Способ получения 1-детиа-1-оксацефалоспоринов

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИРЕСПУБЛИК 73 А 3 (5 Р С 07 0 4 9 8/О Ч Ч ОПИСА й ЗО БРЕТ терифициргруппа;ли низшая ОВ - свобо ванна Х - галои алкил 2 - галок отличаю соединение общСО ная или карбоксоксииогруппа или окс и й с я й формул группа, тем, что З сомН СН 2 соотг, где й знаподвергают нием общей динеИ,А вромк- - урФ СООВ ый или алкилом, и нитроли фенокАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР АМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ(56) 1. Патент СССР по заявкеМ 2464302/23-04, кл. С 07 0 498/04,1976.-ОКСАЦЕФАЛОСПОРИНОВ общей ф К- фенил, неэамещезамещенный ниэш хлором, цианогруппой, бензил симетил; В имеют указанныечения,заымодействию с соормулы где Х и 2 имеют укаэанные значения,в среде растворителя, выбранногоиэ группы, включающей простой эфир,такой, как тетрагидрофуран, сложныйалкиловый эфир алканкарбоновой кислоты, такой, как этилацетат, и галоидуглеводоррд такой как хлооистый метилен или четыреххлористыйуглерод, при температуре от -55до 70 ОС в течение 7 - 300 мин.Изобретение относится к способу получения новых соединений 1-детиа- -1-оксацефалоспо 1 Уинон, которые могут найти применение н качестве полупродуктов в синтезе цефалоопоринов с антимикробной активностью.Известен способ получения 1-детиа-оксацефалоспоринов общей формулы ОЮНАО - Х АгниХНИяск 3 3 Г ОВ, Осов, Си где Аг - 2- или З-тиенил, Фенил, и-оксифенил или и-С 3-С -5.-алканоилоксифенил; СОВ и СОВ - свободная или защищеннаякарбоксигруппа, ацилиоованием 7-амино-метокси- -1-метилтетразол-илтиометил)-1- -детка-окса-цефем-карбоновой кислоты или ее защищенного производного соответствующим производным армлмалоновой кислоты 1 3.Эти соединения служат полупродуктами в синтезе цефалоспоринов.Цель изобретения - получение новых соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на жиной организм а также полупродуктов их синтеза.Поставленная цель достигается способом получения 1-детиа-оксацефалоспоринов общей формулы м,бои2 о"шоов где й - фенил, незамещенный илизамещенный низшим алкилом, хлором, циано- или нитрогруппой, бензил или Фенокси метил; . СООВ- свободная или этерифицированная карбоксигруппа; Х - галоид, окси- или низшаяалкилтиогруппа;2 - галоид или оксигруппа, которые заключается в том, что соединениее общей формулыФ где й и СООЫ.имеют укаэанные значения, подвергают взаимодействию ссоединением общей ФормулыХ,где Х и 2 имеют указанные значения,в среде растворителя, выбранного изгруппы, включающей простой эфир,такой как тетрагидрофуран, сложныйалкиловый эфир алканкарбононойкислотытакой как этилацетат, игалоугленодород, такой как дихлорметан или четыреххлористый углерод,при температуре от -55 - 70 С втечение 7 - 300 мин.Защищенная сложноэфирная карбок 15 сигруппа СООВ может быть. в, виде алкилового метилового, этилового илитрет-бутилового), аоалкилового(бензилового, дифенилметилового илитоитилового), аоилового (фенилового или: инданилоного) и др, подобныхэфиров.Соединение Х 2 может представлятьсобой, например, молекулярный галоген, перекись, гипогалоидную кислоту или эфир, перекись тяжелого металла, например четырехокись осмия,или галоидный сульфенил,Реакция присоединения позволяетполучить 90-ный выход продуктареакции присоединения, что происЗоходит вследствие высокой реакционной способности 3-экзометилен-двойной связи по отношению к соединениюХ 2, Когда реагент Х 2 представляетмолекулярный галоген, галогенирова-З 5 ние может быть ускорено излучениемсвета, протеканию реакции присоединения также способствует добавление катализатора, например, Сц,Сц 25, СиС 1 или РЬЗРо, в результате40 чего обеспечивается нысокий выход.Соединения, полученные н результате присоединения, могут быть выделены из реакционной смеси посредствомудаления использованного раствори 45 теля, непрореагировавших веществ, побочных продуктов и подобных загрязняющих примесей в процессе концентрирования, экстрагирования, промывки, высушивания или аналогичныхметодон и очищены при помощи повтор 5 О ного осаждения, хроматографии, кристаллизации, абсорбции или аналогичных методов очистки. Стереоизомеры нположениях 3 и 7 могут отделяться,например, в результате тщательной55 хроматографии или фракционированнойперекристаллиэации. При желаниистереоизомеры могут подвергаться последующей обработке без отделения.П р и м е р 1 - 16 (см. таблицу),40 Общая методика.сч О чР м н э о а о о о э о о сч сч чю о о о ФЧЮ Ф ЬХ гв в ф С в ли СЗ О О й РЭ о л 1 а1о ж о 1 1 11 ФЧа оо оФ Ф Ф ю 1о11 4 О О о о о 1 1 1й Э со в о л сч м 1а о " 1 л сч л сч л т-( л 1 1 офх х оФх и ах хв СФ ФХХ М 1 Й 6 " с а 11 ф -.м1 г1 вв вг1 ево ос а1,т о о с,с о,сч лж оо ол ао х сс1 Ф 1Е Еаай фФлфа4ФГ Лн ь ахЗз с11 Ф л ф Оо Ф л с 4л О 1 в г с а лх СЧ а . О Ой б м мгЦсС м 1 + 1 с б ф м 0 с с м х щ- н с я хо м м Я ма мх СЧ Н Ю Ю н н 6 6 Д И В В Ц н н 6 6 Ю О Сч с О о Р ол сщ.юн 1 1 СЪ й Ю-4 Р о Ж СЧс о о 11 1 444 сЭ,11 х О О Е 4 Е 4 94 444К Ххн м я а л оащс н й о ф 1СЧ 0 1Э фЖ Э а 1Ц ео Оо 6 н 1С Ю "ЮО 1 16 ф Н О 1 0 об м ю н х н с ао НрО СЪ СЧ щщрмн 1 в о с 1м н 1 О и 11047390 О СО Х н б а О ОЪ м4ч 4Г.+ й б но Н ОЪ л 1с 4 н - ф Ю с н х б 6 СЧ СЪ ф Ю Г 1 ф с н , х Д -4 Ч б й м н Оа 4 .ж.м э 6с О х х щщл СЧ СЧ в о а СЧ 10л 4х щ О Мал 4 Н с Я с хох1047390 15 ВНИИПИ Заказ 7768/60 Тираж 418 Подписное филиал ППП "Патент", г.ужгород,ул.Проектная,4 Соединение, содержащее З,З-метилен-детиа"1-оксацефам растворяютсмешивают с соединением К 2 в соответствии с условиями, приведенными втаблице, в результате чего образуется продукт присоединения, 5П р и м е р 3. К раствору 519 мгдифенилметил 7 с(-бензамидо-экзометилен-детиа-оксацефамекарбоксилата в 5 мл дихлорметана добавля-.ют 1,6 мл 0,76 н. раствора хлора. 1 Ов четыреххлористом углероде, после чего смесь перемешивают при облу"чении вольфрамовой лампой при температуре от -20 до -30 С в течение 40 мин, смешивают с 0,14 млциклопентена и перемешивают в течение 5 мин. Получают дифенилметил 7 о-бензамидо-хлор-хлорметил-детиа-оксацефамЫ-карбоксилат.Реакционную смесь перемешивают20с 0,14 мл 1,5-дназабицикло-(3,4,0) --нон-ена при.температуре -20 Св течение 10 мин, промывают разбавленной соляной кислотой и водой, высушивают и выпаривают. Кристаллический остаток рекристаллизуют из метанола с получением 484 мгдифенилметил 7 с-бензамидо-хлор-метил-детиа-окса-цефем-карбоксилата. Выход 86. 3 ОТочка плавления 120.-128 С,П р и м е р 4. К раствору 103 мгдифенилметил 7 Ы-бензамидо-метилен-детиа.-1-оксацефамс-карбоксилата в 1 мл хлористого метиленадобавляют 0,3 мл 0,75 н. раствора,хлора в четыреххлористом углероде,после чего смесь облучают вольфрамовой лампой в течение 30 мин притемпературе от -20 до -30 С и вью.паривают при пониженном давлении,.в 4 Орезультате чего образуется 120 мгдифенилметил.7 с(,-бензамидо-ЗЕ-хлор-ЗЕ-хлорметил-детиа-оксацефамо-карбоксилата.П р и м е р 15. Таким же образом, как описано в примере 3, 705 мгдифенилметил 7 о 6-фенилацетамидо-метилен-детиа-оксацефама-кар-.боксилата реагируют с 1,77 эквивалентами хлора в 7 мл.хлористого метилена при температуре ниже -25 С, ворезультате чего образуется дифенилметил 7 о-фенилацетамидо-ЗЕ-хлор-Зс-хлорметил-детка-оксацефама-карбоксилат.Полученное вещество обрабатывают 0,16 мл пиперидина при 15 ОСв течение 40 мин с получением,586 мгдифенилметил 7 ефенилацетамидо--хлорметил-детка-окса-цефем- -4-карбоксилата. Выход 78,4,Точка плавления 179-182 С (разложение).П р и м е р 17. К раствору 1,405 г (3,0 ммоль) дифенилметил 7 д.-бензамидо-З-метилен-детиа- в .оксацефама-карбоксилата в 28 мл сухого дихлорметана, охлажденного до температуры -26 ОС, добавляют 141 мг медного порошка при перемешивании в среде азота, вслед эа этим смесь по каплям смешивают с 6,3 мл (2,5 экв.) 1,2 М раствора хлора в хлороформе на протяжении 10 мин и перемешивают в течение 3 ч при температуре от .-22 до -30 С. РеакциО онную смесь смешивают с водным раствором 2,.98 г (4 экв.) пентагндрата тиосульфата натрияДважды экстрагируют дихлорметаном, промывают. водным раствором гидрокарбоната натрия, промывают дважды водным раствором хлористого натрия, высушивают над сульфатом магния и выпаривают. Остаток подвергают хромотографическому разделению на 190 г силикагеля и элюируют смесью бензола и этилацетата (3:1), в результате чегообразуется 1,541 г бесцветного пенистого дифенилметил 7 с(-бензамидо-ЗЫ-хлор-Зр-хлорметил-детиа-оксацефамс карбоксилата. Выход 95,2. 1П р и м е р 18. Смешивают дифенилметиловый эфир 7 еС-и-толуиламино-З,З-метилен-детиа-окса-цефамо-карбоновой кислоты (1,0 г),трихлоризоциануровую кислоту(1 мл) и перемешивают при комнатной температуре 2 ч. Затем смесь .экстрагируют днхлорметаном. Отделенный дихлорметановый слой промывают тиосульфатом натрия и водой,сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, применяяв качестве растворителя смесь бензола и этилацетата (2:1), получаютдифенилметиловый эфир 7 е-и-толуиламино-оксиметил-хлор-детиа-оксацефамК-карбоновой кислоты