Способ получения замещенных производных имидазола или их нетоксичных аддитивных солей с кислотами

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИКЬО 4 С 07 Р 40 А 61 К 31/ ОСУ НИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТЪ ппш ал род или ни С 1,-СН СН ил К - Н, СН ичных адди од и -О-, Ктивных сол аботка н соединео единения Х - -СН - СН или На 1, или их неток с кислотами. способа получ Получение их мулы з Ню Цель - раэ ения новых ведут из с орС - СО им АРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР Ам изОБРетений и ОткРытий(22) 22.11.85 (3 1) 8429,578 (32) 23.11.84 (33) СВ (46) 15.09.88. Бюл. Ф 34 (71) фармос-Ихтюмя Ой (Р 1) (72) Арто Йоханнес Карьялайнен, Раймо Эйнари Виртанен, Аря Леена Карьялайнен, Кауко Ойва.Антеро Курке ла (Р 1) (53) 547.781.785.07(088.8). (56) Эльдерфилд Р. Гетероциклические соединения, т. 5. М., Изд. ЦП, 1954, с. 177. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ ПРО ИЗВОДНЫХ ИИИДАЗОЛА ИЛИ ИХ НЕТОКСИЧНЫХ АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ С КИСЛОТАМИ (57) Изобретение относится к гетеро- циклическим соединениям, в частности к получению эамещенных проиэвЬдных имидазола формулы2 И где К К, Кэ еют указанные значе ния,галогенированием и последующим взаимодействием полученного соедине" ния с формамидом. Полученное соединение подвергают либо гидрогениэации в присутствии в качестве катализатора Рй/С, либо взаимодействию с ИаВЙ с последующим гидрированием с помощью Рй/С. 3 табл.Изобретение относится к способу получения новых 4(5)-замещенных произ водных имидаэола и его неядовитых солей, которые являются новыми эффек тивными и селективными антагонистами К-рецепторов.Цель изобретения вполучение новых соединений, обладающих более высокой активностью, чем структурный аналог. 10В приведенных ниже примерах значения химических сдвигов в Н и С ЯМР- спектрах определены на приборе Брюкер В 80 РС с применением в качестве внутреннего стандарта триметилсилана, 15 от которого и велся отсчет представленных химических сдвигов (1, ч, на мпн). Соединения, показанные как основания, исследовали в дейтерированном метаноле, дейтерированном ацетоне 20 или дейтерированном хлороформе, в то время как значения для соединений, указанных как хлоргидраты, определяли в окиси дейтерия или дейтерированном метаноле. Масс-спектры по 25 лучали на приборе КгаСов МЗ 80 Аоосоизоп. П р и м е р 1. 1. Получение 4(5) - -(2,3-дигидро-этил-оксиН-инден-ил) имидазола.а). Получение 4(5) в (2,3-дигидро- -2-этил-оксоН-инден-ил) имид 30 азола.%352-Ацетил-инданон (62,2 г) (ЬдеЬ 8 в Апп. СЬев, 1906, 347, 112) алкилируют этилбромидом (41,9 г) в ацетоне (370 мл) в присутствии карбоната натрия (18,9 г) с образованием 40 2-ацетил-этил-инданона (выход 39,4 г), Ацетил бромируют бромом (39,4 г) в метаноле (390 цл) и подвергают конденсации до имидаэола путем нагревания в формамиде (195 мп) нагревают при 170-180 С 4 ч. Затем реакционную смесь самопроизвольно охлаждают до комнатной температуры и переносят в охлажденную льдом разбавленную соляную кислоту. Смесь дважды промывают толуолом, водный слой подщелачивают добавлением аммиака и несколько раз экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические растворы сушат над безводным суль 55 фатом магния и испаряют. Температура плавления полученного продукта реакции в виде основания составляет 126 о127 С (иэ этилацетата). Выход 25,6 г,в). Получение 4(5)-(2,3-дигидро-этил-оксиН-инден-ил) имидазола,Карбонильную группу оксо-инден-имидазола (14,5 г), полученного встадии а), восстанавливают до спиртовой группы с помощью борогидриданатрия (1,21 г) в этаноле (100 мл).Продукт реакции является смесью цистранс-стереоизомеров, очистку которыхосуществляют с помощью жидкостнойхроматографии.Цис-изомер в виде хлоргидрата,(соединение 9),Оксопроизводное, полученное в примере 1,1 на стадии а или оксипроиэводное (12,0 г), полученное на стадии в, гидрируют в 2 Я растворе хло-.ристоводородной кислоты в присутствии 103-ного палладия на угле прио70 С. После прекращения поглощенияводорода реакционную смесь отфильтровывают и подщелачивают. Продукт реакции экстрагируют хлористым метиленом,. экстракт промывают водой, высушиваюти выпаривают досуха. Остаток (7,7 г),который является продуктом реакциив виде основания, превращают в хлоргидрат в этилацетате с помощью сухого хлористого водорода. Т. пл, 211215 С.Н ЯМР (8 МГц, СРС 1 , основание):0,78 (т. ЗН); 1,88 (к, 2 И);,3,17вытеснительной хроматографией (система растворителей: хлористый метиленметанол 9,5:0,5). Полученный 4(5)в (2 3-дигидроН-инден-ил) имидаэол5превращают в его хлоргидрат путемрастворения основания в этилацетатеи пропускания в раствор сухого хлористого водорода. Добавляя сухой эфиросаждают хлоргидрат. 10Хлоргидрат 4(5)-(2,3-дигидроН-инден-ил)имидазола.Мс: 184 (100 М ), 183 (71, М-Н);169 (89, М-СН ); 56 (32); 50(0),147 (12); 142 (17); 141(10); 139 (18), 151 29 (20); 128 (24); 127 (15); 119 (12);116(23) , 115(36); 111(10);91(25); 77 (8)69(20).Н ЯМР (80 МГц, МеОН - 64): 2,933,83 5 Н, м, Н , Н и Н , 7,08-7,27 20(ОФРе дэ С), 39,71 (2 т С и С ), 25115,96 (д им(4 125,32 (2 дароматика); 127,86 (2 д., ароматика);134,85 (д., им)р 138,76 (с., им(5; 142,42 (2 с., Са и Сэ).П р и м е р 3. 4(5)-Дигидробенэ- д 0фуран-ил-имидазол (соединение 2).Кристаллизируют иэ смеси толуол -изопропанол и затем в смеси изопропанол-эфир превращают в его хлоргидрат. Получено 1,3 г продукта с т.пл.177-178 С.МС: 186(467)186(137.); 170(157);(с., 1 Н), 9,9 (с., 1 Н),П р и м е р 5. 4(5)-(2,3-Дигидро-этил-метилН-инден-ил)имидазол (соединение 10).50Т.пл. 54-57 С (основание).МС: 226(407), 211(123); 197(1003) ,82(7 Х), 128(123); 98(173); 84(153).П р и м е р 6. 4(5)-(1,2,3,4-Тетрагидронафт-ил)имидазол (соединение 11).Сырой 4(5)-(1,2,3,4-тетрагидронафт-ил)имидаэол в. виде основанияочищают вытеснительной хроматогра-. фией (система растворителей: хлористый метилен-метанол 9,5:0,5). Т.пл. хлоргидрата 4(5) в (1,2,3,4-тетрагидронафт-ил)имидазола 168-177 С,МС: 198(100,М ); 197(64);183(31);170(22); 169 (30); 130(22), 129 (18);128 (23), 117 (16), 116 (10) , 115 (30);104(77); 103(23);98(12); 95(12);9 1(16); 82(30); 8 1(15) .Н ЯМР (80 МГц, МеОН - с): о 1,66- 2,46 (2 Н, м - СН СН. СН), 2;86-3,13 (5 Н, м., 2 хА СН и -СЙ СНСН ), 7,2 (4 Н, с., ароматика). 7,34 (.1 Н, м., им(4, 8,85 (1 Н, д., 1 1,54 Гц, им).С ЯМР (20 МГц, МеОН - д 4):о 29,23 (ОФР, т.) 29,63 (т.), 32,53 (д);35,5 (т,), 15 э 84 (д.); 126 э 89 (д.), 127, 19 (д .) , 129, 92 (2 д .); 34, 7 (д .), 135,43 (с.); 136,52 (с,); 139,45 (с.),П р и м е р 7. 4(5) - (2,5-Дигидро- -2-метил- Н-инден-ил) имидаэол (соединение 8).Очисткой сырого основания вытеснительной хроматографией (хлористый метилен-метанол 9,75:0,25) получают чистый продукт. Т.пл, основания 167-170 С.4(5) в (2,3-Дигидро-метилН-инден-ил)имидазол, основание.МС: 198 (44, М+), 197 (13, М-Н), 183 (100, М-СН), 129(14); 128(18);1 5(22), 91(28), 77( 11) .Н ЯМР (80 МГц, СОС 11)е 8 1,48 (ЗН, с СН ) АВ квартет: Ед 298 р 8 в 3)32 р 1, 15,39 Гц (4 Н, 2 хСН ) 6,78 (1 Н, с., им), 7, 16 (4 Н, с., ароматика), 7, 54 (1 Н, с им), 8, 74 (1 Н, с .,ИН)П р и м е р 8. 4(5)-(5-Бром,3- -дигидроб ензфуран-ил) имндаэол (соединение 3) .Сырой продукт растворяют в теплой воде, нерастворимое вещество отфильтровывают, фильтрат подщелачивают гидроокисью натрия и выпавший осадок отфильтровывают. Полученный продукт превращают в смеси изопропанол-эфир в его хлоргидрат, т. пл. 187-188 С.Фармакологическая активность предлагаемых соединений определялась следующими методами.о -Антагонизм дп чегго,Ы -Антагонизм выявляли с помощьюизолированных, стимулируемых электричеством выводов сосудов мыпей (МагвЬа 11 и др. - Вг. 1. РЬагаас 1978,62147, 151). В такой модели ф-аго"г 35 40 50 55 нист (детомидин) блокирует стимулируемое электричеством мьппечное сокращение,и действие ы.-антагониста видно при его введении перед введениемагониста и определением значения рЛ Известные юс -антагонисты, такие, как идоэоксан и синтелабосоединение использовали в качестве контрольных соединений (пВ. пат. 2068376 и пат. ЕЕ У 2542 738 соответственно),Для получения информации о селективности по отношению к О, - им, -рецепторам антагониста выявляли его способность ингибировать или стимули ровать юс, -рецепторы с помощью изолированной эаднепроходной мышцы крысы.Контрольными соединениями в этомслучае являлись фенилэфрин - известный Ы-агонист и празосин - известный Ы -антагонист. Для определенияЫ.-антагонизма фенилзфрином вызывалисокращение мьппцы и вьппеуказанным способом определяли значение рА изучаемого соединения. Действие о, -агониста выражается в значениях Р (отрицательный логарифм молярной концентрации соединения, вызывающего 50% . максимального сокращения).Полученные результаты приведены в табл.Центральный М,-блокирующий эффект испытуемых, соединений п что выявляется использованием двух методик, Как известно, ы -антагонисты вызывают сокращение зрачка (Мус 1 газдз) у крыс и этот эффект передается через Ы -рецепторы центральной нервной системы. Анестезированной крысе внутривенно вводят стандартную дозу детомидина. Затем внутривенно вводят увеличенные дозы испытуемого антагониста и выявляют изменение в сокращении зрачка, вызванное детомидином, Определяют значение ЕД О, т.е. дозы, вызывающей 50% изменения.Полученные результаты приведены в табл. 2. оп"Антагонизм в центральной нервной системе выявляли исходя из способности антагониста ингибировать вызванное детомидином успокоение у мышей, что проводили измерением увеличения времени сна (действие барбитурата), вызванного детомидином, Действие детомидина, как известно, перерается путем активизации К -рецептора. Действие антагониста может быть выявлено его введением перед введением детомидина (150 мг/кг в. б,).Полученные результаты приведены втабл . 3. Формула изобретения Способ получения замещенных производных имидаэола общей формулы где К, - водород или низший С,-С 4-алкил,Х - -СН-, -СН СНили -0-,Р - Н, СН или На 1,зили их нетоксичных адцитивных солейс кислотами, о т л и ч а ю щ и й с ятем, что соединение общей формулы где Х К - К имеют укаэанные значенияподвергают галогенированию и последующему взаимодействию полученногосоединения общей формулы 111 В С - Сдг - На 1 3 11О где Х, К,-К имеют указанные значения с формамидом, получая соединение общей формулы 1 Ч где Х, К, -Кимеют указанные значениякоторое либо подвергают гидрогенизации в присутствии в качестве катализатора Рс 1/С с образованием соединения общей формулы 1, либо подвергают взаимодействию с ХаВН с образованием соединения формулы ЧОН1424736где Х, К,-Кимеют укаэанные значения помощью Рй/С. с последующим его гидрированием с Таблица 1 е,-АнтагонизмэаднеСоединение проходнаямышца крыс 6,5 8,0 5,5 7,5 4,5 6,2 6,5 7,7 8,1 8,3 6,6 10 6,07,7 5,3 Мэ -Антагонизм п чь.чо. ЕП , мг/кг в.в. 5 о 1 Соединение 70 320 20 Идазоксаи синтелабосое- динение 100 М,-Антагонизм-70 Не измерялось 10 Составитель Г,Жуковаредактор И.рцбченко Техред М.Ходанич Корректор И.Муска Заказ 4699/58 Тиралс 370 Подпис н ое ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж.-35, Раушская наб., д. 4/5