405204

О П И С А Н И ЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз СоветскихСоциалистических Республик(61) Зависимый от патента 51) М, Кл. С 07 д 49/34 С 07 с 143/8/23-432) Приоритет 14.03.68 (31) 3881/6833) Швейцария Гасударственный камнтетСовета Мнннстрав СССРаа делам насаретеннйн аткрытнйОпубликовано 22.10.73. Бюллетень44Дата опубликования описания 25.10.74 72) Автор изобретения Иностранец Генри Дитрих(Швейцария) Иностранная фирма Циба - Гейги АГвитель 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ СУЛЬФОНИЛАМИДАК 2 - метил или эт а также их солей. Способ заключает льфоновой кислот ппа в том, что производнабщей формулы 11 ХР 0 10где Х - остаток переводимый путем1за, восстановления или восстановрасщепления в аминогруппу,подвергают взаимодействию с проимидазолина общей формулы 111 гидроли- тельного зводньв ЯнНС - СН Вйуян,6ЯН где К, и К чения;5 продукт р Х в свободн ролизу иливыделяют осостоянии и- имеют приведенные выше зна целях перевода группу подверг ению; целевой приемами в сволей. еакции вую аминовосстановлбычнымили в виде с ают гидпродукт ободном Изобретение относится к способу получения новых производных сульфониламида, обладающих ценными фармакологическими свойствами.Известно взаимодействие 2-замещенных 4,5- дигидроимидазолов с бензолсульфохлоридом в щелочном растворе, которое приводит к расщеплению имидазолинового кольца с образованием 1,2-дибензолсульфамидоэтанов,Предложен новый способ получения производных сульфониламида общей формулы 1 взаимодействием 2-замещенных 4,5-дигидроимидазолов с производными сульфоновой кислоты с сохранением имидазолинового кольца где К, - алкил или алкенил с числом угле родных атомов 1 - 5, циклоалкил или цикло алкенил с числом углеродных атомов не больше 7; ц 1 405204510 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 В соединениях общей структурной формулы 1 1;1 может быть в качестве низших алкильных групп, например метиловой, этиловой, пропиловой, изопропиловой, бутиловой, вторбутиловой, трет-оутиловой, изобутиловой, пентиловой, изопецтиловОЙ, 2,2-диметилпропиловой 1-метилбутиловой, 1-этилпропиловой, 1,2- диметилпропиловой группой и в качестве алкениловой группы, например аллиловой, 1-, 2- или З-бутен-иловой, 2- метилпропениловой, металлиловой, или 3- или 4-пентен-иловой группой. Далее Я 1 может быть, например, в качестве циклоалкиловой группы, циклопропиловой, циклопропилметиловой, 2-циклопропилэтиловой, 3- циклопропилпропиловой, циклобутиловой, циклобутилметиловой, 2-циклобутилэтиловои, 3- циклобутилпропиловой, циклопентиловой, 1- метилциклопентиловой, 2-метилциклопентиловой, З-метилциклопентиловой, 1-этилциклопентиловой, 2-этилциклопентиловой, 3-этилциклопентиловой, циклопентилметиловой, 2-метилциклопентилметиловой, 3-метилциклопентилметиловой, циклогексиловой, 1-метилциклогексиловой, 2-метилциклогексиловой, 3-метилциклогексиловой, 4-метилциклогексиловой, циклогексилметиловой или циклогептиловой группой и в качестве циклоалкиленовой группы может быть 2-циклопентен-иловой, 2-метил-циклопентен-иловой, 3-метил-циклопентен-иловой, 2-этил-циклопентен-иловой, З-этил-циклопентен-иловой, 3-циклопентен-иловой, 2-метил-З-циклопентен-иловой, 3- метил-З-циклопентен-иловой, 2-этил-циклопентен-иловой, 3-этил-циклопентен-иловой, 2-циклогексен-иловой, 1-метил-циклогексен-иловой, 2-метил-циклогексен-иловой, З-метил-циклогексен-иловой, 4-метил циклогексен-иловой, 3-циклогексен-иловой, 1-метил-З-циклогексен-иловой, 2-метил- З-циклогексен-иловой, 3-метил-циклогексен-иловой, 4-метил-З-циклогексен-иловой, 2- или З-циклопентен-илметиловой, 2-, 3- или 4-циклогексен 1-илметиловой, 2-циклогептен- иловой, 3-циклогептен-иловой или 4-циклогептен-иловой группой,Реакцию проводят преимущественно в присутствии смешивающегося или несмешивающегося с водой инертного органического растворителя в присутствии воды или без нее. Такими растворителями являются, например, углеводороды, как бензол, толуол или ксилол, эфиры, например простой эфир, диоксан или тетрагидрофурап, хлорированные углеводороды, метиленхлорид, и низшие кетоны, как ацетон или метилэтилкетон. Целесоооразно добавлять в реакционную смесь или раствор связь;вающее кислоты вещество. Такими являются, например, неорганические основания или соли, можно использовать также органические основания, например пиридин, триметил- или триэтиламино-М,М-диизопропилэтиламин или коллидин, которые могут быть использованы в избытке также и в качестве растворителей. 4Переводимыми путем гидролиза в свободную аминогруппу остатками Х - являются, например, ациламиновые остатки, например ацетамидогруппа, низшие алкоксикарбониламиновые остатки, например этоксикарбониламиновая группа, арилоксикарбониламиновые остатки, как феноксикарбониламиновый остаток, или арилметоксикарбониламиновые остатки, как бензилоксикарбониламиновый остаток, или остатки соответствующих производных тиоуглекислоты.Примером переводимого путем восстановления в аминогруппу остатка Х является нитрогруппа, а примерами остатков, переводимых в аминогруппу путем восстановительного расщепления, являются фенилазо- или а-диметиламинофенилазогруппы. Восстановление этих остатков проводится каталитически, например при помощи водорода в присутствии никеля Генея, палладиевого или платинового угля, в инертном растворителе, например этаноле, Имеются еще и другие общеизвестные способы восстановления, например восстановление нитрогрупп или восстановительное расщепление азогрупп железом в уксусной или соляной кислотах.Полученные по способу согласно изобретению соединения общей структурной формулы 1 переводятся затем по желанию в их соли при помощи неорганических и органических кислот. Получают эти соли, например, введением в реакцию соединений общей структурной формулы 1 с эквивалентным количеством кислоты в подходящем водноорганическом или органическом растворителе, например метаноле, этаноле, диэтиловом простом эфире, хлороформе или метиленхлориде.Пример 1.А. В раствор 13,2 г бромциана в 220 мл простого эфира добавляют 31 г сырого И- трет-бутил -1,2 - пропандиаминдигидробромида. К полученной смеси добавляют по частям в течение 5 мин раствор 11,4 г карбоната натрия в 88 мл воды. Полученную взвесь перемешивают в течение 15 час при комнатной температуре и оставляют стоять два дня. Отделяют водный слой, содержащий 1-трет-бутил-амино-метил-имидазолин, от эфирного раствора и разбавляют водную фазу водой для растворения выпавшего натрийбромида. В водный раствор добавляют 23,8 г Х-ацетилсульфанилилхлорида в 220 мл ацетона и затем раствор 8,8 г гидроокиси натрия в 44 мл воды. Смесь кипятят в течение 30 мин с обратным холодильником, охлаждают, отфильтровывают выпавший сырой продукт и перекристаллизовывают из смеси хлороформ - этанол, Получают 4-(2-имино-трет-бутил-метилимидазолин-илсульфонил) -ацетанилид с т. пл. 238 в 2 С.Б, 35,2 г полученного по пункту А ацетанилида растворяют в 180 мл 8 н, этаноловой соляной кислоты; раствор оставляют стоять в течение двух дней при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривают и оста ток растворяют в воде. Раствор отфильтровывают и доводят едким натром до щелочной реакции. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают водой и перекристаллизовывают из смеси ацетон - метанол; получают 1- сульфанилил-имино-трет-бутил - 5 - метилимидазолидин с т. пл. 145 - 146 С.Исходный продукт пункта А можно получить следующим образом.В. 16,35 г Х-трет-бутил-хлорпропионамида и 25,0 г бензиламина нагревают в течение 3,5 час до 150 - 170 С. Из первоначально гомогенного раствора выпадают кристаллы. Реакционную смесь охлаждают и добавляют 150 мл 2 н, едкого натра и хлороформ, Органическую фазу отделяют, промывают водой, высушивают и выпаривают, Остаток перегоняют. После головного отгона бензиламина получают М-трет-бутил-бензиламинопропионамид с т. кип. 123 - 125 С (0,03 мм рт. ст,). Гидрохлорид плавится при 158 в 1 С.Г. Во взвесь 9,0 г литийалюминийгидрида в 200 мл абсолютного тетрагидрофурана в течение 15 мин добавляют по каплям раствор 23,4 г полученного по пункту А амида в 80 мл абсолютного тетрагидрофурана. Затем взвесь кипятят в течение 38 час с обратным холодильником, Реакционную смесь охлаждают, разрушают избыточный литийалюминийгидрид при охлаждении этилацетатом, затем водой и метанолом и выпаривают взвесь. Серый остаток дважды экстрагируют в течение 30 мин кипящим хлороформом и отфильтровывают. Соединенные хлороформные растворы высушивают над сульфатом натрия и выпаривают, Оставшееся масло перегоняют. К-трет-бутилЬ 12-бензил,2-пропандиамин дистилирует при 72 - 86 С (0,005 мм рт. ст,).Д. К 22,0 г полученного по пункту Г амина в 440 мл дестиллированного этанола добавляются 34,0 г 480 -ного чистого бромистого водорода и 8,8 г 5%-ного палладийного угля, затем гидрируют при комнатной температуре и нормальном давлении. После поглощения 95/О вычисленного водорода добавляют еще 8,8 г 57 О-ного палладийного угля и продолжают гидрировать. После 17 час реакционная смесь поглощает 98 оо водорода.Катализатор отфильтровывают, последовательно промывают этанолом и выпаривают фильтрат, Остаток Я-трет-бутил,2-пропандиаминдигидробромид, используют в качестве сырого продукта.Пример 2,А. Аналогично примеру 1 А и Б получают следующий конечный продукт.Из Х-бутил,2-пропандиамина и бромциана 1-бутил-амино-метил-имидазолидингидробромида (сырой продукт), который с М- ацетилсульфанилилхлоридом дает 4- (2-имино-бутил-метилимидазолидин - 1 - илсульфонил)-ацетанилид с т, пл. 243 в 2 С, гидролизом получают 1-сульфанилил-имино-бутил-метилимидазолидин с т. пл. 125 -126 С, 405204 25 30 5 15 20 З 5 40 45 50 55 60 65 6Исходный продукт получают следующим образом.Б. В раствор 16,1 г бутиламина в 50 мл хлороформа добавляют по каплям в течение 30 мин при достаточном охлаждении льдом 12,7 г 2-хлорпропионилхлорида в 20 мл хлороформа. Полученный раствор оставляют стоять при комнатной температуре в течение 15 час, затем многократно промывают водой и отделяют органическую фазу. Последнюю высушивают над сульфатом натрия и выпаривают, Остается сырой К-бутил-хлорпропионамид,В, Аналогично примеру 1 В и Д получают продукт, исходя из сырого амида через межпродукты И-бутил-бензиламинопропионамид с т, кип. 151 - 154 С (0,005 мм рт. ст.) и И- бу ил-М-бензил,2-пропандиамин с т, кип.98 - 104 С (0,04 мм рт, ст.) Р 4-бутил,2-пропандиамин. Пример 3.А. Аналогично примеру 1 А и Б получают следующий конечный продукт.Из г 1-бутил,2-бутандиамина (сырой продукт) с бромцианом получают 1-бутил-амино-этил-имидазолиндигидробромид (сырой продукт), который дает с Х-ацетилсульфанилилхлоридом 4- (2-имино-бутил-этилимидазолидин-илсульфонил) -ацетанилид (сырье) с т. пл. 107 в 1"С, который гидролизуется в 1-сульфанилил-имино-бутил-этилимидазолидин с т, пл. 161 - 163 С. Исходное соединение пункта А получают следующим образом.Б, Аналогично примерам 2, Б и 1, В и Д получают продукт, исходя из 2-хлорбутирилхлорида, через промежуточные продукты И- бутил-хлорбутирамид (сырье), И-бутил- бензиламинобутирамид (сырье) и К-бутил-Х- бензил,2-бутандиамин (сырье) Х-бутил,2- бутандиа мин,Пример 4.А. 23,6 г (0,1 моль) 1-трет-бутил-амино- метил-имидазолингидробромида растворяют в 100 мл воды, затем добавляют 21,8 г (0,1 моль) 1 Ч-ацетилсульфанилхлорида в 200 мл ацетона, Затем в течение 10 мин добавляют по каплям раствор 10,0 г гидроокиси натрия в 40 мл воды и полученную взвесь кипятят в течение 45 мин с обратным холодильником, Реакционную смесь охлаждают и выпаривают ацетон в вакууме. В остаток добавляют воду и выпавшее масло поглощают метиленхлоридом. Раствор высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток выкристаллизовывают из метанола, Получают 4- (2-имино-трет-бутил- метилимидазолиднн-ил)-ацетанилид с т. пл, 178 в 1 С,Б, Полученный по пункту А продукт реакции гидролизуют аналогично примеру 1, Б в 1-сульфанил-имино-трет-бутил-метилимидазолидин с т, пл, 178 в 1 С (из изопропанола),