н 6,44;И 12,80,Г 44) Н и 1 г О г,Вычислено, Х: С 66,03; Н 6,46;И 12,83.б. 3"1-(1 Н-Ииидазал-ил)пеитил 1-оксибйнзол-метанол. 6-ил) метилН-имидазола (получаемогов примере 4,1), Получают 1,6 г продукта. Выход 48 . Т.пл. 149-155 С (разл.).Найдено, Х: С 65, 11; Н б, 11;И 13,45,С 41 Н г ИгОгзВычислено: С 64,70; Н 5,88;И 13,72.Следующие вещества, получаемые поизобретению, подвергнуты (1)армакологическим испытаниям: 3- (1 Н-имидаэолил) метил 1-2-оксибензолметанол (продукт А); 3- (1 Н-имида зол-ил) метил 1 -2-окси-метил-бензолметанол (продукт В); 3- (111-имидазол-ил) метил 1 -6-оксибензолметанол (продукт С);3.- 1-(1 Н-имидазол-ил)пентил -2-оксибензолметанол (продукт П)зн 3-1 1-(1 Нимидазол-ил)этила-оксибензолметанол (продукт Г).Антиишемическая сердечная активность,У крысы, которой сделана анестезияи торакотомия, перевязка коронарныхартерий вызывает устойчивую сердечнуюишемию, которая выражается повышениемволны К электрокардиограммы эпикарда.Антиишемическое действие продуктапроявляется уменычением повышенияволны К,Ниже показана доза, которая привнутривенном назначении группе из5 крыс вызывает среднее уменьшениепо меньшей мере на.20 Х повышения волны К у всех животных:Продукты ДЕго, мг/кгА О, 006В 0,22С 0,20В 0,26Е 0,02Пропранолол 9,47Верапамил ,0,32Ни(1)едипин 1,70В качестве эталонного веществаиспользуют следующие продукты: пропранолол: 1-(изопропиламино)-3-(1-наА- тилокси)-2-пропанол; верапамил: альйа-2-(3,4-диметоксийенил)этил метиламинопропил,4-диметокси-альАа-метилэтил)бенэоладетонитрил;ниАедипин: диметиловый сложный эйир 1,4-дигидро,6-диметил-(2-нитроАенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты.У живой собаки, которая имеет коронарный дыхательный обтюратор (осс.цйег)э закупорка коронарных артерийвызывает повышение сегмента ЯТ электрокардиограммы эпикарда. Антиишемическое действие соединения проявляется уменьшением повышения сегмента ят.Ниже представлена доза, которая при внутривенном назначении группе из 10 животных вызывает среднее уменьше-ние по крайней мере на 20 Х повышения сегмента БТ всех животных:ДЕ,2 о, мг/кг0,0020,020,020,030,00070,53 ПродуктыА В С 0 Г Пропранолол 15 Продукт Число выживших животных45 конт- обраборольная танная группа групп 50 12/18 17/18 30 9/18 15/18 90 А А Эта таблица показывает, что соединение А значительно повышает число выживших животных в группе, обработанной соединением А, по сравнению с числом выживших животных в контрольной Таким обра -ом продукты, получаемые по изобретению, очень активны и превосходят эталонные вещества.Антиишемичзская церебральная активность.Перевязка двух сонных артерий у 25 мышей, которым сделана анестезия, вызывает постепенно смерть по меньшей мере половины животных через 90 мин.В этом опыте назначают внутрибрюшинно группе из 18 животных за 30 мин 0 до осуществления перевязок дозу 0,2 мг/кг соединения А, растворенного в 10 мл физиологического раствора хлористого натрия. Контрольная группа, составленная также из 18 животных, получает в это же время только35 физиологический раствор хпористого натрия (водный раствор хлористого натрия с 0,9 И). Затем отмечают через 30 мин и через 90 мин после перевязок 40 число виживших животных в контрольной группе и в обработанной. Полученные результаты приведены в таблице.группе. Защиту осуществлянтг и вычис- ляют по формуле 0 А 1 ЪоСа, она составляет 66 Х через 90 мин.Антиишемическая тканевая активПродукты уменьшение концентрации Саф в тка.+нях, Х1840 В ерапамил А Результаты показывают, что хотя соединение А назначают при дозе в 3 раза меньше, чем доза верапамила, соединение А более чем в 2 раза активнее борется с инФильтрацией кальция в тканях некрозной зоны.Токсичность.Токсичность продуктов, получаемых по изобретению, определяют у мыши ность,Накапливание ионов Са в поражен 1 Ф ных ишемией тканях в патоАизиологии животных является показанием болезненного состояния клеток. Закупорка коронарных артерий в течение продолжительного времени (150 мин), осуществляемая на крысах, которым сделана анестезия, вызывает накапливание ионов кальция (+250 Х) в тканях эоны некроза. В этом опыте назначают исследуемое соединение в интервале 1 мин эа 10. мин до закупорки коронарных артерий группе по крайней мере из шести крыс внутривенно при дозе 100 мкг/кг, растворенной в 0,8 мп физиологического раствора хлористого кальция. Это назначение следует непосредственьо за медленной перАузией испытываемого соединения при дозе 100 мкг/кг в час в течение 2,5 ч. После вскрытия зоны некроза измеряют в ней накапливание в тканях Са методом атомной абсорбционной спектрометрии по известному способу, Контрольной группе, составленной по меньшей мере из 6 крыс назначают только физиологический раствор хлористого натрияАктивность продукта А сравнивают с активностью верапамила, назначаемого при таких же условиях, однако используют дозу 320 мкг/кг верапамила вместо 100 мкг/кгНиже показано уменьшение среднейвеличины концентраций ионов Са в пораженных ишемией тканях обработанной группы по сравнению с контрольной:15 Формула изобретения ой К 1 ЭВгуКуфВ 4 и Кзначения, один иэводород, а другойи этом 7, и 7 пргруппу -С(СН) имеют укаадикалов Х радикалставляют ко анные 4 07., првместе мужского пола РИ 1 при помощи теста 1 Ю 1 М.Возрастающие дозы исследуемого продукта назначают внутрибрюшинно группам из трех мышей до тех пор, пока не достигают смертельной дозы (до" зы, вызывающей смерть двух животных из трех в течение 48 ч).Ниже указана смертельная. доза, 10 наблюдаемая для продуктов по изобретению, мг/кг: А 204В 1218С 613й 260Таким образом, эти продукты очень мало токсичны, смертельная доза йаходится гораздо выше активных доз.20Фармацевтические композиции, содержащие продукты по изобретению, мдгут назначаться оральным, парентеральным или ректальным путем.Фармацевтические композиции, используемые для орального назначения, могут быть твердыми или жидкими, например таблетки (покрытые оболочкой или непокрытые), пилюли, драже, капсулы в желатине, растворЫ, сиропы и т.д. Композиции для парентерального назначения также могут иметь различные фармацевтические йормы, например растворы, суспензии или масляные или водные эмульсии.Для ректального назначения композиции имеют обычно Йорму свечей.Соединения обычно смешивают с 1 твердым или жидким растворителем, Нетоксичным, Аармацевтически приемлемым, и в случае необходимости с диспергатором, расщепляющим агентом, стабилизатором и т.д. В смесь можно добавлять в случае надобности подслащивающие вещества, красители и т.д.Процентное содержание активноговещества в фармацевтических композицях может изменяться в очень широких пределах в зависимости от пациента и от способа назначения, особенноот частоты назначения. Ежедневная дозировка может изменяться в обширномдиапазоне единичных доз, например0,1 мкг - 1 мг активного вещества,в зависимости от способа назначения.Таким образом, она может, например,составлять 0,1 - 160 мкг, предпочтитвтьно 1 - 80 мкг, когда соединениеназначают внутривенно. Способ получения 3-1-(1 Н-имидазол-ил)алкил -оксибензолметанолов общей формулыОН У 2 ВИ в котоРойВ к 14 и В -которые могут бить одинаковыми или различными, представляют каждьгй атом водорода или алкнльный радикал, содержащий 1-4 атома углерода;один из радикалов У и У - водород, а другой - гидроксильный радикал, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что подвергают гидролизу в водной кислЖ,среде 4-(1 - 2,2-диметилИ,3-бензодиоксии"61 ли о)-ил 1 клкил 1-111-иислккол формулы1. 8-Бромо-б-хлоро"2,2-диметил 4 Н,3-бензодиоксин.1 а, 3-Бромо-хлоро-оксибензолметанол,5Растворяют 880 г (4,241 моль) 2 бромо-хпоройенола в 8,2 л водногораствора Формалъдегида с 387. (приблизительно 100 моль). Охлаждают на ледяной бане, затем добавляют частями. 1 Опо 100 г одновременно 1.,380 г (24 моль)гидроокиси калия. Присоединение производят в течение 150 мин при 18 -23 С, Поддерживают еще перемениваниев течение 2 ч при комнатной температуре, затем нагревают постепенно до40 С на водяной бане. Реакция слегкаэкзотермическая и температура средыстабилизируется около 45 С, Продолжа 6ют перемешивание в течение 178 ч при 2040 С. Зятем реакционную среду охлаж-,дают. Добавляют.к ней 2 л воды и подкислявт до рН 3 при помощи 1420 мпконцентрированной соляной кислоты,Экстрагируют 2 л дихлорметана, потом 25еще 6 раз 1 л дихлорметана, Промывают органическую Фазу 2 л:воды, сушатее на сульФате натрия и. выпариваютрастворитель при пониженном давлении,.Полученный сирой остаток (1490 г) 30содержит приблизительно 68,8 Х 3-бромо- "5-хлоро-оксибензолметанола и приблизительно 23,8 Х непрореагироввавшего .исходного 2-бромо-хларойенола. Этусмесь используют в таком же виде вследующей стадии.1 б. В-Бромо-б-хлоро, 2-диметил 4 Н, 3-бензодиоксинСырой остаток (1490 г), выделенныйна предьдущей стадии, растворяют в .4020 л толуола и 4,68 л .2,2-диметокси. пропана в присутствии 296 г монтморил-лонита К 10 (свежедегидратированногоазеотропной перегонкой с толуолом) .Температура смеси сама повышается до 4530 фС, поддерживают перемешивание приэтой температуре в течение 115 ч.Фильтруют реакционную среду и удаляюттолуол при пониженном давлении. Очищают полученный остаток перегонкойпри пониженном давлении. Получают 527 г 903-ного чистого 8-бр омо-хлор о, 2-диметилН, 3- бейзодиоксина (анализ хроматограФией НРЬС). Т.кип. 100-112 СЙ,026 мбар. Общий выход 75/ (вычисленный по от" ношению к применяемому 2-бромо-хлороФенолу). Спектр ЯМР (СПС 1),0 1,55 (бН, 8,С(СН; 4,78 (2 Н, Я, СН)6,9 (1 Н,ш, Аг Н); 7,4 (1 Н, та, Аг Н).2. 6-Бромо;2-диметилН,3-бенэодиоксин.2 а. 5-Бромо-оксибензолчетанол.Это соединение получают, как указано в 1 а, из 4-бромоАенола.После выпаривания дихлорметана,служившего для экстракции, отбирают709 г остатка, который хроматограФируют на 1,2 кг двуокиси кремния(растворитель дихлорметан), Послевыпаривания. растворителя получают602 г остатка, содержащего приблизительно 50 Х 5-бромо-оксибензолметанола (анализ хроматограФией НРЬС).Этот остаток используют в таком жевиде в следующей стадии.2 б. 6-Бромо,2-диметилН,3 бензодиоксин,Растворяют 572 г остатка, полученного в предыдущей стадии, в 12,5 лсухого толуола и 2,94 л 2,2-диметоксипропана, Добавляют к раствору186 г монтмориллонита К 10 и перемешивают смесь в течение 25 ч при комнатной температуре.Фильтруют, перегоняют органическуюФазу при пониженном давлении и повторно растворяют остаток в 600 млтолуола, Этот раствор пропускают через колонну, содержащую 3 кг окисиалюминия (рвстворитель 6 л толуола).Элюат выпаривают при пониженном давлении и оставляют 1.80 г остатка, который перегоняют при пониженном давлении, Получают 60 г б-бромо,2-диметилН,3-бенэодиоксина. Т.кип,110-130 С/0,027.мбар; Выход, вычис-.ленный по отнонению к применяемому4-бромоФенолу 1 приблизительно 10 Х,Спектр ЯМР (СЭС 1), Й 1,52 (6 Н,Б, С(СН) ); 4,80 (2 Н, 8, СН); 6,71;(2 Н, та, АгН),3. 8-Бромо,2,6-триметилН,3- бензодиоксин.Это соединение получают по методу Н.Е.КАТЕ и Р.1.СкАИ. Его вьщепявт в Форме остатка, который используют в том же виде в следующей стадии.В, Получение 4-(К-СО)-1 Н"имндаэолов.1. 1-ТриФенилметилН-имидазолкарбоксальдегид.Это соединение получают по методу1,Ь.Ке 11 еу и др.46. 1(1-ТриАенилметилН-имидазол 4-ил)-1-этанол.40 5 1628851 а. 1-ТриАенилметилН-имидазолметанол.Это соединение получают по методу1.Ь.Ке 11 еу и др. Выход 71,3 Х, Т.пл.236 С.16. 1-ТриАенилметилН-имидазолкарбоксальдегид.Это соединение также получают пометоду 1.Ь.Ке 11 еу и др. с выходом87,5 Х. Т.пл. 190-198 С.2. 1-МетилН-имидазол-карбоксальдегид,Этот продукт получают по способуС, Ь 1 пйдгеп и сотр. 15Г3. 5-Метил-триАенилметил" 1 Нимидазол-карбоксальдегид.За. 5-МетилН-имидазол-метанол.Это соединение получают по извест 20ному методу. Выход 59,ЗХ.36. 5-Метил-триАенилметилНимида зол-метанол .К раствору 100 г (0,673 моль) 5-метилН-имидазол-метанола в 1,5 л25диметилАормамида, поддерживаемомумежпу 10 и 14 С, добавляют за 15 мин230 мл (1,659 моль) триэтиламина.Затем вводят между 8 и 11 С раствор,содержащий 192 г (0,69 моль) хлористого триАенилметила в 2 л диметилАорма 30мида.Реакционную среду перемешивают втечение 2 ч, затем выливают ее в 14 лльда. Продолжают перемеиивание в течение 1 ч, затем Аильтруют осадок, который промывают 6 л воды и осунают.Этот осадок поглощают затем в 4 лэтанола при кипении и нерастворяемуюФракцию отделяют Аильтрованием привысокой температуре. Таким путемотбирают первый поток (19 г, т,пл.255-260 С) желаемого продукта. Спиртовой Аильтрат Аильтруют при высокойтемпературе на норите, затем концентрируют и охлаждают при перемешивании, 45Второй поток продукта кристаллизуется, его отделяют Аильтрованием: 28,3 г(т.пл. 255-262 С),. Наконец, перегоняют Фильтрат при пониженном давлениии растворяют остаток в 1 л смеси дихлорметана-метанола 95:5 и полученный, раствор очищают пропусканием черезколонку с 1,8 кг двуокиси кремния(0,2-0,5 мм) (растворитель смесь дихлорметана-метанола 80:20). Отбираютеще 72,1 г продукта.В целом получают 119,4 г, содержа"щих практически один из двух возмож 7 6ных изомеров 4- и 5-положения, а именно 5-метил-триАечилметилН-имидазол-метанол. Выход 50,1 Х.Полученный продукт используют втом же виде в следующей стадии.Зс. 5-Метил-триАенилметилНимидазол-карбоксальдегид,Нагревают при Алегме в течение85 мин в присутствии 32,65 г(0,0536 моль) продукта, полученного в предыдущей стадии, в 400 мл,хлороформа. Удаляют соли марганцафильтрованием на дикалите и перегоняют Аильтрат. Перекристаллиэовываютостаток из 200 мл этилацетата. Получают первый поток 4,37 г продукта.Второй поток 9,43 г получают еще после концентрирования маточных раство;ров до объема 60 мп и кристаллизации,Выход 73,5 Х. Т.пл. 195-196 С,11 олученный продукт содержит одинизомер положения.Найдено, Х; С 81,37; Н 6,25;М 7,95.С, Н,И,0.Вычислено, Х: С 81, 18; Н 5,68;И 7,95.4. 1-(1-ТриАенилметилН-имидазол 4-ил)-1 -этанол.4 а . АльАа-метил-триАенилметил 1 Н-имидазол 4-метанол. Нагревают при Алегме в течение 90,ян смесь 221,3 г (2,544 моль) двуокиси марганца и 56, 9 г (0,161 моль) альфаметил-трифенилметилН-имиц-. азол-метанола, растворенного в 2,5 л хлороформа. Затеи охлаждают раствор приблизительно до 50 С, Аильтруют и удаляют хлороАорм перегонкой.Растворяют остаток в 400 мл иэопропилового спирта и Аильтруют раствор при высокой температуре на норите. Продукт кристаллизуют охлажпением, Получают 32,8 г (1-(1-триАенилметилН- имидазол-ил)-1-этанола,Выход 58 Х. Т.пл. 158-160 Г.Найдено, Х: Г 81,89; Н 5,65; М 7,90.СФ 4 Нго 1 гОВычислено, Х: С 81,82; Н 5,68;И 7,95.5, 1 в (1-ТриАенилметилН-имидазол 4-ил)-1-пентанон.5 а, АльАа-и-бутил-триАенилметилН-имидазол-метанол.В атмосАере аргона медленно добавляют раствор 0,22 моль бромистого 10и-бутилмагния в 75 мл тетрагидроАурана к 67,6 г Р,2 моль) 1-триАенилметил - 1 Н-имида з ол-кар 6 о кс ал ьдегида,полученного, как указано в 16, в500 мл тетрагидроАурана. Температуру 15смеси поддерживают приблизительно при20 С охлаждением на ледяной бане.Когда присоединение заканчивают, перемешивают еще 30 мин при комнатнойтемпературе, затем добавляют последовательно 11 г хлористого аммония и100 мл воды. Экстрагируют дихлорметаном, Органические Аазы сушат насульАате натрия, затем выпариваютпри пониженном давлении. Перекристаллизовывают остаток из смеси этилацетата-простого диэтилового эАира 2: 1.Получают 45,8 г альАа-и-бутил-трифенилметилН-имидазол-метанола.Выход 58Т,пл. 119-120 С. ф 30Найдено,: С 79,13; Н 6,82;И 6,65,С НдЛ О.Вычислено, l: С 81,82; Н 7, 07;56. 1(1-ТриАенилметилН-имидазол 4-ил)-1-пентанон.Это соединение получают, как указано в 46 из альАа-п-бутил-триАенилметилН-имидазол-метанола, полу- щченного в предыдущей стадии.Маслянистый остаток, полученныйпосле выпаривания хлороАорма, очищаютхроматограАией на двуокиси кремния(растворитель дихлорметан). Получают 4539 г 1-(1-триАенилметилН-имидазол"4-ил)-1.-пентанона.Выход 85,3 . Т.пл. 115-118 С,Найдено,; С 82,18; Н 6,61;И 7,14, 50Сгтнгб НгОВычислено: С 82,23; Н 6,60;Н 7,11,С. Реакпия металлоорганическогопроизводного с 4-(К -СО)-1 Н"имидазо 3 55лами.1, АльАа-(б-хлоро, 2-диметилН 1,3-6 ензодиоксин-ил)-1-трифенилметилН-имидазол-метанол. К суспснзии 26,73 г (1 моль+10 избытка) магния в 250 мл безводноготетрагидроАурана добавляют 2 мл дибромметана и нагревают приблизительно до 30 С, чтобы начать реакцию. Заотем добавляют капля по капле 277,5 г(1 моль) 8 - бромо-б-хлоро, 2-диметил 4 Н, З-бензодиоксина, растворенногов 250 мл тетрагидроАурана, чтобы температура среды не превышала 40 С.Присоединение продолжается приблизительно 150 минОхлаждают магнийорганическое соединение приблизительнодо 10 С (частичное осаждение) и добавляют к раствору 338 г (1 моль) 1-триАенилметилН-имидазол-карбоксальдегида в 2,8 л тетрагидроАурана, предварительно охлажденного до ОС. Во время присоединения температура смеси постепенно повышается до 20 С. Продолжаоют перемешивание еще в течение 1 чпри этой температуре, затем добавляют53,5 г (1 моль) хлористого аммония.Перемешивают в течение 1 чдобавляют еще 18 мп воды и поддерживаютперемешивание в течение дополнительного часа.Удаляют тетрагидроАуран при пониженном давлении. Поглощают остатокв 5 л дихлорметана и промывают 2 лводы, содержащей 30 г бисулМита натрия. Отделяют водную Ааэу и промываютее 1 л дихлорметана. Органические фазы промывают еще водой, затем сушатна сульАате натрия и удаляют растворитель при пониженном давлении. Остатокперекристаллизовывают приблизительноиз 4 л толуола при 80 С и. Аильтруютпри высокой температуре на норите.Таким путем получают 335,6 г альфа(б-хлоро,2-диметилН,.3-бензодиоксин-ил)-1-триАенилметилН-имидазол-метанола, который содержитодну молекулу толуола,Т.пл. 120 фС до 188 С.Найдено, И: С 74,78; Н 5,24;И 4,73.С ЭЗН г 9 СЗ. И гО 9 С 7 н 8Вычислено: С 76,81; Н 5,78;И 4,37.Получают следующие соединения пометоду, укаэанному в 1,2. АльАа-(б-хлоро,2-диметилН 1,3-бензодиоксин-,8-ил)-1-метилНимидаэол-метанол. Из Я-бромо-б-хлоро, 2-диметил 4 Н,3-бенэодиоксина и 1-метилН 1628857 1 О1 ),16. АльАа-(б-хлоро, 2-диметилН 1,3-бензодиоксин-ил)-альоша-метилтриАенилметилН-имидазол-метанол. имидазол-карбоксальдегида. Присое-динение магнийорганического соединения осуществляют при О С,Выход 63,5 Х.Т.пл. 131-136 С(этилацетат).Найдено, 7,: С 58,47; Н 5,54;5И 8,97; С 1 11,49.С у Н у С 1 ИО,Вычислено, 7,: С 58,35; Н 5,51;9 ю 08 С 1 11,553. Альоша-(б-хлоро,2-диметилН 1,3-6 ензодиоксин-й-ил)-5-метил-триАенилметилН-имидазол-метанол.Из 8-6 ромо-б-хлоро,2-диметилН 1,3-бензодиоксина.и 5-метил-триАенилметилН-имидазол-карбоксальдегида. Присоединение магнийорганического соединения осуществляют при0 С. Выход 501. Т.пл, 100-120 С (ацетонитрил).Спектр ЯМР (СЛС 1 у),Р: 1,4 (6 Н,ш СН-С-СНу); 1,94 (ЗН, Б СНу)р 4,79(2 Н, Я, СН); 5,98 (1 Н, Я, СНОВ);6,65-7,70 (1 ЯН, ш, АгН+1 вН).4, Альоша-(2,2,б-триметилН,3- 25бензодиоксин-Я-ил)-1-триАенилметил 1 Н-имидазол-метанол.Из Я-бромо,2,6-триметилН,3 бензодиоксина и 1-триАенилметилНимидазол-карбоксальдегида. Магнийорганическое соединение добавляютпри комнатной температуре. Продуктреакции очищают хроматографией надвуокиси кремния (15(0 м) (растворитель: дихлорметан-метанол 98:2) . Выход 31 Х. Т.пл. 205-215 С (ацетонит 35рил),Спектр ЯМР (СВС 1 ), 8; 1,3 (ЗН, Б,СН -С-СН ); 1,38 (ЗН, Я, СН,-С-СН );2,2 1+ОН); 7,0-7,65 (18 Н, тп, АгН+1 вН),5. Альоша-(2,2-диметилН,3-бензодиоксин-ил)-1-триАенилН-имидазол-метанол.45Из б-бромо, 2-диметилН, 3 бензодиоксина и 1-триАенилметилНимидазол-карбоксальдегида. Температура реакционной смеси не превышает40 С. Выход 54,5 Х. Т.пл. 155-162 С(2 Н, Я, СП и ОН); 6,6-7,7 (2 ОН, ш,АгН+ вН Получают магнийорганическое соединение Я-брома-б-хлоро, 2-диметилН,3-бензодиоксинакак указано в 1. Затем в течение 20 мин и при температуре, не превышающей 25 С, добавляют 15 г (0,046 моль) этого магний- органического соединения к 15 г. (0,0426 моль) 1-(1-трийенилметилН- имидазол-ил)-1-этанола в растворе в 150 мп тетрагидрофурана. Перемешивают в течение 165 мин, затем разлагают реакционную среду 2,5 г хлористого аммония, растворенного в 50 мп воды. Экстрагируют дихлормвтаном. Органическую Лазу сушат на сульфате натрия, потом перегоняют. Остаток очищают хроматографией на двуокиси кремния (растворитель:смесь дихлорметана-метанола 98:2)Получают 5,68 г альАа-(б-хлоро,2- диметилН,3-6 ензодиоксин-Я-ил)-альАа-метил-триАенилметилН-имидазол-метанола. Т.пл. 182-184 оС (этилацетат). Это соединение идентично соединению, полученному в примере 2 В,7. Альоша-и-бутил-альда-(6-хлоро, 2-диметилН,3-6 енз оди оксин-ил) - 1-триот енилметилН-имида зол-метанол.Это соединение получают, как предыдущее соединение, осуществляя реакцию магнийорганического соединения Я-бромо-б-хлоро,2-диметилН,3- бензодиоксина с 1-(1-триАенилметил Н-имидазол-ил)-1-пентаноном, Выход 54,6 Х. Т.пл . 124 С (петролейный эир) .Спектр ЯМР (СПС 1 ), : 0,6 - 3, 3 (15 Н, ш, СН 9 и СНз-С-СН); 4,26 (1 Н, шир, Я, ОН); 4,78 (2 Н, Я, СН ); 6,7- 8,0 (19 Н, ш, АгН+1 вН).8. АттьАа-(2,2-диметилН,3-бенэодиоксин-ил)-1-метилН-имидазол- метанол (хтторгидрат)Подвергают гидрогенолизу 15,88 г альЪа-(б-хлоро,2-диметилН,3- бензодиоксин-ил) -1-метилН-имидазол-метанола (полученного выше и в пункте 2), растворенного в 160 мп метанола в присутствии 3 г палладиро,ванного угля с 107, при давлении водорода 3,5 бар нри 50 С в течение 150 мин. Затем Аильтруют катализатор, удаляют растворитель и остаток перемешивают в простом диэтиловом эйире. Эфирную Лазу декантируют и полученный остаток используют в следующей стадии.1628857 П р и м е р 2. Получение имидазоловых соединений по способу б).А. Получение кетонов.(6-Хлор2-диметилН3-бензоФ У5диоксин-ил) -(1-трифенилметилНимидазол-ил)кетон.Соединение получают по примеру 1 В,4 б из альфа-(6-хлор,2-диметилН 1,3"бензодиоксин-ил)-1-трифенилметилН-имидазол-метанола (получаемого в примере 1 С.1), Выход 88% (практически чистый продукт) . Т .пл . 200-205 ОС.Найдено, %: С 74,17; Н 5,03;М 5,22; С 1 6,73.Сзу Нд С 1 ИОВычислено, %: С 74,03; Н 5,05Я 5,24; С 1 6,64.В, Реакция кетона с магнийорганическим соединением.Альфа-(6-хлор,2-диметилН,3-.бензодиоксин.-8-ил)-альфа-метил-триФенилметилН-имидазол-метанол.Добавляют суспензию 0,148 моль 25йодистого метилмагния в 150 мя простого диэтилового эфира при ЗООС при комнатной температуре к 17,6 г(0,033 моль) (б-хлор,2-диметилН 1,3-бензодиоксин-ил)-(1-триФенилметилН-имидазол-ил)кетона врастворе в 200 мл тетрагидрофуран.Температуру реакционной среды повышают до 40 С, Когда присоединениезаканчивают, поддерживают. перемешивание в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляют 8 г хлористогоаммония и поддерживают перемешиваниееще в течение 1 ч, Затем добавляют100 мл воды и экстрагируют реакционную среду два раза дихлорметаном,Сушат органические Фазы на сульфатенатрия и удаляют растворитепь припониженном давлении. Полученный остаток кристаллизуют при.перемешивании 45из простого диэтилового эфира. Получают 14,5 г альфа-(6-хлор,2-диметилН,3-бензодиоксин-ил)-альФаметил-трифенилметилН-имидазолометанола. Выход 80%. Т.пл. 182-184 С(0,23 моль) альфа-(6-хлоро,2-диметилН,3-бензодиоксин-ил)"1-триФенилметилН-имидазол-метанола),получаемого в примере 1.С.1, частично растворенного в 1250 мп метанола,в присутствии 6 г палладированногоугля с 10% и. при начальном давленииводорода 2,7 бар.оРеакцию осуществляют при 60 С. Затем фильтруют катализатор на гиФлоцеле и удаляют метанол при пониженномдавлении. Поглощают остаток в 100 мпметанола и охлаждают в ледяной бане.Удаляют фильтрованием трифенилметан,который кристаллизуют,и выпариваютзатем Фильтрат. Полученный остатокперемешиваит в течение по меньшей Мере 12 ч в 650 мл простого диэтиловогоэфира, Фильтруют осадок и промываютпростым диэтиловым эфиром. Получают64,59 г аморфного порошка, которыйобразован смесью требуемого спирта иС-метилированного производного в отношении 35/65, которое определяютЙ 4 Р. Эту смесь используют в том жевиде в следующей стадии.Образец 5,36 г, этой смеси продуктов перекристаллизовывают из 20 мпсмеси этанола-простого эФира 1: 1.Выделяют 1,35 г чистого хлоргидрата.альфа-(2,2-диметилН,3-бензодиок-.син-ил)-1 Н-имидазол-метанола. Этотпродукт не имеет четкой точки плавления (разл.),Найдено, %: С 55,81; Н 5,77;Б 8,94; С 1 11,83.С 4.Н,Я О НС 1,Вычислено, %: С 56,66; Н 5,40;Н 9,44; С 1 11,97,0-метилированнов производное, которое образуется в.ходе гщрогенолиза,вцпеляют из реакционной среды, нейтрализуют присоединением аммиака и одновременно очищают хроматографией.Полученный 4- (2,2-диметилН,3-бензодиоксин-ил)(метокси)метил -1 Нимидазол превращают в хпоргидрат присоединением раствора соляной кислотыв метаноле, Т.пл. 150-155 С (разл.),(0,032 моль) альфа-(6-хлоро,2-диметилН,3-бензодиоксин-ил)-5- 15метил-трифенил-метилН-имидазол 4-метанола (получаемого в примере1.С,З), растворенного в 300 мл метанола, в присутствии 1,5 г палладированного угля с 10 . при давлении водорода 3,5 бар при 50 С в течение 3 ч.Затем фильтруют катализатор, удаляютрастворитель и остаток перемешиваютв простом диэтиловом эфире, чтобыудалить трифенилметан. Остаток, полу 25ченный после декантации эфирной Фазы,отличается своим спектром ЯМР и представляет смесь, содержащую 65 хлоргидрата 0-метилированного производного и 35% хлоргидрата спирта, Эту 30смесь используют в том же виде в следующей стадии,3.4-(2,2,6-ТРиметилН,3-бензодиоксин-ил)(метокси)метилН-имидазол и 4-(2-2,6-триметилН,3-бензо-диоксии-ил)метил-имидееол.Подвергают гкдрогенолизу 9,45 г(0,0183 моль) альфа-(2,2,6-триметил 4 Н,3-бензодиоксин-ил)-1-трифенилметилН-имкдазол-метанола (получаемого в примере 1.С,4), растворенного в 300 мл метанола, в присутствии0 6 г палладированного угля с 10 вЭтечение 4 ч при 80 С при давленииводорода 2 бар. Затем фильтруют катализатор и удаляют растворитель. Полученный остаток перемешивают в простомдиэтиловом эфире, чтобы удалить триФенилметан, затем хроматографируют на700 г двуокиси кремния (10 1 м) (растворитель дихлорметан-метанол 95:5).Выделяют смесь 40:60 4-(2,2,6- триметилН,3-бензодиоксин-ил) метилсяН-имидазола и 4-(2,2,6-триметилН,3-бензодиоксин-Я-ил)(метокси)метилН-имидазола, идентифицируют спектром ЯМР присутствие соответствующего пика метокси-радикал(РМЯО: Д 3,13). Эту смесь используют в том же виде в следующей стадии.4. Апьфа-(2,2-диметилН,3-бензодиоксин-ил)-1 Н-имидазол-метанол.Осуществляют,.как описано выше в 2, но исходя из альфа-(2,2-диметил Н,3-бензодиоксин-б-ил)-1-триФенилметилН-имидазол-метанола (получаемого в примере 1 С, 5), Полученный остаток хроматограАируют на двуокиси кремния (15 ф м) (растворитель дихлорметан-метанол 95:5).Выдепенный альфа-(2,2-диметилН,3-бензодиоксин-б-ил)-1 Н-имидаэол- метанол перекристаллизовывают из этилацетата. Т.пл. 96 С.Найдено,; С 64,37; Н 6,40; М 10,68.С 4 Н 1 1 ТО.Вычислено: С.64,62; Н 6,15; И 10,77.5. Альфа-(2, 2-диметилН, 3-бенз одиоксин-ил) -1 Н-имида зол-метанол. К суспензии 21,46 г (0,04 моль)альфа-(6-хлор о, 2-диметилН, 3 бензодиексин-ил) -1-трифенилметил 1 Н-имидазол-метанола (получаемогов примере 1 С, 1) в 2 л аммиака и200 мл толуола добавляют кусками5,75 г (0,25 моль) натрия. Поддерживают перемешивание в течение 40 мин,затем разлагают реакционную среду присоединением 6,42 г (0,12 моль) хлористого аммония, Добавляют 500 мл толуола, содержащего 10 . метанола, отгоняют аммиак и добавляют еще 500 мпводы. Декантируют Фазу толуола, сушатна сульфате натрия, затем перегоняют.Остаток, который содержит трифенилметан, частично растворяют в 50 мл воды,содержащей 3,3 мл концентрированной .соляной кислоты, и полученную суспензию экстрагируют простым эфиром, Затем водную Фазу доводят до величинырН 8 присоединением бикарбоната натрия, потом экстрагируют дихлорметаном.Удаляют растворитель перегонкой и получают 3,5 г альфа-(2,2-диметилН 1,3-бензодиоксин-ил-(1 Н-имидазолметанола. Выход 33.Продукт образует хлоргидрат (перекристаллиэуемый из смеси этанола-простого эфира 1:1), который имеет стекловидный вид и не имеет четкой точкиплавления,162885 5Найдено, %: С 55,81; Н 5,77;М 8,94; СГ 11,83.С(Н 6 МОНС 1Вычислено, %: С 56,66; Н 5,40;М 9,44; С 1 11,97.6. Альфа-п-бутил-альфа-(2, 2-диме"тилН, 3-бензодиоксин-ил) -1 Н-имида зол-метанол.Осуществляют, как в 1, но при 80 С,10оисходя из альфа-и-бутил-альфа-(6-хлора,2-диметилН,3-бензодиоксин 8-ил)-1-трифенилметилН-имидазолметанола (получаемого в примере 1.С.71.Остаток, полученный после фильтрования трифенилметана и выпаривания метанола, используют в том же виде вследующей стадии.7. Хлоргидрат альфа-(2,2-диметил"4 Н,3-бензодиоксин-ил)-альфаметилН-имидазол-метанол.Осуществляют, как в 2, но при20 ОС, исходя из альфа-(б-хпоро,2 диметилН3-бензодиоксин-ил)- Н25, альфа-метил-трифенилметилНимидазол-метанола (получаемого впримере 2.В), Выход почти количественный. Т.пл, 85-100 С (разл.).Образец для анализа получают перемеииванием в простом диэтиловом эфире, Т.пл. 72-900 (разл.).Найдено, %: С 57,94; Н 6,95;М 8,12; С 1 9,51.С цН е Мг 0, НС 1,Вычислено, %: С 5797 Н 6, 12;М 9,01; С 1 11,43;П р и м е р 4. Получение исходных4-1-/22-диметилН-бензодноксин 6-(или 8)-ил/апкил 1-1 Н-имидазолов.ао1.4- (22-ЛиметилН-бензадиокснннл)метал) -1 Нсмнлееол.П.одвергают гидрогенолизу 3,4 г(О,О 1 3 ьюяь) альоша-(22-диметилН 1, 3-бенвежиоксин-кл) 1 Д-имида зол- 45метаноаа (попучаемого в примере 3.4)в метаноле. при 8 йфС в течение 5 ч вприсутствии палдадырованного угляс 10% и при давлении водорода 2;8 бар.Затем Вжьтруют катализатор и удаляютрастворитель при понижеинои давлении.Полученный остаток хроиатограФируютна двуокиси кремния (растворитель дихлорметин-метанол 90: 10), Получают3 г 4-(22-диметилН,3-бензодиокскнил) метил.1 "1 Н-имидазола. Выход94%. Тепл. 150-170 С.Сйектр ЯИР (ИИЗО), 1 т 1,45 (бН,Б,СН-С-СН); З,78 (2 Н, З, СЙ ); 4,77с 7 16+1 тоН),2 а. 4-(2 2-ДиметилН,3"бенэодиоксин-кп) метил ( -1 Н-имидазол,Вводят 94,13 г (0,317 моль) хлоргидрата альфа-(2,2-диметилН,3 бензодиоксин-ил)-1 Н-имидазол-метанола (получаемого в примере 3.1или 3.5) в 1 л безводного жидкого аммиака, Дополняют растворение реактива присоединением 1 л тетрагидрофурана. Затем добавляют кусками 14,6 гнатрия (0,634 моль). Через 5 мин после исчезновения натрия добавляют34 г хлористого аммония и поддерживают переменивание реакционной средыв течение .получаса, Добавляют 1,56 л10%-ного раствора метанола в толуоле.Затем. отгоняют аммиак на водяной бане.Добавляют еще 780 мл воды и отделяют .органическую Фазу, Водную фазу экстрагируют два раза 500 мп толуола, Органические Лазы соединяют и промывают 1 л воды, затем сушат на сульфате натрия и перегоняют при пониженномдавлении,Перекристаллизовьтвают полученныйостаток из 900 мп ацетона при кипячении. Таким путем получают 57,8 г 4(2,2"диметилН-бензодиоксинил)метил -1 Н"имидазола с т.пл.,между160 - 1700, Выход 74,6%,Найдено, %: С 69,15; Н 6,70;М 11,53.СИ.Н,БМ,08,Вьиислено, %: С 68,85; Н 6,56;М 11,48,2 бе Такой же продукт можно получатьна основе 0,8 г (0,0015 моль) алыЪа(б-хлор,2-диметилН,3-бензодиоксин-нл)"1-трифенилметилН-имидаэол 4-метанола), получаемого в примере1 С, 1 и 0,245 г (0,0106 моль) натрияпо примеру 3.5. Остаток, полученныйпосле випаривания толуоловой Фазы,хроматографируют на 150 г двуокисикремния (10 цм) (растворитель этилацетат-метанол 95;5) . Получают 123 мгпродукта, соответствующего продукту,выделенному в 2 а. Следущие продукты получали. по 2 а.3. 4-2 2-ДиметилН,3-бензодионснн"нл)метал)-1-метал"1 Н"мжлееол.Это соединение получают на основе хлоргидрата альфа-(2,2-диметил"4 Н,3- бензодиоксин-нл) -1-метилН-имндазол-метанола (получаемого в приме. 1628857 20 35 ре 1.С, 8), Полученный остаток очищают хроматографией на двуокиси кремния(простой изопропиловый эАир-гексан).Найдено, %: С 69,93; Н 7,54;М 10,78,С,Н 18 М 202 аВычислено, %: С 69,74; Н 7,02;М 10,84.4. 4-(2,2-ДиметилН,3-бензодиоисии-Н-ил) метил 5-5-матисН-имидаа ел,Это соединение получают из 9,68 гсмеси хлоргидратов 0-метилированныхи спиртовых производных, получаемой впримере 3,2. Его очищают хроматографией на двуокиси кремния (растворительдихпорметан-метанол 90: 10) . Получают4 г продукта. Т,пл. 172-178 С (дихлорметан)Нащ 1 ено, %: С 67,55; Н 6,98;М 10,38.С 5 Н 18 М 202Вычислено, %: С 69,74; Н 7,02; 25М 10,84,5. 4- (2,2,6-ТриметилН,3-бензодиоксин-ил)метилН-имидазол.Это соединение получают на основе23 г смеси, содержащей О-метилиро- ЗОванное производное, получаемое в примере 3.3Выделяют 0,9 г продукта.Т.пл. 152-155 С (этилацетат).Найдено, Хе С 69.,82; Н 7,04М 10,64.С,Н,Д И,О 2.Вычислено, %: С 69, 74; И 7, 02;М 10,84.6. 4-1-(2,2-,5 иметилН,3-бензодиоксин-ил)этилН-имидазол. 40Это соединение получают на основехлоргидрата альтии-(2,2-диметилН,3 бензодиоксин-ил)-аль%а-метилНимидазол-метанола (получаемого впримере 3.7), Остаток, получаемый 45после выпаривания толуола, кристаллизуют перемеииванием при 6 ООС в простом изопропиловом элвире. Выход 60%,Т,пл. 118-130 С. Найдено, %: С 69,64; Н 6,95; М 10,72.С Н,Ц,Т 202 аВычислено, %: С 69,74; Н 7,02; М 10,84,7. 4-1-(2,2-ДиметилН,3-бензо 55 диоксин-Я-ил) пентил 1-1 Н-имидазол.Соединение получают восстановлением альоша-п-бутил-альба-(2,2-диметил 4 Н, 3-бензодиоксин-ил) -1 Н-имидазол 4-метанола (получаемого в примере 3,6),Выход 23,6 Х, Т.пл. 108-112 С (циклогексан).Найщдено, Х; С 72,08; Н 8,15;М 9,32.СН М ОВычислено, Х: С 72,0; Н 8,0;М 9,33.Л р и м е р 5. Получение 3-1-(1 Нимидазол-ил) алкил -2-(или 6) -оксибензолметанолов.1. 3-1(1 Н-Имидазол-ил)метилсяоксибензолметанол.82,83 г (0,339 моль) 4-(2,2 диметилН, 3 -бенэодиоксин-ил) метил 1-1 Н-имидазола (получаемого впримере 4.2) суспендируют в 1645 мпводы (рН 7,9) и растворяют присоединением в течение 80 мин 349 мп водногораствора 1 н. соляной кислоты. Когдаэто присоединение заканчивают, рНраствора составляет 2,5. Затем нагревают реакционнув среду в течение 1 ч в масляной бане до 120 С.оОхлаждают раствор, обрабатывают его5 г норита и Аильтрувт на гиАлоцеле.Затем падцелачивают этот раствор присоединением 242,5 мп водного раствора 1 н. гидроокиси натрия (рН 8,5) .Фильтруют осадок, промывают его водой и обезвоживавт. Потом растворяютэтот осадок в 3,3 л этилацетата вприсутствии норита и несколькихграмм сульфата натрия. Фильтруют, концентрируют до объема 400 мп и оставляют для кристаллизации, Получают55,67 г 3-1(1 Н-имидазол-ил)метил 3-оксибензолметанола. Выход 80,4%.Т.пл 152-155 С.Найдено, %: С 65,05; Н 5,69;М 13,72,С 11 Н щ М 20 2Вычислено, %: С 64,69; Н 5,92;М 13,72.Следующие соединения получают поописанному методу. 2. 3-1(1-МетилН-имидазол-ил) метил 1-2-оксиб ензол-метанол.Соединение получают на основе 7 г 4- (2, 2-диметилН, 3-бензодиоксин-ил) метил -1-метилН-имидазола (получаемого в примере 4.3). Получают 5 аб г продукта, Выход 73%. Т.пл.139-144 С (ацетонитрил).Нащено, Х: С 65,8 1; Н 6,65; М 12,55.