Способ получения 7-замещенных 3-винилцефалоспоринов или их аддитивных солей с кислотами

(19 011 1 А л,. ПИСАНИЕ ИЗОБРЕТ ПАТЕНТУ си-С,-С-алкил; С -С-алкоксикароофалкил 1 к арб дикси С - С ал ил С 1 С алкоксикарбонилокси С,-С алкил; 3-талидил или 5-метил-оксо,3-диоксол-ил-метил, ипи их аддитивных солей с кислотами, крторые как антимикробные средства приме няют в медицине, Цель - создание лучших антибиотиков укаэанного класса. Получение ЦС ведут из цейалоспорина общей формулы и,-СН-СНСН1где К указано вьше; Х - галоген, который обрабатывают тиомочевиной в,среде апротонного растворителя - диметилацетамида при комнатной температуре, В случае необходимости в целевом продукте удаляют гидролиэом сложноэфирную группу или переводят в необходимый эфир реакцией с соответствукюим галоидсодержащим веществом.ЦС выделяют в виде свободной кислоты,соли, эфира или адцитивной соли, Испытания ЦС показывают, что они малотоксичны и могут быть использованыдля лечения заболеваний вызванныхпатогенными микроорганизмами. 1 табл,мн-Си-Си-В- н 1О = С - 1 -С 1= -СН=С ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТ 1:НИЙ И ОТНРЫТИЙ(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 7-ЗАМЕЩЕННЫХ3-ВИНИЛЦЕФАЛОСПОРИНОВ ИЛИИХ ЬДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ С КИСЛОТАМИ(шир,)1 1720, 1660 (шир,),9) Натриевая соль 7-2-2-амино-тиазол-ил)-2-оксииминоацетащщо 1-3-винил-цефем-карбоновой кислоты (син-изомер).ИК-спектр (нуджол), см : 3200;1760; 1660 1600,П р и м е р 2. Следующие соединения получают аналогично примеру 1. 451) Ж-Зтоксикарбонилоксиэтиловыйэфир 7-1.2-(2-аминотиазол-ил)-2-ок"сииминоацетамндо 1-З-винил-З-цефем.-карбоновой кислоты (син-изомер),ИК-спектр (нуджол), см : 3300; 501780; 1750; 1670.ЯМР-спектр (ЭМСО-д ),с; 1,17 (ЗН,т, 1 7 Гц)1 1,50 (ЗН, д, 1=6 Гц);3,75 (2 Н, м); 4,13 (2 Н, к, 1=7 Гц)5,1-6,0 (4 Н, м); 6,63 (1 Н, с); 6,7- 557,3 (4 Н, м); 9,45 (1 Н, д, 1=8 Гц);11,33 (1 Н, с),2) трет-Бутоксикарбонилметиловыйэфир 7-2-(2-аминотиазол-ил)-2-окП р и м е р 3, Бензгидриловый эфир 7-2-(2-аминотиазол"4-ил)-2-оксииминоацетамидо"1-3-винил-цефем- -4-карбоновой кислоты (син-изомер 68,5 г) добавляют по частям к смеси 60 мл 2,2,2-трифторуксусной. кислоты и 60 мл анизола при 5-7 С. Затем смесь перемешивают при 5 С в течение 1 130991Изобретение относится к способуполучения новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, а именно 7-замещенных 3-винилцефалоспоринов или ихаддитивных солей с кислотами, которыемогут найти применение в качествепротивомикробных агентов в медицине.Цель изобретения - получение новых антибиотиков цефалоспориновогоряда, обладающих улучшенными свойст Овами.П р и м е р 1, К раствору 48 гбензгидрилового сложного эфира 7 в (4-бром-оксииминоацетамидо)-3-винил-цефем-карбоновой кислоты в200 мл 1,И-диметилацетамида добавляют ,0 г тиомочевины при 5 ОС и смесьперемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем реакционнуюсмесь выливают в 3%-ный водный раствор бикарбоната натрия (2 л) и добавляют в смесь 150 г хлорида натрия, Осадок собирают фильтрованием изатем растворяют в смеси 200 мп ацетона и 500 мп этилацетата. Отделившийся органический слой промываютводным раствором хлористого натрия изатем выпаривают. Полученный остатоксобирают Фильтрованием, промываютэтилацетатом и диэтиловым эфиром ивысушивают в вакууме,. получая бензгидриловый эфир 7-2-(2-аминотиазол-ил)-2-оксииминоацетамидо 1-3-винил-цефем-карбоновой кислоты,син-изомер (16,9 г), т.пл. 133-136 С, 35ИК-спектр (нуджол), см : 3200;780; 1720, 1670; 1610.ЯМР-спектр (0 МСО-д ) дф 3,75 (2 Н,м);5,2-6,1 (4 Н, м); 6,67 (1 Н, с);6,75 (1 Н, м); 7,00 (1 Н, с); 7,20 40(ЗН, д, 1=4 13 (2 Н, к,м)1 6,65 (1 Н,3 1309911 ч. Реакционную смесь по каплям добавляют к 1,5 л диизопропилового эфира. Осадок собирают Аильтрацией. Затем растворяют в смеси 100 мл тетрагидроАурана и 100 мп этилацетата ираствор экстрагируют водным раствором бикарбоната натрия. Полученныйводный слой подкисляют до рН 5,010%-ной соляной кислотой, промываютэтилацетатом и затем хроматографируют на окиси алюминия. Элюированиепроводят с помощью 3%-ного водногораствора ацетата натрия и собираютфракции, содержащие целевое соединение. После подкисления до рН 6,0 1510%-ной соляной кислотой водныый раствор снова хроматографируют на активированном костном угле, Элюированиеосуществляют 20%-ным водным ацетоном,отобранные фракции концентрируют в 20вакууме и затем лиофилизуют, получаянатриевую соль 7-2-(2-аминотиазол-ил)-2-оксииминоацетамидо 1-3-винил-цефем-карбоновой кислоты (синизомер, 14,4 г), которая разлагается, 25оначиная с 220 С.ИК-спектр (нуджол), см : 3200;1760; 1660; 1600,ЯМР-спектр (О 0), с: 3,67 (2 Н, с)5,2-5,7 (ЗН, м); 5,83 (1 Н, д; Т=-4-карбоновой кислоты (син-изомер)в Б,И-диметилформамиде (120 мл при5-7 С 1. Смесь перемешивают при 5 С втечение 30 мин, К реакционной смесидобавляют 200 мл этилацетата и затемФильтруют, Фильтрат промывают водойи водным раствором хлористого натрияи высушивают над сульфатом магния.После удаления растворителя остатокпромывают этилацетатом и высушиваютв вакууме, получая 1 Е-этоксикарбонилоксиэтиловый эфир 7- 2-(2-аминотиазол-ил)-2-оксииминоацетамидо -3-винил-цефем-карбоновой кислоты, син-изомер, 7,4 г, т.пл. 126501 ЗО С. 1 4с); 6-7,3 (4 Н, м); 9,45 (1 Н, д, 1=(2,06 г) добавляют к раствору 5 г7-Г 2-(2-аминотиаэол-ил)-2-оксииминоацетамидо,1-3-винил-З-цефем-карбоновой кислоты (син-изомер) во50 мл И,11-диметилапетамида при 25 С.Смесь перемешивают при комнатнойтемпературе в течение 1 ч и охлаждают на ледяной бане. К этой охлажденной смеси добавляют 1-РЕ-иодэтиловыйэАир этилкарбоната (9,2 г) сразу,одной порцией. Смесь перемешивают втечение 40 мин при 0-3 С. К реакционОной смеси добавляют 300 мл этилацетата, после чего ее фильтруют, Йильтрат промывают дважды водой и солевым раствором, обрабатывают активированным костным углем и высушиваютнад сульАатом магния, После удаления растворителя в вакууме остатокпромывают диизопропиловым эАиром ивысушивают на воздухе, получая Ш-в(ЗН, т, 1=7 Гц); 1,50 (ЗН, д, 1=6 Гц);3,75 (2 Н, м) 4,13 (2 Н, к, 1=7 Гц);5,1-6,0 (4 Н, м); 6,63 (1 Н, с); 6,77,3 (4 Н, м); 9,45 (1 Н, д, 1=8 Гц);11,33 (1 Н, с),1 П р и м е р 6. Иодистый калий (4,0 г) добавляют к раствору 1,2 г трет-бутилхлорацетата в 50 мл И,Б- -диметилацетамида, Смесь перемешивают в течение 40 мин при комнатной температуре. Осадок отфильтровьва - ют. К Аильтрату добавляют калиевую соль 7-2-(2-аминотиазол-ил)-2-оксииминоацетамидо 1-3-винил-цеАем- -карбоновой кислоты (син-изомер, 3,2 г) при комнатной температуре и смесь перемешивают в течение 1,5 ч при той же температуре. Реакционную смесь добавляют к смеси воды и этилацетата и доводят до рН 7,0 20%-ным водным раствором карбоната калия.Вьделенный органический слой промывают водой, высушивают над сульАатом магния и выпаривают, получая третбутоксикарбонилметиловый эфир 7-2- -(2-аминотиазол-ил)-2-оксиимино- .-ил)-2-оксииминоапетамидо-винил-цефем-карбоновой кислоты (синизомер) в 30 мп Н,Ь-диметилацетамидадобавляют 1,0 г 4-бромметил-метил,3-диоксол-она (1,0 г) приохлаждении льдом и перемешивании,Реа акционную смесь перемешивают при тойже температуре в течение 30 мин.Образовавшуюся смесь выливают в200 мл этилацетата и органическийраствор промывают три раза водой.Выделенный органический слой высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток подвергают хроматографированиюна 50 г силикагеля и получают 0,62 г(син-изомер) получают взаимодействи,ем 7-1 2-(2-аминотиазол-ил)-2-оксииминоацетамидо 1-3-винил-цефем-карбоновой кислоты (син-изомер, 3 г)с иодметилпивалатом (5,05 г) по методике примера 5, т.пл. 90-100 С (разложение ).ИК-спектр (нуджол), см 1: 3400;1785; 1750; 1670; 1615; 1530;1310; 1220,ЯМР-спектр (ЕМСО-Л ), Ф: 1, 14 (9 Н,с); 3, 58 и 3, 97 (2 Н, АВ к, Е=18 Гц);5,24 (1 Н, д, Т=5 Гц); 5,39 (1 Н, д,Т=11 Гц); 5,7-6,0 (ЗН, м); 5,77 (1 Н,д, Е=17 Гц).; 6,70 (1 Н, с); 6,83 (1 Н,дд, Т=11 Гц и 17 Гц); 7,1 (2 Н, шир.с); 9,49 (1 Н, д, Т=8 Гц); 16,24(син-изомер ) получают посредством взаимодействия калиевой соли 7-2- -(2-аминотиазол-ил)-2-оксииминоацетамидо-З-.винил-З-цефем-карбоновой кислоты (син-изомер, 1,0 г) с1 30991 Осадок собирают Аильтрацией, промы" вают ледяной водой и высушивают над пятиокисью фосфора в вакууме, получая 0,73 г карбоксиметилового эфира 7-2-(2-аминотиазол-ил)-2-оксиминоацетамидо -3-винил-цеАем-карбоновой кислоты (син-изомер).ИК-спектр (нуджол), см ": 1765(шир,); 1 720; 1660 (шир.). 40 50 0,9 г 3-бромфталида по методике примера 10. ИК-спектр (нуджол),см ": 3200 (шир.)1772 (шир.); 1728 (плечо); 1660,1620. ЯМР-спектр (РМСО-с 1 ),сг: 3,7 (2 Н, м); 5,8 (1 Н, д, 1=5 Гц); 5,43 (1 Н, д, 1=11 Гц); 5,73 (1 Н, д, Т=17 Гц); 5,83 (1 Н, дц, 1=5 и 8 Гц); 6,75 (1 Н,с); 6,7-7,2 (2 Н, м); 7,66-8,0 (6 Н,м);- 9,87 (1 Н, д, 1=8 Гц)П р и м е р 12. 5,4 мл трифторуксусной кислоты добавляютк суспензии1,8 г трет-бутоксикарбонилметиловогоэфира 7-Г 2-(2-аминотиазол-ил)-2-оксииминоацетамидо 1-3-винил-цефем-4-карбоновой кислоты (син-изомер) в 4 мл хлористого метилена при комнатной температуре. Смесь перемешивают. в течение 2 ч при той же температуре.К полученному раствору добавляют диизопрониловый эАир и смесь перемешивают. Образовавшийся осадок собирают фильтрацией и промывают диизопропиловым эАиром. Осадок добавляют в смесь этилацетата и воды, и смесь нейтрализуют до рН 7,0 20 Х-ным водным раствором карбоната натрия приперемешивании. Выделенный водныйслой подкисляют до рН 2,2 107-ной соляной кислотой при охлаждении льдом. ЯМР-спектр МСО-с 1 ), сР: 3, 76 (2 Н,к, 1=8 Гц) 4,76 (2 Н, с); 5,24 (1 Н,дэ 1=5 Гц) 5 ь 37 (Нэ дэ 1=11 Гц)15,86 (1 Н, д, 1=17 Гц), 7,83 (Н, дд,1=5 и 8 Гц); 6,69 (1 Н, с); 6,61-7,67(ЗН, м) 9,50 (Н, д, =8,0 Гц).П р и м е р 13. К раствору 1 г 1 И.-1-этоксикарбонилоксиэтилового эАира 7-2-(2-аминотиазол-ил)-2-оксииминоацетамидо 1-3-винил-цеАем-карбоновой кислоты (син-изомер) в смеси 50 мл этилацетата и 2 мя этанола добавляют 0,3 мл концентрированной соляной кислоты при охлаждении льдом. Смесь перемешивают в течение 10 мин при 0-3 С. К этому раствору добавляют 50 мл диизопропилового эфира, об. разовавшийся осадок собирают Аильтрацией, промывают этилацетатом и высу 1 8шивают на воздухе, получая 0,8 г И, - -1-этоксикарбонилоксиэтилового эАира гидрохлорида 7-12-(2-аминотиазол- -ил )-2-оксииминоацетамидо 3 - 3-винил- -3-цеАем-карбоновой кислоты (синизомер).ИК-спектр (нуджол), см : 3100;1780; 1750; 1640.ЯМР-спектр (РМСО-с), с. 1,23 (ЗН, т, Т=7 Гц); 1,53 (ЗН, д, 1=6 Гц);3,75 (2 Н, м); 4,20 (2 Н, к, 1=7 Гп)1 5,0-6,0 (6 Н, м); 6,83 (1 Н, с); 6,7- 7,2 (2 Н, м); 9,7 (1 Н, д, 1=8 Гц); 2,5 (1 Н, шир. с).П р и м е р 4. К раствору 10 г бензгидрилового эфира 7-4-бромацетоацетамидо -3-винил-цефем-карбоновой кислоты в смеси 70 мл хлористого метилена и 25 мп уксусной кислоты по каплям добавляют. 3,5 мл изоамилнито рита при температуре от -3 до -5 С. Смесь перемешивают в течение 40 мин при -5 С, затем добавляют 4 г ацетилацетона и перемешивают в течение 30 мин при 5 С. К реакционной смеси добавляют 3 г тиомочевины и после перемешивания в течение 3 ч туда же по каплям добавляют 70 мп этилацетата и 100 мл диизопропилового эфира. Образовавшийся осадок собирают фильтрацией и высушивают в вакууме, получая 11,7 г бензгидрилового эфира 7-2- -(2-аминотиазол-ил)-2-оксииминоацетамидо 1-3-винил-цефем-карбоновой кислоты, гидробромид (син-изомер). 3 г этого продукта по частям добавляют к смеси 5 мп 2,2,2-трифторуксусной кислоты и 5 мл анизола, при 5-7 С. После перемешивания в течение 1 ч при 5 С реакционную смесь поокаплям добавляют в 150 мп диизопропилового эфира. Образовавшийся осадок собирают Фильтрацией и растворяют в смеси 10 мп тетрагидрофурана и 10 мл этилацетата. Органический слой экстрагируют водным раствором бикарбоната натрия. Водный экстракт промывают этилацетатом, поддерживая значение рН при 5,0 и затем подкисляют до. рН 2,2 с помощью 107-ной соляной кислоты. Этот раствор перемешивают в течение 1 ч при 0 С, полученные крисоталлы собирают фильтрацией и высушивают в вакууме, получая 7-2-(2-аминотиазол-ил)-2-оксииминоацетамидо 1- -3-винил-цефем-карбоновую кислоту, син-изомер, 0,79 г.ИК-спектр (нуджол), см : 3300;1780; 1665; 1180; 1130.П р и м е р 15, К раствору 5 г бензгидрилового эфира 7-(4-бромацетоацетамидо)"3-винил-цефем-карбоновой кислоты в смеси 100 мл хлористого метилена и 30 мп уксусной кисло ты по каплям добавляют раствор 28 г нитрита натрия в 5 мл воды при температуре от -10 до -15 С, Реакционную смесь перемешивают в течение 40 минопри -5 С, затем добавляют 4 г ацетил О ацетона и после этого дополнительно перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в смесь 200 мл воды и 200 мп хлористого метилена, отделяют органи ческий слой и промывают его водой. Этот раствор выпаривают и остаток растворяют в 40 мп Х,Х-диметилацетамида, К этому раствору добавляют 3,4 г тиомочевины, смесь перемешивают в 20 течение 1 ч при комнатной температуре и выливают ее в смесь 150 мл тетрагидрофурана, 300 мл этилацетата и 300 мл воды, Эту смесь подшелачивают до рН 6,0 20%-ным водным раствором 25 гидроокиси натрия.Выделенный органический слой последовательно промывают 20%-ным водным раствором хлористого натрия и высушивают над сульфатом магния. Ра- ЗО створитель удаляют путем перегонки в вакууме, осадок собирают фильтрацией и промывают его этилацетатом и диизопропиловым эфиром. Этот осадок высушивают в вакууме и получают 35 8,5 г бензгидрилового эфира 7-2-(2- -аминотиазол-ил)-2-оксииминоацетамидо.1-3-винил-З-цефем-карбоновой кислоты (син-изомер),ИК-спектр (нуджол),см ; 3200; 40 1780; 1720; 1670 1610.П р и м е р 16, К раствору 5 г бензгидрилового эфира 7- 2 в (2-аминотиазол-ил)-2-оксииминоацетамидо- -3-винил-цефем-карбоновой кисло ты (син-изомер) в смеси 20 мл анизола и 5 мл уксусной кислоты по каплям добавляют 5 мл эфирата трехфтористого бора при 10 С. После перемешивао ния в течение 20 мин при 10 С реак ционную смесь выливают в смесь 100 мл тетрагидрофурана, 100 мл зтилацетата и 100 мл воды и затем подщелачивают до рН 6,0 207.-ным водным раствором гидроокиси натрия, Полученный водный слой отделяют и промывают этилацетатом, поддерживая значение рН 6,0, Раствор подвергают хроматографированию на окиси алюминия. Фракции, элюируемые 3%-ным водным раствором ацетата натрия, собирают и подкисляют до рН 4,0 107.-ной соляной кислотой. Этот раствор дополнительно хроматографируют на неионной адсорбционной смоле "Диаион НР" (торговый знак, продукт Фирмы Мицубиси Кемикал Индастриз), Фракции, элюируемые 207.-ным водным ацетоном, собирают, концентрируют в вакууме и подкисляют до рН 2,0 1 О "ной соляной кислотой, Образовавшийся осадок собирают Фильтрацией и высушивают в вакууме, получая - 2-(2-аминотиазолип-ил)-2-оксииминоацетамидо-винил-цефем-карбоновую кислоту, син-изомер, 1,23ИК-спектр (нуджол), см ; 3300;1780; 1665;180; 1130.ЯМР-спектр (РМСО-йь),сР: 3,76 (2 Н, АВ к, 1=:18 Гц); 5,2-6,0 (4 Н, м); 6,73 (1 Н, с); 6,8-,5 (ЗН, м);9,5 (1 Н, д, 1=8 Гц); 11,4 (1 Н, шир. с).П р и м е р 17. 1. Гидрохлорид бензгидрилового эфира 7-амино-винил"3-цефем-карбоновой кислоты (1 кг) и 1,46 кг 1,3-бис(триметилсилил мочевины) растворяют в 8 л тетрагидрофурана, Смесь охлаждают до -20 С, К этому раствору добавляют бромангидрид 4-бромацетоуксусной кислоты, полученный из 224 мл дикетена и 147 мл брома в хлористом метиленеопри -20 С, и смесь перемешивают в течение 30 мин при -15 С. Реакционную смесь выливают в смесь 12 л этилацетата и 6 л воды, Органический слой отделяют, промывают водным раствором хлористого натрия и затем выпаривают в вакууме. Образовавшийся осадок перемешивают в 10 л диизопропилового эфира в течение 1 ч при 0 С, полуо ченные кристаллы собирают фильтрацией и высушивают в вакууме, получая 1,27 кг бензгидрилового эфира 7-4- -бромацетоацетамидо 1-3-винил-цефем- -4-карбоновой кислоты, т,пл. 133- 137 С (с разложением).2. К раствору 500 г бензгидрилоного эфира 7-14-бромацетоацетамидо 1- -3-винил-цефем-карбоновой кислоты в смеси 4,5 л хлористого метилена и 1,7 л уксусной кислоты по каплям добавляют раствор 932 г нитрита натрия в 450 мл воды при температуре от -15 до -22 С. Реакционную смесь перемешивают в течение 7 мин при - 150 С,11 3 затем добавляют 117 г этилацетата и после этого перемешивают 5 мин при комнатной температуре.Реакционную смесь, промывают водой (2 раза по 6 л) и водным раствором хлористого натрия (6 л).К выделенному органическому слою добавляют 82,2 г тиомочевины, растворенной в И,М-диметилацетамиде (1 л), и смесь перемешивают 1 ч при 36 С, После удаления хлористого метилена в вакууме остаточное масло выливают в смесь 3,5 л тетрагидрофурана, 7 л этилацетата и 4 л ледяной воды. Эту смесь подщелачивают до рН 6,0 1 О -ным водным раствором гидроокиси натрия. Отделенный органический слой промывают водой (2 раза по 4 л) и водным раствором хлористого натрия. Растворитель удаляют перегонкой в вакууме и оставшиеся кристаллы перемешивают в смеси 1,6 л этилацетата и 2,4 л диизопропилового эфира в течение 1 ч прио0 С. Полученные кристаллы собирают фильтрацией и получают 394,5 г бензгидрилового эфира 7-2-(2-аминотиазол-ил)-2-оксииминоацетамидо- -винил-цефем-карбоновой кислоты (син-изомер).ИК-спектр (нуджол), см : 3200;1780; 1720; 1670; 1610.П р и м е р 18. Р,Ь-Ацетоксиэтил 7-2-(2-аминотиазол-ил)-2-ок-сииминоацетамидо 3-3-винил-цефем- -4-карбоксилат (син-изомер, 1,12 г) получают взаимодействием 7-2-(2-аминотиаэол-ил)-2-оксииминоацетамидо 1- -3-винил-цефем-карбоновой кислоты (син-изомер, 5 г) с П,Ь-бромэтилацетатом (3,42 г) в присутствии карбоната цезия (2,04 г) в соответствии со способом, описанным в примере 5.ИК-спектр (нуджол), см : 3300;1780; 1760; 1670; 1210. 09911 12слоты О, Ь-ацетоксиэтил- 2- (2-аминотиаэол-ил)-2-гидроксииминоацетамидо-З-винил-З-цефем-карбоксилат,син-изомер, 0,54 г.ИК-спектр (нуджол), см : 1780;1760; 1620; 1210; 1070,о ЯМР-спектр (ЭМСО-д ),сР: ,50 (ЗН,д, 1=6 Гц); 2,10 (ЗН, с); 3,80 (2 Н,м); 5,2-6,0 (4 Н, м); 6,5-7,2 (2 Н, м);О б, 87 (1 Н, с); 9, 70 (1 Н, д, 1=8 Гц);12,43 (1 Н, шир. с).П р и м е р 20. К суспензии 4,2 бг7-Г 2-(2-аминотиазол-ил)-2-оксииминоацетамидо 1-3 в вин-цефем-кар 5 боновой кислоты .(син-изомер) в 25 млводы прибавляют 4,26 мл соляной кислоты при охлаждении на льду Смесьперемешивают 1 ч при этой же температуре. Раствор декантируют и последовательно промывают маслянистый остаток диэтиловым эфиром, ацетоном,гексаном, получают порошок, Порошоксобирают фильтрованием, получают4,30 г солянокислой соли -2-(2-ами 25 нотиазол-ил)-2-оксииминоацетамидо 1-3-винил-цефем-карбоновой кислоты(1 Н, д, =8 Гц); 12,34 (Н шир, с),35,П р и м е р 19, К суспензии 0,Ь- -1-ацетоксиэтил 7-2-(2-аминотиаэол- -4-ил)-2-гидроксииминоацетамидо 1-3- -винил-цефем-карбоксилата (синизомер, 0,6 г) в этилацетате (30 мл) добавляют 68 мг хлористого водорода в изопропиловом спирте (0,37 мл) при охлаждении на льду, Смесь перемешивают в виде суспензии при температуре окружающей среды в течение 30 мин и затем добавляют простой диэтиловый эфир (100 мл). Через 30 мин твердый осадок собирают путем фильтрации, что дает соль хлористоводородной киП р и м е р 21. Получают метансульфонат 7-2-(2-аминотиазол-ил)- -2-оксииминоацетамидо 3-3-винил-це фем-карбоновой кислоты (син-изомер,0,56 г) при взаимодействии 0,5 г 7-2-(2-аминотиазол-ил)-2-оксииминоацетамидо-винил-цефем-карбоновой кислоты с 0,158 г метансульфоки слоты по методике примера 20.ИК-спектр (нуджол),см . 1760-1780;1630-1670; 1590; 1520.ЯМР-спектр (РМСО-Й ), Ф: 2,4045 Минимальная ингибирующая концентрация, г/млГСоедине- Извест 50 ние по ное соеИспытуемый штамм примеру динение 16 БгарЬу 1 ососсцзацгеця 209 Р ЛС0,2 55400 ВасхПцз зцЬг 1 хз АТСС 6633, 3,13 400 13 130991смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, Затем реакционную смесь выливают в 1 л ЗЕ-ноговодного,бйкарбоната натрия, прибавляют туда 75 г хлористого натрия.5Осадки собирают фильтрованием, затемрастворяют в смеси 100 мл ацетона и250 мл этилацетата. Отделенный органический слой промывают водным раствором хлористого натрия, затем упаривают. Полученные осадки собирают фильтрованием, промывают этилацетатом идиэтиловым эфиром и сушат в вакууме.Получают ,5 г бензгидрид-.2-(2-аминотиазол-ил)-2-оксииминоацетамидо 1- 15-3-винил-цефем-карбоксилата (син.изомер), Химические константы идентичны константам соединения примера 1,Антибактериальную активность 1 п 20чегго определяют сложенной вдвоеагаровой пластиной методом разбавления, как описано ниже,Одну петлю культивированного в течение ночи каждого испытуемого штамма в триптиказо-соевом бульоне (10живых клеток в 1 мл) наносят в видеполоски на агар с вытяжкой сердца(Н 1 агар), содержащий ступенчато изменяющиеся концентрации испытуемого 30соединения, Минимальную ингибирующуюконцентрацию определяют после инкубирования в течение 20 ч при 37 Г.Испытуемые соединения:7-2-(2-аминотиаэол-ил)-2-ок 35сииминоацетамидо 1-3-винил-цефем-карбоновая кислота (син-изомер)соединение по примеру 167-(2-фенил-оксииминоацетамидо)-3-винил-цефем-карбоновая кисло 4 Ота (син-изомер) - известное соедине-ние.Результаты испытаний приведеныв таблице.Минимальная ингибирующая концентрация, г/мп Испытуемый штамм Известное соединение Соединение по примеру16 ЕясЬег 1 сЬ 1 а со 11,1 СО, 39 400 Ргоеця гпгаЬ 1 дз 1 0,20 400 Ргогеця -ц 1 агдя 1 12,5 . 400 Острая токсичность 1 Р соединения по примеру 16 (1 СК мыши, внутривенно) составляет 1000 мг/кг.Испытание выделения с мочой. Испытуемое соединение (100 мг/кг) задают перорально группам из трех крыс и в течение 0-24 ч отбирают образцы мочи.Испытуемые соединения:А) пивалоилоксиметиловий эфир 7- -2-(2-аминотиазол-ил)-2- оксииминоацетамидо 1-3-винил-цефемв карбоновой кислоты (син-изомер);Б) 1-ВЕ-этоксикарбонилоксиэтиловый эфир 7-1 2-(2-аминотиазол-ил)-2- -оксииииноацетамидо,1-3-винил-цефем- -4-карбоновой кислоты (син-изомер),Результаты испытания - величины выделения. с мочой соединений А и Б,Х;А 54,09Б 26,0Для терапевтического назначения целевое соединение и его фармацевтически приемлемую соль используют в виде традиционного фармацевтического препарата, который содержит указанное соединение в качестве активного ко- понента, в смеси с фармацевтически приемлемыми носителями, такими как органические или неорганические, твердые или жидкие эксципиенты, которые пригодны для перорального парэнтерального или наружного назначения, Зти фармацевтические препараты могут быть в твердой форме, такой как таблетки, гранулы, порошки, капсули, или в жидкой форме, такой как растворы, суспензии, суропы, эмульсии, лимонад и т.п.При необходимости в укаэанные препараты могут быть включены вспоясовн -ну И О сн=снСООТГ Составитель З.ЛатыповаРедактор В.Петраш Техред. М.Ходанич Корректор Г.Решетник Заказ 1809/58 Тираж 372 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР. по делам изобретений и открытий 13035, Москва, Ж, Раушская наб д. 4/5Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород,.ул. Проектная, 4 15 13 могательные вещества, стабилизирующие агенты, увлажняющие агенты и другие обычно используемые добавки, такие как лактоза, лимонная кислота, винная кислота, стеариновая кислота, стеарат магния, белая земля, сахароза, кукурузный крахмал, тальк, желатин, агар, пектиН, масло земляного ореха, оливковое масло, масло какао, этиленгликоль и т.п.Дозировка предлагаемого соединения может изменяться, она зависит от возраста и состояния пациента, рода заболевания, вида соединения, которое будет применяться и др. Пациенту могут назначаться суточные дозировки между 1 мг и приблизительно 4000 мг или больше. При лечении заболеваний, вызванных инфекцией патогенными микроорганизмами, могут использоваться ,средние отдельные дозы приблизительно 50, 100, 250, 500, 1000 и 2000 мг целевого соединения.Формула изобретения 1 5Способ получения 7-замещенных 3-винилцефалоспоринов общей формулы в виде син-изомеров,где К - водород, или щелочной металл,или группа образующая слож-ный эФир, выбранная из бенэгидрила, С 1-С 1-алканоилокси"С -С -алкила С -С -алкокси 1 окарбонил-С -С-алкила, карбокси-С -С -алкила С -С -ал"1 2 ф 1 2коксикарбонилокси-С -С 2-алкила, З-.фталидила или (5-метил-оксо,3-диоксол-ил)метила,или ихаддитивных солей с кислотами,о т л .и ч а ю щ и й с. я тем, чтосоединение общей формулы в виде син-иэомера,где К имеет указанные значения;10 Х - г ало ген,подвергают взаимодействию с тиомочевиной в среде апротонного растворителя, такого как диметилацетамид, прикомнатной температуре и, в случае15 необходимости, в, целевом продукте,где К - группа, образующая сложныйэфир, или в его аддитивной соли с кислотой, удаляют образующую сложныйэфир группу гидролизом с получениемцелевого продукта Где К Водородуили, в случае необходимости, целевойпродукт, где К - водород или щелочнойметалл, переводят в целевой продукт,где К - группа, образующая сложный25 эФир, взаимодействием с соответствующим галоидным соединением, или,в случае необходимости, целевой продукт, где К - С-С -апкоксикарбонилС 1-С -алкил, переводят в целевой30 продукт, где К - карбокси-С-С -алкил, гидролизом и выделяют целевойпродукт в виде свободной кислоты, еесоли с щелочным металлом или сложного эфира в виде свободного основания35или в виде аддитивной соли с кислотой.Приоритет по признакам30.09,82 при К - водород, щелочной металл, бензгидрил, 1-пропионилоксиэтил или С -С 1-алкоксикарбонилокси С С 2 алкил26.08.83 при К - С -С-алкоксикарбонил-С.1-С -алкил, карбокси-С- С 2-алкил, З-фталидил, (5-метил-ок 45со3-диоксол-ил)метил или С-С 6алканоилокси-С-С -алкил за исключением 1-пропионилоксиэтила.