Способ получения -( -окси-метил-никотинамидо)-( оксифенил)ацетамидо -( -метилтетразол-ил)тиометил цефем-карбоновой кислоты

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советских Социалистических Республик/2 776 760/2 3-04 (23) Приоритет 10,0 К 78 (32) 10. 08. 77 С 07 О 501/36//А 61 К 31/545 Государственный комитет СССР по делам изобретений и открытий(53) УДК 547.869, .1.07(088.8) Дата опубликования описания 150781(72) Авторы изобретения ИностранцыИтиро Исака, Акио Кода и Юкиясу Мураками (Япония) Иностранная фирма(.Н о н,-яСООНОК Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, а именно О-Г:-(4-окси-метилни5 которая может найти применение в медици не.Г 15Известен. способ получения производных 7-ациламидо-(5-замещенный) тиометил-цефем-карбоновой кислоты, взаимодействием 7-ациламидоцефалоспорановой кислоты с соответствующим меркаптаном или его щелочвометал" лической солью 11,котинамидо)-4-(4-оксифенил)ацетамидо -3-(1-метилтетразол-ил)тиометнл-,3-цефем-карбоновой кислоты формулы Цель изобретения - получение нового производного цефалоспорина, расширяющего арсенал средств воздействия на живой организм.Цель достигается тем, что соглас-. но способу получения О "7-10- (4-окси- -6-метилникотинаьщдо) -б,- (4-оксифенил ) ацетамидо 1 -3-(1-метилтетраэол-ил)- -тиометил-цефем-карбоновой кислоты формулы 1, соединение формулы847922 Лекарство вводится в следующихформах:инъекциях, таблетках, капсулах,сиропах и так далее, которые можнопроизводить стандартным способом,используя при этом наполнители, стабилизаторы, консерванты.П р и м е р 1 , (А) 12,6 г Ов (Ж-амино-оксифенилацетамидо)цефалоспорановой кислоты растворяют в120 мп смеси (1:1, по объему) дихлорметана и метилового спирта, После ох-лаждения раствора до -50 С добавляют 6,7 г 4-окси-метилникотиноилхлорида, после чего раствор перемешивают в течение 3 ч при той же температуре, Реакционную смесь концентриру-15 ют при пониженном давлении, остатокрастворяют в 200 мл воды, и доводятрН раствора до 2, добавляя 6 н,соляную кислоту. Образующийся при этомосадок отфильтровывают, проьывают во 20 дой и этиловым эфиром уксусной кислоты и сушат, получая 13,6 г желтоватого порошка Р-Ь в (4-окси-метилникотинамидо)-О:-(4-оксифенил)ацетамидо"(цефалоспорановой кислоты. Т.пл. 250 оС(с разложением). ИК-спектр поглощения,Строение продукта подтверждено ИКи ЯМР-спектрами.(Б) В 110 мл воды содержащей,1,77 г бикарбоната натрия, растворяют 5,56 г О-о(-(4-окси-метилникоти намидо) -сб- ( 4-оксифенил ) ацетамидо)цефалоспорановой кислоты и 1,28 г5-меркапто-метилтетразола, с пос- ледующим перемешиванием раствора в теЗ 5 чение 24 ч при 58+20 С. РеакциОннуюсмесь охлаждают и фильтруют. К фильтрату добавляют 20 мл этилового эфирауксусной кислоты, образуя слои, изатем водный слой регулируют до рН40 2 добавлением 6 н.соляной кислоты,перемешивая при охлаждении льдом,в результате чего получают осадок,Последний отфильтровывают, проьывают водой и сушат. Эатем, осуществляякристаллизацию продукта иэ смеси ацетона и воды аналогичной примеру 1,получают 44 г желтоватых кристалловО-б "(4-окси-метилникотинамидо)- -4-оксифенилацетамидо)-3-(1-метилтетразол-ил)тиометил-цефем-карбоно"вой кислоты, Точка плавления 213215 С (с разложением). Соли соединения могут использо-ваться для инъекций. Например, соль натрия хорошо растворяется в воде и при стоянии не выпадает в виде кристаллов из раствора.Соединение,его соли или гидраты могут вводиться перорально или парентерально в качестве антибиотиков. Дозировка определяется характером за-болевания, весом, состоянием пациента и так далее, но как правило, обычно, составляет примерно 250-3000 мг/ день на взрослого, и принимается два" четыре раза в день. 65 где 8 означает ацетокси- или карбамоильную группу, подвергают взаимодействию с 5-меркапто-метилтетразолом формулы ИСНили с его солью, образованной щелочным металлом по меркаптогруппе, прикомнатной температуре или при нагревании в растворителе, который не влияет на реакцию. Такими растворителямиявляются ацетон, диметилформамид, метиловый спирт, этиловый спирт, водаи фосфатный буфер, а также при необходимости смеси указанных растворителей.Реакцию целеаообраз но проводитьприблизительно при нейтральном рН.В том случае, когда 1-метилН-тетразол-тиол используют в свободном состоянии, реакцию ведут вприсутствии основания, такого как гидрат окиси щелочного металла, карбонати бикарбонат щелочного металла, триалкиламин, пиридин, диметилиилин.После завершения реакции продуктвыделяют путем подкисления реакционной смеси и извлечения выделившегося в осадок продукта или путем экстракции растворителя,Соединение Формулы 1 обладает антибиотической активностью против широкого спектра микроорганизмов, в томчисле патогенных, принадлежащих кграм-отрицательным бактериям. Следовательно, соединение по предлагаемому изобретению можно применять в качестве антибиотика при лечении заболеваний у людей и животных и в качестве консерванта пищи.Соединение формулы Т может бытьиспользовано на практике либо в свободном виде, либо в виде соли илигидрата, В качестве солей соединениямогут быть применены соли щелочногометалла (натрия или калия, аммонияа также соли с органическими основаниями, такие как дициклогексиламиновая,циклогексиламиновая, триметиламиновая, триэтиламиновая, этаноламиновая,орнитиновая и лизиновая соли,Соединение суспензируют в дистиллированной воде и добавляют медленно по каплям к суспензии почти эквимолярное количество 1-ного водного раствора гидрата окиси натрия, тщательно перемешивая и охлаждая. Полу" ченный раствор фильтруют, фильтрат лиофилизуют стандартным способом, .получая натриевую соль соединения. Раствор, полученный растворением 1 г соли в 2 мп дистиллированной воды и предназначенной для инъекции, при стоянии не кристаллизуется.847922 П р и м е р 2. (А) Смесь 24,3 гО-с-(4-окси-б-метилникотинамидо)-пара-оксифенилуксусной кислоты, 16,бмлМ-метилфорфолина и 230 мл ММ-диметилформамида охлаждают до -50 оС и затемк смеси добавляют одной порцией14,4 мл этилового эфира в течение10 мин при температуре от -45 до-500 С, получая раствор смешанногоангидрида кислоты.Смесь 36,7 г 7-аминоцефалоспорановой кислоты, 37,6 мл триэтиламина и184 мл М,М-диметилформамида охлаждают до -50 С и затем к смеси .при перемешивании добавляют 34 мл триметилсилилхлорида. После перемешиваниясмеси в течение 20 мин при температуре примерно - 20 оС, смесь охлаждают до температуры ниже,50 оС и охлажденную смесь выливают в указанныйраствор смешанного ангидрида кислоты. Реакцию проводят в течение 3,5 чпри температуре от -45 до -50 оС, иреакционную смесь выдерживают в течение 8 ч в холодильнике,Полученную реакционную массу диспергируют в 1,2 л ледяной воды и после регулирования рН дисперсии до 2,добавлением 10-ной соляной кислоты, перемешивают смесь в течениепримерно 1 ч при охлаждении ледянойводой. Выделившиеся кристаллы отфильтровывают, промывают 200 мл водыи небольшим количеством 25-ного метилового спирта и сушат, получая5 7 г 0-7-с - ( 4- ок си- мет ил ни к от и н амидо)-4-оксифенилацетамидо цефалоспорановой кислоты. Чистота продукта 78(методом высокоскоростной жидкостнойхроматоргафии). Выход продукта 75,9от теоретического.В смеси 200 мл метилового спиртаи 15 мл триэтиламина растворяют 50 гсырого продукта, полученного в ходеописанной процедуры, и к растворудобавляют Перлит а затем его фильтруют.Фильтрат нагревают до 50 С и добавляют к нему 400 мл ацетона, образуя кристаллы. После перемешиванияреакционной смеси в .течение примерно 1 ч при комнатной температуре выделившиеся кристаллы отфильтровывают,формулы и 60 Ю- Я 5 3 -ми ом последовательно промывают смесью ме- . И О 0отли чающий сятем, чтосоединение формулы и оно нм бн с-ннуфСН н ф. он,-вв1ооон тилового спирта и ацетона (1: 3 по объему) и сушат при пониженном давлении,получая 35 г белой триэтиламиновойсоли 0-7-а-(4-окси-б-метилникотинамидо) -4-оксифенилацетамидо 1 цефалоспорановой кислоты. Чистота продукта (методом высокоскоростной .жидкостной хроматографии) равна 97,7, выход продукта 59,3 от теоретически возможного.Точка плавления 2 35-236 о С (с разложением).(Б) В 400 мл воды растворяют 26,3 г. триэтиламино-соли 0-7-(Ф в (4-окси-метилникотинамидо)-4-оксифенилацетамидо цефалоспорановой кислоты, 5, 13 гтриэтиламина. Раствор перемешивают в 15 течение 9 ч при 63-65 ОС.рН реакционной смеси регулируют до 1, добавляя6 н.соляную кислоту и после перемешивания смеси в течение 1 ч при охлаждении льдом выделившийся осадок 20 отфильтровывают, промывают небольшим количеством воды и сушат обдувомв течение 48 ч при 40 ОС. Получают20,8 г сырого продукта - желтой 0-7-сс-(4-окси-метилникотинамидо)-4-оксифенилацетамидо 1-3-(1-метилтетразол-ил)тиометил-цефем-карбоновой кислоты. Выход продукта 93.Сырой продукт растворяют в 40 млМ,М-диметилформамида и к растворупостепенно добавляют 80 мп воды, перемешивая раствор, при этом температура раствора равна комнатной, Затем добавляют к раствору затравочныекристаллы, перемешивают в течениепяти часов и выпавшие кристаллыотфильтровывают, промывают небольшимколичеством воды, сушат обдувом втечение 24 ч при 40 оС, получая 15,8 гжелтовато-белого 2,5 г гидрата 0-7-С( в (4-окси-б-метилникотинамидо) в 4- 40 -оксифенилацетамидо 3 -3-(1-метилтетразол-ил)-тиометил-цефем-карбоновой кислоты. Чистота продукта 97,1847922 Составитель М.ШабарчинаРедактор Е,Дорсваенко Техред Н. Келушак Корректор О,Билак Заказ 5549/89 Тираж 443ВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Подписное Филиал ППП "Патентф, г, Ужгород, ул, Проектная, 4 или с его солью, образованной щелочным металлом по меркаптогруппе, прикомнатной температуре или при нагревании в среде растворителя, предпочтительно при условиях, близких к нейтральным. Источники информации,принятые во внимание при экспертизе