405203

О П И С А Н И Е 052 ОЗИЗОБРЕТЕН ИЯ Сбюз СОВетскии Сощиалистицеских Республик(33) СШАОпубликовано 22.10.73. Бюл осудврстввииый конитетСоввта Иииистров СССРоо долам изоорвтвиийи открытий(088.8) ень44 бликования описания 25.10.7 Дат 2) Авторы изобретения Иностранцы ихаэл Розенбер Великобритания и Гэбриел Соси) Заявител Иностранная фирмаГоффманн-Ля Рош и (Швейцария) 54) СПО1 СОБ ПО ИЦИКЛИ ЧЕНИЯ КОНДЕНСИРОВАННЫХСКИХ ПИРАНОВЫХ СИСТЕМ ший алигде т - группировка 2 О Оксн,ссн(к") сн(1 Р) нумерация циклическоиЯ -бензопиранов бициклический ариленовый ожет содержать один или 2 алкильных и низших алкВ - моностаток, кнесколькооксизаместК - перлерода;Я - атокил или ни о- илиоторый мнизшихителей;вичный лкил с 1 - 5 атомами угрвичный ал водорода, низшииший ацил; Изобретение относится к способу получения новых соединений - конденсированных полициклических пирановых систем формулы 1 2К, К", К 12, К 4 и К 1 о независимо друг отуга атом водорода или низший алкил;Х - карбонил или группа формулы в которой Г - атом водорода или низ ацил и Р - атом водорода или низший фатический углеводородный остаток;Т и 1.1 в простые или двойные связи, причем 1.1 означает простую связь, если Т тоже означает простую;т=1 или 2;г и г=0, если Т означает двойную связь и а и г=1, если Т означает простую связь;5=0, если 1.1 означает двойную связь, и = = 1, если Ь означает простую связь.Эти соединения служат промежуточными продуктами для получения физиологически активных веществ.Используемая здесьсистемы циклопента-(Сн,),0 где т и К имеют вышеуказанные значения, с получением соединения структурной формулы 1 аю Преимущественно используемыми соединениями являются те, в которых У - З,З-(арилендиокси)-бутил, причем арилендиоксигруппа вместе с Сз-атомом бутилового остатка образует диоксолановое кольцо; в частности 3,3- (фенилендиокси)-бутил, 3,3-(2,3-нафтилендиокси)-бутил и 3,3-(4,5-диметилфенилендиокси)-бутил;К означает метил или этил и, если 5= 1, то 9 а - водородный атом (при т= 1) или20 10 а - водородный атом (при к=2) стоят в транс-положении относительно К.Способ основан на известной в синтезе стероидов реакции алкилирования циклических 1,3-дикетонов.Предлагаемый способ заключается в том, что соединения формул 11, 11 а или 11 б вышеуказанные Зо,УСН где К, К" К ные значения, и, единение формул единением формул КО казанное значение,инения формулы 1 в де К имеет вышс получением с П т вышеуказанные значе и 12 и алкил или н, низш изшая алкокси- или задвумя углеводороднымиаи К 11 К 12чения,ае необходи1 в подверг где К, К занные зни,вслу мул 16 ил т имеют вышеука ли двумя низшиами аминогруппа, ю с соединением65 дним и остатк ействи ости, соединения форют одному из возможгде Ч, К" К мения;Ч означает водороший ацил;К 16 - хлор, окси-,мещенная одним илостатками аминогруК" - замещеннаями углеводороднымподвергают взаимформулы 111 где т, К, К", К" и У имеют значения,в случае необходимости, в кетогруппу в гидроксильную г чае необходимости, ее ацилир чае необходимости, кетогрупп третичную спиртовую группу обходимости, ацилируют пол образом гидроксильную групп необходимости, каталитически лученные соединения с получен формулы 1 б осстана вливают руппу и, в слууют или, в слуу переводят в и, в случае неученную такиму и, в случае гидрируют поием соединения Х и т имеют вышеуказанв случае необходимости, со 1 б вводят в реакцию с соы 1 Ч., в 55 6065 ных вышеприведенных превращений и выделяют целевой продукт обычными приемами.Примерами 1-алкен-оновых соединенийрормулы 11, являются 11,1-арилендиоксиокси-алкен-З-оны, преимущественно 11,11 фенилендиокси-окси-додецен-З-он.Соединения структурной формулы 11 или ееварианты 11 а и 11 б можно получить из 4,4 этилендиокси-хлорпентана.Вследствие чувствительности винильнойгруппы 7-окси-алкен-онов целесообразно,хотя и не обязательно, переводить эти соединения в более стабильные варианты, как таковые формулы 11 а или 1 б.Соединения формулы 11 а можно получитьиз винилкетонов формулы 11 общеизвестнымспособом, например введением в реакцию винильного соединения с хлорводородом, водой,низшим алканолом или несущим один илидва углеводородных остатка амином. Если К 6означает замещенную одним или несколькиминизшими углеводородными остатками аминогруппу, то соединения могут иметь форму изомера, то есть форму циклического гемикеталяструктурной формулы 11 б (имеются ввиду соединения структурной формулы 11 а), или жев виде равновесной смеси обеих форм, Использование оптически активного амина, например а-фенилэтиламина, допускает возможность оптического разложения рацемическихсоединений, например, путем солеобразованиячерез оксалат.7-Гидроксильная группа может иметь форму сложного или просгого эфира (гидроксильная группа соединений структурных формул 11или 11 а), Этерификацию в сложный или простой эфиры можно осуществлять общеизвестными способами.Исходное соединение формулы 11 или варианты можно применять в рацемическом илиоптически активном виде. Из оптически активной формы 75-антипод применяется преимущественно по нижеприведенным причинам.Примерами соединений формулы 111 являются 2-метилциклопентан,3-дион, 2 этилциклопентан,3-дион, 2-пропилциклопентан,3 дион, 2-бутилциклопентан,3-дион и 2-метилциклогексан,3-дион,Конденсацию кетона 11 или вариантов 11 аили 11 б с циклическим дионом 111 преимущественно проводят в неокисляющей атмосфере, например азота или аргона. Целесообразно добавлять также антиакислитель, например гидрохинон, Реакцию можно такжеосуществлять в присутствии кислых или основных промоторов, Соответствующими основными промоторами являются такие, которыеможно использовать при конденсации Михаеля; неорганические основания, например гидроокиси щелочных металлов, как натрия иликалия, или органические основания, напримерокиси щелочных металлов, как метоксид калия или натрия или этоксид калия или натрияи гидроокиси аммония, в частности гидроокиси бензилтриалкиламмония, Преимущественно 5 10 15 20 25 Зо 35 40 45 50 используем" ми основными промоторами являются амины, в частности третичные, и в первую очередь соединения типа пиридина, каы сам пиридин и пиколины. В качестве кислых промоторов можно использовать органические карбоновые кислоты, как уксусная или бензойная, органические сульфокислоты, как атолуолсульфоновая, и минеральные, как ссрая, фосфорная и соляная. Промотор можно применять в количествах от каталитического до молярного,Преимущественно применяют приблизительно эквимолярное соотношение кетона 11 (или вариантов 11 а или П б) и циклического диона 111, Циклоалкандион скорее можно использовать в избытке, поскольку пс вошедший в реакцию материал легко отделить от реакционной смеси вследствие общей низкой растворимости в обычных органических растворителях.Температура реакции может колебаться ;:ежду комнатной и температурой обратного потока реакционной смеси или же выше. Преимущественно конденсацию проводят в присутствии инертного растворителя, например третичного спирта, такого как третичный бутанол, алифатического или ароматического углеводорода, - циклогексан, гексан, октан, бензол, ксилол или толуол, или же в простом эфире, как диэтиловый или тетрагидрофуран, или в хлорированном углеводороде, как тетрахлоруглерод нли хлороформ, или же в ди полярных апротических растворителях, как диметилсульфоксид или М,К-дизамещенных амидах, как диметилформамид и диметилацетамид.Соединения формулы 1 а можно переводить в соответствующие 7 Р-спирты и их сложные эфиры, то есть в такие соединения структурной формулы 1 а, где Х представляет в соответствующем случае этерифицированную в сложный эфир р-оксиметиленовую группу, например восстановлением кетона в спирт и, в случае необходимости, последующим этерифицированием в сложный эфир. Эти реакции можно осуществить общеизвестными способами,Соединения формулы 1 а можно перевести и в такие соединения, где 2 представляет собой группу где Г имеет вышеуказанное значение и Кв - низший углеводородный остаток, реакцией Гриньяра или реакцией с органическим соединением щелочного металла, как литийметил, натрийацетилид. Полученный таким образом свободный спирт можно общеизвестными способами этсрифицировать в сложный эфир, 40520345 50 55 60 65 7 Второй шаг реакции синтеза соединенийструктурной формулы 1 состоит в каталитическом гидрировании диенов структурной формулы 1 а в моноены структурной формулы 1 б. Соответствующими катализаторами являются благородные металлы, как платина, палладий и родий, а также и никель Ренея и другие катализаторы гидрогенизации, Во избежание заметной гидрогенизации 9 а,96 (106) -двойной связи преимущественно используют при гидрогенизации комнатную температуру и нормальное давление; однако можно также применять более резкие условия, например температуры до 100 С и давления до 100 атм. Среда гидрогенизации может быть кислой, нейтральной или основной. Лучшие результаты получают в нейтральной среде, например в среде углеводорода, как толуол или гексан, или в основных средах, например смесях спирт в основание, как метанол в гидрооки натрия. Если К представляет собой ненасыщенный углеводородный остаток, его тоже гидрируют. При гидрогенизации р-спирта или сложного эфира структурной формулы 1 а получают преимущественно С/Р-транс-соединения, Если гидрировать диен формулы 1 а, где 2 - карбонил, то образуется С/Р-нис-соединение в преобладающем количестве. Соединения формула 1 а с третичной 7 -спиртовой группой дают при гидрогенизации продукт, где соотношение между С/Р-цис- и С/Р-транс-соединениями находится между тем, которое получаюг из кетонов и вторичных спиртов. Поэтому в целях получения моноенов структурной формулы 1 б с С/Р-транс-конфигурацией восстанавливают преимущественно диенон. После каталитической гидрогенизации карбонильную группу можно обычным способом регенерировать, например, окислением СгОз, Соединения структурной формулы 1 б, где Х - карбонил, можно таким же способом превратить во вторичные и третичные спирты, как описано выше для соединений формулы 1 а. Моноен формулы 1 б можно вводить в реакцию с водой, первичным спиртом или карбоновой кислотой. Эту реакцию катализируют минеральными или органическими кислотами, например соляной, фосфорной, серной или л,-толуолсульфоновой, преимущественно серной кислотой, и подвергают взаимодействию с водой, Реакцию целесообразно проводить в присутствии дополнительного растворителя, в частности при взаимодействии с соединением формулы КОН.В таком случае желательно использовать растворитель, который смешивается с водой и одновременно представляет собой растворитель для моноена формулы 1 б. Такими растворителями являются, например, ацетон, третичный бутанол и диоксан. Температура реакции не играет решающей роли. Обычно используют комнатную температуру.Соединения формулы 1 в, где Х - карбонил, также можно перевести в соответствующие 5 10 15 20 25 ЗО 35 40 вторичные, третичные спирты и их сложныеэфиры по вышеописанным способам.В качестве модификации вышеописанногоспособа гидрогенизацию и гидратацию можноосуществить одновременно, например, путемгидрогенизации диена структурной формулы1 а в водной серной кислоте. При этом способецелесообразно исходить из диена, содержащего р-оксигруппу.Соединения можно получить в оптическиактивной форме, или же дать им пройти всюпоследовательность реакций. Их можно также использовать в виде рацематов и в соответствующих местах реакционной последовательности общеизвестным способом расщепить на оптические антиподы.В объем соединений согласно изобретениювходят: рацемическая форма и независимодруг от друга каждая энантиомерная форма,то есть Р и Х-конфигурация, если не указаноничего другого.В нижеследующих примерах соединения сцентрами ассиметрии представляют собой рацематы, если не указано ничего другого,П р и мер 1, 10,6 г (-+.)-6-(4,4-фенилендиоксипентил) -2-(2 - диэтиламиноэтил) - тетрагидропиран-ола в 80 мл толуола быстро добавляют под азотом в кипящий с обратнымхолодильником раствор 4, г 2-метилциклопентан,3-диона в 50 мл толуола, 23,2 млуксусной кислоты и 7,2 мл пиридина. 4 часразогревают с обратным холодильником, охлаждают смесь, разбавляют 100 мл толуола,экстрагируют водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и повареннойсолью в растворе и высушивают. Удалениерастворителей под пониженным давлениемдает сырой кристаллический диеноловый простой эфир, (+) -3-(4,4-Фенилендиоксипентил)6 а,-метил,2,3,5,6,6 а - гексагидроциклопентаЩ И -1-бензопиран(8 Н) -он с т. пл. 115 -120 С, по перекристаллизации из бензола -гексана 126 в 1 С,Исходный материал можно получить так.Раствор 50 мл 2,2-этилендиокси-хлорпентана в 1600 мл ТГФ (тетрагидрофурана) добавляют в 38 г магния, активированного кристаллом йода. Смесь разогревают с обратнымхолодильником при перемешивании до началареакции. Затем добавляют остаточный хлоркеталевый раствор в течение 1 час таким образом, что смесь держат при слабом обратномпотоке, Затем еще 2 час перемешивают прикомнатной температуре.Раствор 110 г свежедистиллированного глутаральдегида в 1000 мл ТГФ охлаждают до- 40 С, затем добавляют вышеописанный реактив Гриньяра, Смесь 30 мин перемешиваютпри - 30 С и 1 час при 0 С. Добавляют 300 мл25%,-ного раствора (водного) хлористого аммония и изолируют продукты эфиром. Удаление растворителей под пониженным давлением дает 185 г подвижной жидкости. Этотматериал перемешивают при 50 С с 1500 мл20%-ного водного раствора сульфита натрия,Значение рН устанавливают сначала добавлением уксусной кислоты до 6,5, а затем добавлением раствора гидроокиси натрия до 7,5. После перемешивания в течение 1 час при 50 С водную фазу экстрагируют эфиром и устанавливают раствором гидроокиси натрия на значение рН 12, Экстрагирование бензолом дает гемиацеталь () -6- 3- (2-метил,3-диоксолан-ил)-пропилтетрагидропиран-ол,25 г полученного соединения растворяют в 250 мл смеси из 120 мл ДМФ (диметилформамида) 40 мл уксусной кислоты, 120 мл воды и 24 г безводного ацетата натрия. В холодный раствор затем добавляют в течение 2 - 5 мин 7 мл брома и 45 мин перемешивают при комнатной температуре. По добавлении водного раствора бисульфита натрия и раствора поваренной соли органические продукты изолируют бензолом, Бензольные экстракты вымь 1 вают насыщенным раствором поваренной соли и концентрируют под пониженным давлением досуха, Сырой продукт дает при дистилляции чистый лактон (-+-)-9,9-этилендиокси-оксидекановой кислоты, с т. кип. 138 - 140 С (0,02 мм рт. ст.).Раствор 52,4 г вышеприведенного лактона в 150 мл ацетона отстаивают с 75 мл воды и 45 мл 2 н. серной кислоты в течение 16 час при комнатной температуре, По добавлении раствора поваренной соли экстрагируют бензолом сырой лактон (+) -9-оксо-оксидекановой кислоты, из которого дистилляцией получают чистый материал.В раствор 15 г лактона в 300 мл бензола добавляют 20 г пирокатехина и 0,06 г п-толуолсульфоновой кислоты. Смесь разогревают с обратным холодильником под азотом, образующуюся в течение реакции воду удаляют азеотропной дистилляпией. Через 18 час смесь охлаждают и непосредственно хроматографириот на силикагеле. Элюирование 5, 10 и 15%-ной смесями этилацетата - бензола дает кеталевый сложный эфир - лакто(+) -9,9- фенилендиокси-оксидекановой кислоты с т, кип. 152 - 162 С (0,2 мм рт, ст.).1,6 г полученного лактона в 15 мл ТГФ охлаждают по - 45 С 5 мин затем добавляют 4,6 мл 2 н, раствора винилмагнийхлорида в ТГФ. Еще 25 мин перемешивают при - 45 С и затем добавляют поочередно 5 мл метанола и 20 мл 15%-ного водного раствора хлористого аммония, Смесь экстрагируют простым эфиром, в экстракт добавляют 5 мл диэтиламина и высушивают, Удаление растворителей под подникенным давлением дает сырое основание Манниха, котопое отделяют из нейтрального материала дооавлением 1 н. серной кислотьк Вопные экстракты доводят до щелочной оеакпии добавлением едкого кали, продукты экстрагируют просты 1 эфиром. Удаление растворителей под пониженным давлением дает основание Манниха (-1. - .)-б-(4,4-фенилендиоксипентил) - 2 - (2-диэтиламиноэтил) - тетрагидропиран-ол в виде подвижной жидкости.5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Пример 2, Раствор 10,7 г сырого (+)-3- (4,4-фенилендиоксипентил) -ба,Д - метил,2,3, 5,6,6 а - гексагидроциклопентаЦ 8 - бензопира -7(8 Н)-она в 100 мл смеси ТГФ - простого эфира (1: 1) добавляют в взвесь 4 г литийалюминийгидрида в 400 мл смеси ТГФ - простого эфира (1: 1) при охлаждении ледяной поваренной солью. Затем смесь перемешивают 10 мин при - 5 С и 1 час 45 мин при комнатной температуре, Затем поочередно добавляют 100 мл сырого простого эфира и 25 мл насыщенного водного раствора сульфата натрия. Соли отфильтровывают, вымывают посредством ТГФ, фильтраты высушивают, Удаление растворителей под пониженным давлением дает сырой спирт (+) -3-(4,4-фенилендиоксипентил) -ба,р-метил,2,3,5,б,ба,7,8 - октагидроциклопента-Ц Я -бензопиран-ол.При мер 3. 11,2 г (+)-3-(4,4-фенилендиоксипентил) -ба,-метил,2,3,5,6,ба,7,8 - октагидроциклопента-бензопиран-ола растворяют в 100 мл толуола, добавляют 2 г 5 О/О.ного катализатора (палладий на угле) и гидрируют при комнатной температуре и нормальном давлении. Через 5 1/2 час прекращается поглощение водорода, Твердые вещества отфильтровывают и вымывают толуолом. Удаление растворителец под пониженным давлением дает эноловый сложный эфир (+)- 3- (4,4-фенилендиоксипентил) -ба, - метил,2, 3,5,6,6 а,7,8,9,9 а - декагидроциклопента- / Г- бе зопиран-ол в виде масла.Пример 4. В раствор 10,76 г сырого (+)- 3- (4,4-фенилендиоксипентил) -би,Д - метил,2, 3,5,6,ба,7,8,9,9 а - декагидроциклопента- Ц Я- бензопиран-ола в 210 мл ацетона добавляют 50 мл 0,5%-ной серной кислоты и 2 час отстаивают при комнатной температуре. Затем разбавляют простым эфиром и вымывают раствором поваренной соли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, причем получают гемикеталь (+) -3- (4,4-фенилендиоксипептип)-ба,р-метил -4 - оксипергидроциклопента- / /-бензопиран-ол в виде стеклянной массы.П р и мер 5. Раствор 3,8 г (+)-2-(2-диэтиламиноэтил) -6- (4,4-фенилендиоксипентил) - тетрагидропиран-ола в 20 мл толуола добавляют в кипящий раствор 2 г 2-этилциклопентан,3-диона в 40 мл толуола и 20 мл уксусной кислоты и 1 час разогревают с обратным холодильником.Изолирование органических продуктов толуолом и хроматография на окиси алюминия дает 2,95 г чистого (-+)-3-(4,4-фенилендиоксипептил) -ба,б-этил,2.3,5,6,6 а - гексагидроциклопента-Ц Л -бензопиран(8 Н)-он.УФ-спектр (этаноп) Хмп 1;с 252 ммк; емппс 16000.Пример 6. Раствор 47 г сырого (+-)-3- (4,4-фенилендиоксипентил) -бк,б-этил - 1,2,3,5, б,ба-гексагидроциклопента - Я Ц - бензопиран(8 Н)-она в 200 мл ТГФ добавляют в холодную взвесь 6 г литийалюминийгидрида в 200 мл ТГФ. 2 час перемешивают при комнатной температуре, добавляют водный раствор сульфата натрия и отделяют твердые вещества фильтрацией. Удаление растворителей под пониженным давлением дает 51 г маслянистого рапемического 3- (4,4-фенилендиоксипентил) -ба,б-атил,2,3.5,б,ба,7,8 - октагидроциклопента-бензопиран-ола.ИК-спектр; (фильм) 3400 (ОН) 1640 (диэноловый эфир); 1450, 1240 и 730 см -(пирокатехинкеталь) .Этот сырой материал растворяют в толуоле. Затем добавляют 5 г 5 о -ного катализатора (паллалий на угле) и гидрируют при комнатной температуре и нормальном давлении до прекращения поглощения водорода. Твердые вещества отфильтровывают, растворитель удаляют поч пониженным давлением, Получают 48 г сырого (+) -транс- (4,4-фенилендиоксипентил)-ба,р - этил.,2,3,5,б,ба,7,8,9,9 а - декагидроциклопента-Щ 1-бензопиран-ола в виде масла.ИК-спектр: (в хлороформе) 3425 и 3580 (ОН); 1480 см -(пирокатехинкеталь).П р и м е р 7, К 1,25 г 25,6 К-(й-а-фенэтиламино) -этил -6 - (4,4 - фенилендиоксипентил) -тетраидвопиран-ола в смеси 45 мл толуола и 18 мл 95 о -ной уксусной кислоты прибавляют 9 мл пиридина и 0,5 г 2-метилциклопентан,3-диона и 7 час нагревают до 110 С, затем отделяют воду, и смесь охлаждают.Продукт реакции экстрагируют бензолом и хроматографируют на окиси алюминия, Перекристаллизапия из гексана дает оптически чистый ЗЗ,баЯ-З- (4,4-фенилендиоксипентил) -6- метил - 1,2,3,5,6,6 а - гексагидроциклопента Л-бензопиран(8 Н) -он с т. пл. 109 - 112 С; ав= - 121 (с 1,0 в хлороформе).Исходный материал можно получить так.На раствор 11,1 г лактона () -9.9-фенилендиокси-оксиекановой кислоты в 100 мл ТГФ при - 50 С действуют 30 мл 2 н, раствором винилмагнийхлорида в ТГФ в течение 3 мин. Смесь перемешивают 25 мин при 45 С, дооавляют 10 мл метанола и 100 мл раствора хлористого аммония и экстрагируют простым эфиром. У,.глсние растворителя при пониженном давлении дает сырой маслянистый продукт, Его растворяют в 20 мл бензола, в раствор добавляют раствор 3,9 г а-фенэтиламина в 20 мл бензола и 3 час отстаивают при комнатной температуре, Растворители затем удаляют го", пониженным давлением, остаток экстрагир 1,ют гексаном. Гексановый экстракт фильтруют на окиси алюминия; он дает смесь диастереомерных оснований в виде жидкости. Этот материал кристаллизуют из гексана и дает чистый 25.6 Я-12- (К-а-фенэтиламино) - этил -б- (4,4-фениленлиоксипентил) - тетр агидропиран-ол с т. пл. 72 76 С; ав= +37 (с 5 в бензоле).Пример 8, 15,02 г 25,60-2-Р-а-фепэтиламино)-этил 1-6-(4,4 - фенилендиоксипентил)- тетпггичропирап-ола растворяют в смеси 300 мл метанола, 5,42 г бензальдегида и 1,07 г 5 10 15 го 25 зо 35 40 45 50 55 60 65 бикарбоната натрия и 11 час под азотом нагревают с обратным холодильником, Растворители удаляют при пониженном давлении, остаток распределяют между эфиром и 2 н. соляной кислотой. Эфирный слой вымывают водным раствором бисульфита натрия и раствором поваренной соли и высушивают. Удаление растворителей под пониженным давлением дает метановый аддукт, 25-(2-метоксиэтил) -бЯ-(4,4 - фенилендиоксипентил) - тетрагидропиран-ол в виде масла; ап +8,94 (с 1,6328 в бензоле), Сырой метаноловый аддукт растворяют в смеси 300 мл толуола, 150 мл уксусной кислоты и 5 мл воды и 4,47 г 2-метилциклопентан,3-диона и 8 час разогревают с обратным холодильником. Затем еще 90 мин разогревают с обратным холодильником с отделением образовавшейся воды. Смесь охлаждают, добавляют бензол; затем после вымывания водой и раствором бикарбоната натрия высушивают. Растворитель удаляют под пониженным давлением и остаток кристаллизуют из изопропилового спирта. Получают 7,9 г 35,6 аЯ-З-(4,4-фенилендиоксипентил) -ба,р-метил - 1,2,3,5,6,ба - гексагидроциклопента-Щ Ц-бензопиран(8 Н)-она с т. пл. 112 в 1 С; ар 122,3 (с 1,15 в хлороформе),П р и м е р 9. Смесь 15 А 5 г 23,6 Я- 2- (Я-афенэтиламино) -этил -6- (4,4 - фенилендиоксипентил)-тетрагидропиран - 2 - ол - оксалата, 360 мл метанола, 6 г бикарбоната натрия и 4,5 мл бснзальдегида под азотом нагревают с обратным холочильником в течение 16 час. Полученный метаноповый аддукт перерабатывают, аналогично примеру 8, и получают светло-желтое масло, .Лальнейпая и реработка этого продукта, аналогично способс по примеру 8, дает чистый 35,6 а 8-3-(4,4-фенилендиоксипентил) -баЛ 3-метил,2,3,5,б,ба - гексагидроциклопента- Ц Ц -бе," зопира н(8 Н. он; вы. . оч 5,5 г; ав - 121 (с 2 в хлоросЬор 1 е),П р и м е р 10. Смесь 850 мг 25,6 Й- 2- (К-афенэтиламино) -этил -6- (4,4 - фенилендиоксипентил)-тетрагилпопиран-ола, 30 мл толуола, 12 мл 90 о -ной уксусной кислоты, 6 мл пирилина и 330 мг 2-метилциклопентан,3-диона 16 час под азотом нагревают с обратным холодильником, Затем еп;е 35 мин разогревают при отделении водн. Переработка аналогично примеру 8 дает сырой продукт, который по фильтрации па окиси алюминия кристаллизуют из изоппопичового спирта. Образуется 397 мг 35,ба-я-(4,4-фенилендиоксипентил)- ба,й-метил,2,3.,5,6,6 п-гекса - гидроциклопента-Ц Ц 1-бензопиран(8 Н)-она в виде иголок; ао - 121 (с 2 в хлороформе).Пример 11, Раствор 14 г 35,6 а 5-3-(4,4- фенилеплиоксипентил)-ба,В - метил - 1,2,3,5,6, ба-гексагидроциклопента-Щ Ц - бензопиран Н)-он; в 100 "л ТГФ добавляют при 5 С во взвесь 5 г литийалюминийгидрида в 100 мл ТГФ. 2 час перемешивают при комнатной температуре, ",чтем добавляют 200 мл сырого эфира и 30 мл насыщенного водного растворасульфата натрия, еще 1 час перемешивают при комнатной темпеоатуре и отфильтровывают твердое вещество, Фильтрат высушивают, растворитель выпаривают под пониженным давлением. Остаток растворяют в 100 мл сухого ТГФ, в раствор добавляют 1,5 г 5%-ного катализатора (палладий на угле) и при комнатной температуре и нормальном давлении гидрируют. По поглощении 1 моль водорода твердые вещества отфильтровывают, вымывают посредством ТГФ; соединенные фильтраты выпаривают досуха. Получают 15 г С/Р-транс- (4,4-фенилендиоксипентил) -ба,р - метил,2, 3,5,6,6 а,7,8,9,9 а-декангидроциклопента -Ц- бензопиран-ола.ЯМР-спектр показывает два метиловых сигнала для С 6, метила и указывает на смесь С/Р-транс- относительно С/Р-аис-изомеров приблизительно 3: 1.П р и м е р 12, Смесь 1,51 г (+) -2-(2-диэтиламиноэтил) -4,4- (2,3-нафтилендиокси) - пентилтетрагидропиран-ола, 8 мл толуола, 2 мл уксусной кислоты и 470 мг 2-метилциклопентан,3-диона 90 мин нагревают с обратным холодильником под азотом. Переработка реакционной смеси дает 1,5 г диэнолового эфира в виде оранжевого масла. Путем хроматографии на окиси алюминия и кристаллизации из гексана получают чистый (+)-3-4,4-(2,3-нафтилендиокси) -пентил-би, - метил - 1,2,3,5,багексагидроциклопента - 1 - бензопиран(8 Н) -он с т. пл, 112 - 114 С,Исходный материал можно получить так.Смесь из 13,3 г 2,3-нафтилендиола, 5 г 5- хлор-пентанона, 100 мл бензола и 100 мг л-толуолсульфоновой кислоты под азотом 18 час нагревают с обратным холодильником, причем образовавшуюся в течение реакции воду отделяют, Холодную реакционную смесь разбавляют 100 мл бензола, вымывают водным раствором карбоната натрия и раствором поваренной соли и высушивают, Твердые вещества отфильтровывают, фильтр ат снова фильтруют на окиси алюминия, Удаление растворителей под пониженным давлением дает 7,3 г масла, из которого получают дистилляцией чистый 4,4- (2,3-нафтилендиокси) -1-хлорпентан с т. кип, 139 - 141 С (0,07 мм рт. ст.),Аналогично способу, описывающему получение в примере 1 исходного материала, 4,4-(2,3- нафтилендиокси) -1-хлорпентан переводят в (+)-6-4,4-(2,3 - нафтилендиокси) - пентил- тетрагидропиран-ол, его в () -11,11- (2,3- нафтилендиокси) -3,7-диокси-додецен, а его в (+ ) -2- (2-диэтиламиноэтил) -4,4- (2,3-нафтилендиокси) -пентилтетрагидропиран-ол,П р и м е р 13, В раствор 11,7 г сырого (+ )- 3-4,4-(2,3-нафтилендиокси) -пентил - би,Д-метил,2,3,5,6,6 а - гексагидроциклопента- Щ Я- бензопиран(8 Н)-она в 120 мл ТГФ при 5 С по каплям добавляют 7,1 мл раствора (70 вес.% ) натрийбис-(2-метоксиэтокси)-алюмината в бензоле, 1 час перемешивают при комнатной температуре и затем поочередноП р и м е р 14. Смесь 11,15 г (+) -2- (2-диэтиламиноэтил) -6-4,4 - диметилфснилендиокси)-пснтил-тетрагидропиран-ола, 60 мл толуола, 15,2 мл уксусной кислоты и 3,6 г 2-метилциклопентан,3-диона 1 час разогревают с ооратным холодильником и затем еще 30 мин с отделением воды, Переработка аналогично примеру 12 дает 11,1 г диэнолового эфира, который после очистки (на окиси алюминия), дает чистый (+) -3-4,4-(4,5-диметилфенилендиокси) -пентил -ба,ф - метил - 1,2,3,5,6,6 а-гексагидроциклопента-Ц / - бензопиран(8 Н)- он с т. пл. 125 в 12 (из гексана).Исходный материал можно получить из 4,5- диметилпирокатехина и 5-хлор-пентанопа через 4,4- (4,5-диметилфенилендиокси) -1-хлорпентан, (+ ) -6- 4,4- (4,5-диметилфенилендиокси) -пентил -тетрагидропиран-ол и (+) -11, 11-(4,5-диметилфенилендиокси) -3,7 - диокси-додецен аналогично способам, указанным для получения исходных материалов в примерах 1 и 12. 30 35 40 45 50 При мер 15. Аналогично примеру 13, получают из 9,8 г (+ )-3-4,4-(4,5-диметилфенилендиокси) -пентил -ба, - метил - 1,2,3,5,6,6 агексагидроциклопента - Щ Х - бензопиран(8 Н)-она, 10 г сырого рацемического 3-4,4- (4,5-диметилфенилендиокси) - пентил - ба,рметил - 1,2,3,5,б,ба,7,8 - октагидроциклопента Ц -бензопиран-ола в виде стекловидной массы с ИК-полосами при 3600 и 3450 (окси) и 1645 см(диэноловый эфир).Гидрогенизация, аналогично примеру 13, дает 10,4 г С,Р-транс- 4,4- (4,5-диметилфенилепдиокси) -пентил - ба,р-метил,2,3,5,6,6 а,7, 8,9,9 а-декагидроциклопента - Щ 1 - бензопиран-ола в виде стекловидной массы,55 60 65 5 10 15 го г 5 добавляют 500 мл простого эфира и 100 мл 2 н, едкого патра, Органическую фазу вымывают раствором поваренной соли и высушивают. Удаление растворителей под пониженным давление.п дает стекловидную массу 3- 4,4- (2,3-нафтплендиокси)-пентил-ба,р-метил - 1, 2,3,5,6,6 а,7,8-октагидроциклопента - Щ Ц -бензопиран-ол,11 г этого сырого материала растворяют в 200 мл ТГФ и гидрируют в присутствии 1 г 5%-ного катализатора (папладий на угле) при комнатной температуре и нормальном давлении до поглощения 1 моль водорода. Затем отфильтровывают твердые вещества, вымывают посредством ТГФ, комбинированные фильтраты концентрируют досуха, Полу,ают 11,7 г стекловидной массы, содержащей в основном С,Ъ-транс- 4,4- (2,3-нафтилендиокси) -пентил -ба,-метил - 1,2,3,5,6,ба,7,8,9,9 адекагипроциклопента-//-бензопиран-ол,ИК-полосы (фильм) при 3450 (окси), 1675 (эноловый эфир), 1470 и 1250 см в(нафтилендиокси). ЯМР-спектр показывает два метиловых сигнала при б 0,78 ррт в соотношении приблизительно 85: 15 для С/Р-транс- и С/Р-аис-изомеров.405203 16 Н-,),е У в группировка 1 шеуказанные значеший алк или низ 25 О ОН 5 СН,ССН(К") СНЖ и-, низшая или двумя огруппа и им или дву атками фо алкоксиуглеводо. я низшимулы 111 риленовыи один или зших алкомами угичный ал(СНг)Ш дорода, низший перацил;К 14 и К" независиорода или низшийили группа формул мо друг оалкил;ы К 7Кв 5)1 П да или низший ада или низший1 й остаток;или двойные свясвязь, если Т водор водор ородн ростые прост чечемзна ча11 у,т р 2 р 111УСН 2 СНСН СН СН 2 ССН 15ЯМР-спектр показывает метиловые сигналы при о 0,74 ррт в соотношении приблизительно 70: 30 для СД-транс- и С/О-цис-изомеров. Предмет изобретения Способ получения конденсированных полициклических пирановых систем формулы 1 В - моно- или бициклическийстаток, который может содержатесколько низших алкильных и нксизаместителей;К - первичный алкил с 1 - 5 аерода;К 2 - атом воил или низшийК 5 К 11 К 12руга атом водУ - карбонил К 7 - атомо цил;К 5 - атом о алифатиский углевод ьТи 11 - п зи, приБ означает ю тоже очает простую;т=1 или 2;и. и т=О, если Т означает двойную связь,и и и г=1, если Т означает простую связь;5 =О, если 13 означает двойную связь, и 5 ==1, если 13 означает простую связь,или их оптических енантиомеров, о тл ию щ и й с я тем, что соединения формул 11, аили 11 б ОЪ Огде Ч, К" и К" имеют ния; Ч - атом водорода, н ший ацил; К 15 - атом хлора, окс или замещенная одним родными остатками ами К 7 - замещенная одн ми углеводородными осгде и и К имеют вышеуказанные значенияи в полученном соединении формулы 1 а где т, К, К", К" и У имеют вышеуказанные 55 значения,в случае необходимости, вос. танавливаюткетогруппу в гидроксильную группу и, в случае необходимости, ее ацилируют или, в случае необходимости, кетогруппу переводят в О третичную спиртовую группу и, в случае необходимости, ацилируют полученную таким образом гидроксильную группу и, в случае необходимости, каталитически гидрируют полученные соединения с получением соединения 5 формулы 1 б405203 17 где Й имеет вышеуказанное значение, с получением соединения формулы 1 в Н,) н) УГН гдето К 2 К" Кд У,Хитзанные значения,и, в случае необходимостимул 1 б или 1 в подвергают одных вышеприведенных превляют целевой продукт обычн меют вышеука КО Составитель 3. Латыпова Редактор Л. Герасимова Техред Г. Васильева Корректор Н, АукПодписноСССР 4 ИПИ ипография, пр. Сапунова, 2 где я, яы я)г ные значения, и единение форму единением форм У, Х и т имеют вышеуказан в случае необходимости, со лы 1 б вводят в реакцию с со улы 1 уИзд.1336 осударственного по делам изо Москва, Ж, Тираж 506комитета Совета Министрретений и открытийРаушская наб., д. 4/5 соединения форному из возможащений и выдеыми приемами.