Способ получения серусодержащих производных изохинолина

(72) Кальман Такач, Мария Х,Пап, Габор Ковач, Илона К. Айзерт Антал Шиман, Петер Литерати Надь, Мариан Е.ПУшкаш, Дьюла Шебештиен, Иштван Штадлер и Золтан Шюмегхи (ВНР) (71) Хиноин Дьедьсер еш Ведьесетй Термекек Дьяра РТ(ВНР)(56) 1. Патент США Р 3963725,кл. С 07 Э 217/16, опублик, 1976,2. Вейганд-Хильгетаг.Методы экспе римента в органическсй химии. М., Химия, 1968, с. 581. б метилбутоксик карбазоил; пу ет дополнител ную связь или ложении 3 и 4 щ и й с я тем общей формулы ил, карбамоил или ая линия;означа- глерод-углеродводорода в пса, о т л и ч а юсоль изотиурония ктирн ную у атомы кольц что, (11) Х 2-Сн- -где Н" пунктиказанныром,в щелоч ая линия значения мею полу 11) Хзуют ой сред формулы и 1(54)(57)1.СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЕРОСОДЕРЖАЩИХПРОИ:.ВОДНЫХ ИЗОХИНОЛИНА общейформулы (1) Ме+ ме 3 -Н-одород, метигруппа;одород илиллил или сме лог си- или эток г гВ цианогруппа;-1 6 Н-,п - (Н 2 ) - В соли т в смеси ней органи- присутствии Нф - водоро ип,1 ил В - водоро тиламино-, уппа, этокс метил или этил;2, причем в+и ) 1;окси-, карбокси-, иэтиламино-, ацетокбутокси- или 3 диме сигр ГОСУДАРСТВЕННЫЙ, КОМИТЕТ СССР ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТ 07 0 217/14; С 07 О 217/А 61 К 31/47 ченный тиолат общей где В", Нг и пунктирная линиуказанные значениМе - металл,непосредственно в реакционноподвергают взаимодействию снидом общей формулы (17)Н -На 1,3где В имеет указанные значеНа 1-хлор.,воды со емешивающимся сческим растворителем вщелочного металла.1047389 1 и к 2 де и пунктир ют указан бром, в щелочно лат общей ая линия име ые значения,Х гидролиэую 5 лученный т-На 1,линия имеютчения; Ме м епосредстве одвергают в идом общей онной ю с г меси огезначения; ЗНВН;-К,яа реИзобретение относится к сйрсобу получения новых химических соединений, конкретно к получению серосодержащих производных изохинолина общей Формулы гводород, метокси- или это сигруппа; водород или цианогруппа; аллил или И - водород, метил или этил; ,щощ и (а- О, 1 или 2, причем в+и 71;В- , водорОд, окси-, карбокси-,диметиламино-, диэвиламино", ацеток,сигруппа, этокси-, бутокси" или 3-метилбутоксикарбонилкарбамоил иликарбазоил; пунктирная линия означает дополнительную углерод-углероднуюсвязь или атомы водорода в положении 3 и 4 кольца.Соединения формулы (1) обладаютбиологической активностью, способствуют образованию простагландина-Е 2из арахидоновой кислоты и оказываютпри введении в организм мочегонное,антиастматическое, противовоспалительное действие, а также снижаюткровяное давление,Известен способ получения производных 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинаФормулы 45 где В - фенил, замещенный С-С -алкилтиогруппой, который заключается в том, что соответствующее производное 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, замещенное в положении б и/или 7 изохинолинового кольца низшей алкоксигруппой, подвергают взаимодействию с трибромидом бора в безводном хлористом метилене при -50-60 С (.1),Производные 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина обладают физиологичес- кой активностью.Цель изобретения - получение новых соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.60Поставленная цель достигаетс согласно способу,-основанному н акциях щелочного гидролиза солей изотиурония (2 ) и взаимодействии алкилгалогенидов с меркаптидами ГЗ ), 65 при помощи которого получают ценныесоединения формулы (1),эаключающе-муся в том, что соль изотиуронияобщейФормулы где В имеет указанныеНа 1 - хлор.Гидролиз соли иэотиурения предпочтиТельно осуществляют в смеси воды со смешивающимся с ней органическим растворителем в присутствии гидроокиси щелочного металла.Реакцию обычно проводят в среде водных растворов спиртов.Для ускорения гидролиэа целесообразно подогревать реакционную смеоь, например., кипятить ее в течение 1- 2 ч. При этом образующиеся в результате реакции тиоляты общей Формулы (111) можно не выделять из реакциоонной смеси, а прямо добавлять к ней галогениды общей формулы (1 Ч). Для того чтобы реакция протекала полно" стью, реакционную смесь кипятят, Для предупреждения окисления реакции целесообразно проводить реакцию в атмос- Фере инертного газа.П р и м е р .1. К 8,0 г Я-(а-циано-Й,7-диметокси,4-дигидро- изохинолин)-метилизотиуронийбромида добавляют 80 мл 96-ного спирта и 24 мл 10-ной гидроокиси натрия. Полученную смесь кипятят с обратным холодильником, добавляют 2 мл йодистого этила в 20 мл спирта и кипятят в течение б ч. Растворитель отгоняют в вакууме, а остаток смешивают с водой. В результате получают 5,6 г Ы-(этилмеркапто-б,7-диметокси,4- дигидро-изохинолил) -ацетонитрила. Т.пл. 113-115 С (после перекристаллу зации из абсолютного этанола).10 15 Вычислено, Ъ: С 62,04; Н 6,25; Я 9,65; Я 11,04С 1 Г н 1 выгогЯНайдено, Ъ: С 62,00; Н 6,10;Н 9,73; Я 11,15.П р и м е р 2Таким же способом, как в примере 1, используя вкачестве исходных соединений 8,0 г Я-(о(; циано-о(-6,7-диметокси,4-дигидро-изохинолин)-метилизотиуронийбромида и 2,5 мл бромистого аллила, получают 5,1 г о-(алилмеркапто)-6,-диметокси,4-дигидро-изохинолил-ацетонитрила. Т.пл. 146-147 С (после перекристаллизации йз абсолютного этанола).Вычислено, Ъ: С 63,56; Н 6,00;0 9 ф 27 С 6 Н 1 я ИОЯНайдено, : С Ъ 3,77; Н 6,25;Б 9,54,П р и м е р 3. Таким же способом,как в примере 1, используя в качестве исходных соединений 8,0 г Я(о(-циано-а( 6,7-диметокси,4-дигидро-изохинолил)-метилизотиуронийбромида и 1,7 г. этиленхлоргидрина,25получают 6,3 г о(-(2-оксиэтилмеркап,то)-6,7 диметокси,4-дигидроизохинолил)-,ацетонитрила. Т. пл, 138140 С (после перекристаллизации из50-процентного этанола),Вычислено, Ъ: С 58,80; Н 5,92;Б 9,14; Я 10,47С 1 Н,8 Н,О,ЯНайдено, Ъ: С 39,071 Н 5,67;Н 9,08; Я 10,18 35ДЛоЪ 500 мг/кг (при пероральномвведении, на мышах). При дозировке100 мг/кг (при пероральном введении)полученное соединение вызывает торможение 20 (в случае теста на подошвенной отечности крыс).Пример 4. Таким же способом, какв примере 1, используя в качестве .исходных соединений 8,0 г Б-(Ю-циано 6,7-диметокси,4-дигидро-изохинолил)-метилизотиуронийбромида и 2,0 гЗ-хлорпропанола, получают 6,2 г - о(,(З-оксипропилмеркапто)-6,7-диметокси 3,4-дигидро-изохинолил)-ацетонитрила. Т.пл. 155-156 С (после перекрис-,Оталлизации из абсолютного этанола).Вычислено, Ъ: С 59,98; Н 6,29;Н 8,74; Б 10,01С 16 Н 20 И 20 ЭЯНайдено, Ъ: С 59,96; Н .6,33;Н 8,89; Я 10,39ЛД 5 о)500 мг/кг (на мышах, при пероральйом введении). При дозе100 мг/кг (при пероральном введении)вызываемое соединением торможениесоставляет 20 (при испытаниях на . 40подошвенной отечности крыс).П р и м е р 5. К 10,0 г Я-(Ы-циано-о(-3,4-дигидро-изохинолил)-метилизотиуронийбромида добавляют200 мл 96-.ного спирта и 40 мл 10- 65 ной гидроокиси натрия и кипятят реакционную смесь с обратным холодильником. Затем добавляют раствор 2,9 гхлоруксусной кислоты в 30 мл этанола и кипятят в течение 4 ч. Послеэтого растворитель отгоняют в вакууме, а остаток смешивают с 25 мл воды. Раствор обрабатывают активированным углем, фильтруют и с помощьюконцентрированной соляной кислотыустанавливают рН 4. В результате получают 4,9 г о-карбоксиметилмеркапто,4-дигидро-изохинолил-ацетонитрила. Т. пл. 159-160 С (после перекристаллизации из абсолютного этанола)Вычислено,С 59,98; Н 4,65;И 10,76; Б 12,32С., Н., Н,О,ЯНайдено Ъ: С 59,77; Н 4,72;Б 10,53; Я 11,94,П р и м е р б. Таким же способом,как в примере 5, используя в качестве исходных соединений 19,2 г Я-(о(.циано-о-б,7-диметокси"3,4-дигидро 1-изохинолул)-метилизотиуронийбромида и 4,7 г,хлоруксусной кислоты, получают 13,3 г о(.-карбоксиметилмеркап"то-б,7-диметокси"3,4-дигидро-изохинолил-ацетонитрила. Т.пл. 173175 С (после перекристаллизации изабсолютного этанола) .Вычислено, : С 56,23; Н 5,03;И 8 75; Я 10,01С 15 Н 6 И 04 ЯНайдено, Ъ: С 56,22; Н 4,891И 8,87; Я 10,04ЛД7500 мг/кг при пероральномвведеййи, на мышах). При дозе 2 мг/кг(при пероральном введениИ) получен"ное соединение способствует выделению мочи, в такой же степени, как игипотиазид при дозировке 2 мг/кг.П р и м е р 7Таким же способом,как в пример 5, используя в качествеисходных соединений 2,5 г Б-(1-изохинолилметил)-изотиуронийхлорида и0,9 г хлоруксусной кислоты, получают1, 3 г Б-(1-изохинолилметил)-тиогликолевой кислоты. Т.пл. 186-187 С(после перекристаллизации из абсолютного метанола).Вычислено Ъ С 61781 Н 475Б 6,01; Я 13,75Я 2 Н.1 Б 02 ЯНайдено, Ъ: С 61,90; Н 4,891Б 6,01, Я 14,10,П р и м е р 8. Таким же способом, как в примере 5, используя в качестве исходных соединений Я-(Ы-циано-о,4-дигидро-(1-изохинолил)-метилизотиуронийбромида и 3,4 г 3-хлорпропионовой кислоты, получают 5,4 г о(.-(2-карбоксиэтил)-меркапто,4-дигидро-изохинолил-ацетонитрила.Т.пл. 145-150 С (после перекристалли зации из .абсолютного этанола).Вычислено, : С 61,29; Н Ц 141й 10 21, Б 11,69С 14 Н 1 ЯгО БНайдено, г С 61,58; Н 5,30;И 10,20, Я 11,97,П р и м е р 9. Таким же способом,как в примере 5, используя в качестве исходных соединений 8,0 г Б-(Ыциано-о(-6,-диметокси,4-дигидро 1-изохинолил)-,метилизотиуронийбромида и 2,3 г 3-хлорпропионовой кислоты, получают 5,4 г о(,-(2-карбокси"этил)-меркапто,7-диметокси,4 дигидро-изохинолилацетонитрила.Т,пл, 169"170 ОС (после перекристаллизации из этанола),Вычислено,С 57,47; Н 5,43;В 8,38Б 9,59С 16 Н 1 в М 20+ИНайдено, ; С 57,44; Н 5,49;Н 8,34, Я 9,70ЛД 0)500 мг/кг (при.пероральномвведении, на мьпаах). При дозе 2 мг/кгполученное соединение способствуетвыделению мочи в такой же степени,как и гипотиазид при дозировке2 мг/кг (оба соединения вводилисьперорально).П р и м е р 10, Таким же способомкак в примере 5, используя в качестве исходных соединений 10,0 г,Я-(с(;циано-с(.-6,-диэтокси,4 дигидро-изохинолил)-метилизотиуронийбромида и 2,6.г 3-хлорпронионовойкислоты, получают 6,0 г с-(2-карбоксиэтил)-меркапто-б,-диэтокси 3,4 дигидро-изохинолил-ацетонитрила. Т.пл. 106-108 С (после перекристаллизации из 50-ного этанола).Вычислено ; Я 8,85С.Щ Н 22 В 204 ЯНайдено, : Б 9,04П р и м е р 11, Таким же способомкак в примере 5, используя в качест"ве исходных соединений 15,0 г Я-(1 изохинолилметил)-изотиуронийхлорида,и 6,4 г 3-хлорпропионовой кислоты,получают 8,0 г Я-(1-изохинолилметил)3-меркаптопропноновой кислоты.Т.пл, 126-130 С (после перекриаталлизации из абсолютного этанола).Вычислено, : Я 12,97С 2 Н ИО,ЯНайдено, : Ъ 12,65П р и м е р 12. Таким же способом,как в примере 5, используя в качест,ве исходных соединений 8,0 Б-(о-циано-й,7-диметокси,4-дигидро"иэохинолил)-метилизотиуронийбромидаи 2,3 г 2-хлорпропионовой кислоты,получают 5,1 г о(,-(1-карбокси-этил)меркапто-. 6,7-диметокси,4-дигидро 1-изохинолил-ацетонйтрила. Т.пл.155-,158 С (после перекристаллизации изэтилацетата) .Вычислено, : Б 9,59С,6 Н 18 ИР 04 БНайдено, : Я 9, 22 П р и м е р 13. Таким же способом, как в примере 5, используя в качестве исходных соединений 15,0 г Б-(1- изозннолилметил)-изотиуронийхлорида ,и 6,4 г 2-хлорпропионовой кислоты . получают ,1 г Я-(1-изохинолилметил) меркаптопропионовой кислоты.Т.пл.153- 156 С (после перекристаллизации из 96-ного этанола). 0Вычислено, : С 63,13 р Н 5 р 30 уИ 5,66; Б 12,97щ НОНайдено, : С 3,10; Н 5,61;И 5,33; Я 12,5215 П р и м е р 14, К 8,0 г Б-(е(,-циано-о(-6,-диметокси,4-дигидроизохинолил)-метилизотиуронийбромидадобавляют 80 мл 96-ного этанола и24 мл 10-ной гидроокиси натрия. Ре акционную смеськипятят 20 мин с обратным холодильником, добавляют покаплям раствор 3,6 г 2-диэтиламиноэтил-хлорид-гидрохлорида в 10 мл воды и кипятят 3 ч. Растворитель затемотгоняют в вакууме, а остаток смешивают с 20 мл абсолютного этанола,полученную смесь кипятят, обрабатывают активированным углем, фильтруют и подкисляют этанольным раствором З 0 соляной кислоты, При этом из раствора выпадает осадок 6,4 г с-(2-диэтиламиноэтил)-меркапто-б,7-диметокси 3,4-дигидро-изохинолил-ацетонитрила. Т:пл. 169-172 С (послеперекристаллизации из абсолютного этанола).Вычислено, : С 57,34; Н 7,09;И 10,56; Я 8,06; С 1 9,91С 19 Н 2 зи 02 БС 1Найдено, : С 57,37; Н 7,05;И 10,09;Я 7,83 р С 1 9.,00 40 П р и м е р 15. Таким же способом, как. в примере 14, используя вкачестве исходных соединений 8,0 гЯ-(о(-циано-с,-диметокси,4-дигидро-изохинолил)-метилизотиуро нийбромида и 3,0 г диметиламиноэтилхлорид-гидрохлорида, получают6,6 г в (2-диметиламиноэтил)-меркапто,7-диметокси,4-дигидро-изохинолил-ацетонитрил-гидрохлорида.50 Т.пл. 210-212 С(после перекристаллизации из абсолютного этанола).Вычислено,: Н 11,36; Я 8,67;С 1 9,59Сн Ы О ЯС 1, Найдейо, : Н 11,21; Я 8,69;С 1 9,78 Аналогично, описанным выше,способам, при использовании соответствующих исходных веществ получают следую щие соединения формулы (1)1,7 г Ы-(этоксикарбонил) -метилмеркапто,-диметокси,4-дигидро 1-изохинолил-ацетонитрила. Т.пл.128- 130"С (после перекристаллизации изф 5,96-процентного этанола).1047389 Соединение,ц М/примера В С 1 оОф. 50 200 100 140 5 4 80 40 б60б 80 40 225 60 96 95 65 9 Вычислено, Ъ: С 58,60; Н,5,79;Н 8,04; Я 9,20СН)Н,ОЯНайдено, %: С 59,02; Н 5,70;В 8,37, Я 9,280,7 г о-(2-бутоксикарбонил)-метилмеркапто-б,7 диметокси,4 дигидро 1-изохинолил-ацетонитрила. Т.пл.113114 С (после перекристаллизации изабсолютного этанола).Вычислено, Ъ: С 60,61; Н 6,42)1 Ч 7 ю 44, Я 8,51С 1 д Н 24 И 2048Найдено, Ъ: С 60,331 Н 6,21;З 7 ю 46, Я 8301,4 г с-(2-бутоксикарбонил) -этил-меркапто-б,7-диметокси,4-дигидро-изохинолил-ацетонитрила.Т.пл. 120 С (после перекристаллизации из абсолютного этанола) .Вычислено, Ъ: С 61,51; Н 8,71;й 7,17; Я 8,21С 20 Н 2 ЬНг 048Найдено, Ъ: С 61,14; Н 6,70;Н 7,35, Я 8,481,7 г о( 2-(3-метилбутоксикарбонил)-этил-меркапто-б,7-диметил 3,4-дигидро-изохинолил-ацетонитрила. Т.пл. 120 ОС (после перекристаллизации из изопропанола) .Вычислено, Ъ: Ю 6,93, Я 7,93Найдено, Ъ: Я 6,99, Б 7,733,2 г кристаллов с-(карбогидразидометил)-меркапто,7"диметокси 3 4-дигидро-изохинолил-ацетонитФорыла, Т.пл. 192-194 С (после перекристаллизации из абсолютного этанола),Вычислено, Ъ: С 53,87; Н 5,42;И 16,76; 8 9,59С Я К 4 ОЗБНайдено, Ъ: С 54,22; Н 5,26;Н 16,30, Я 9,890,6 г с-(2-ацетоксиэтилмеркапто)6,7-диметокси,4-дигидро-изохинолил-ацетонитрила. Т.пл. 157 С (после перекристаллизации из бутанола).Вычислено, Ъ: С 58,60; Н 5,79;В 8,04, Я 9,20С ИН 2 О "2 О 483,9 г Ы-(карбоксамидометил)-меркапто-б,7-диметокси,4-дигидроизохинолил-ацетонитрила. Т.пл. 167168 С (после перекристаллизации изабсолютного этанола),Вычислено, Ъ: С 56,41; Н 5,37;14 13,16; Б 10,04С 15 Н 1 Х 098Найдено, Ъу С 56,59; Н 5,491й 13,12; Я 9,91 1,6 г кристаллического осадка (1-этоксикарбонил-этил)-меркапто,7-диметокси,4-дигидро-изохинолил-ацетонитрила. Т.пл. 163-165 С (после перекристаллиэации из 75 Ъ-ного этанола). Вычислено, Ъ: С .59,64; Н 6,12;М 7,73; Я 8,85С 18 Н 2 Р Ы 2048Найдено, Ъ: С 59,24; Н 5,88;И 7,93; Я 9,215 При использовании в качестве исходных соединений И-(о(-циано-с(-6,7 диэтокси,4 дигидро-изохинолил) -метилизотиуронийбромида и 4,2 мл 3 хлорпропанола получают 3,5 г о(,-(3- )О оксипропилмеркапто)-6,7-диэтокси 3,4-дигидро-иэохинолил-ацетонитрила. Т,пл. 100-105 С (после перекристаллизации из абсолютного этанола).Вычислено, Ъ: С 62,04; Н 6,94;Б 8,04; 8 9,20Найдейо, Ъ: С 61,73; Н 6,54;И 8,34; Б 8,80Влияние соединений общей формулы(1) на биосинтез простагландина определяют известным способом, При проведении испытаний в качестве источника фермента используют томогенизатсеменного пузыря овцы, а в качествесубстрата - ацилиновую кислоту. Опревращении субстрата, связанного споглощением кислорода, судят по изменению концентрации растворенногокислорода (концентрацию кислорода определяют с помощью электрода Кларка). З 0 В ходе опытов определяют концентрацию соединений общей формулы (1)(вц.М/л), необходимую для увеличенияпоглощения кислорода на 50 и 100 Ъ.В таблице приведены полученные ре.35 зультаты.Мочегонное действие соединений общей Формулы (1) определяли на крысах.Мочеиспускание и выведение .ионов Иафи К определяли известным способом.40 Противовоспалительное действие устанавливали по подошвенной отечностикрыс. Отечность вызвали с помощьюкарагенина. Торможение выражают впроцентах. Субстратом служит арахи деновая кислота10 1047389 Продолжение таблицы 2 3 12 105 280 395 15 62 124 69 138 22 720 1800 Составитель Н, КапитановаТехред Т.ФантаКорректор А. Ильин Редактор С, Юско Тираж 418 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений.и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб д. 4/5Заказ 7768/60 Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул, Проектная, 4 Согласно исследованиям, выполнен ным на изолированной трахее морской свинки, укаэанные соединения оказывают расслабляющее действие. Действие соединения в соответствии с примером 9 такое же, как и теофилина, действие соединения в с,"оответствии с при 20 мером 4 при расслаблении на 95-100 в 5 раэ выше, чем теофилина. При дозировке 1 мкг/мл эффектнвность соединения в соответствии с примером 4 в 5 раз выше, чем теофилина, однако эффективность соединения в соответствии с примером 9 в этом случае вдвое ниже, чем теофилина. Действие соединения в соответствии с примером 4 проявляется, еще при дозировке 0,1 мкг/мл.По своему действию на подвздошную кишку морской свинки соединения формулы (1) являются антагонистами по сравнению с ацетилхолином и гистами ном. При дозировке 50 мкг/мл антогонист теофилин вызывает торможение на 16 по отношению к ацетилхолину Действие соединения в соответствии с примером 9 такое же,как и теофилина, ,действие же соединения в соответствии с примером 4 в шесть раэ выше. ,Максимальное торможение. в случае тео. филина составляет 30(при дозировке 200 мкг/мл), в случае же соединения в соответствии с примером 4 оно составляет 100(при дозировке 50 мкг/мл) а соединения в соответствии с примером 9 - 55(при дозировке 100 мкг/мл) При дозировке 50 мкг/мл антогонист теофилин по отношению к гистамину вызывает торможение 10, Действие соединения в соответствии с примером 9 такое же, как и теофилина, а соединения в соответствии с примером 4 в шесть раэ выше. Максимальное торможение в случае теофилина составляет 37 (при дозировке 200 мкг/мл), в случае соединения в соответствии с примером 4 оно равно 100 (при дозировке 50 мкг/мл), а в случае соединения в соответствии с примером 9- 26 (при дозировке 100.мкг/мл).Действие соединений формулы (1) в качестве антагонистов серотонина испытывалось на полосках дна желудка крыс. При дозировке 10 мкг/мл антагонист теофилин вызывает торможение 8, соединение в соответствии с примером 9 - 8, соединение в соответст" вии с примером б - 16,соединение в соответствии с примером 4 - 80.Соединения формулы (1) могут применяться в терапии в виде фармацевтических препаратов, содержащих актив" ное вещество и инертный твердый или жидкий, органический или неорганический носитель.