Способ получения тиазолидиназетидинонов

О П И С А Н И Е г 111558645ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советских Социалистицеских Республик(22) Заявлено 19,03.75 (21) 1743582/2114600/04 (81) М. Кл.е С 070 513/ 23) Приоритет 02.0 2 (33) 03 02 71 осударственныи комит Саввта Министров ССС По делам изобретенийи открытий(лч 8 8) Дата опубликования писания 13.07.7 72) Автор изобретения Иностранец Робин Дэвид Грэй Купе(Великобритания) Иностранная фирма Эли Лилли энд Компан) Заявител ПОСОБ УЧЕНИ АЗОЛИДИНАЗЕТИДИ НОНОВ 2 ие относится к способу получения лидиназетидинонов, которые мопользованы в синтезе пенициллиоспоринов.уре известны различные тиазолионы, используемые в синтезе пеи цефалоспоринов, которые отлиоединений, получаемых согласно , значениями радикалов,изобретению предлагается способ тиазолидиназетидинонов общей=О число 0 - 2;число 1 - 2.чеппя соединений обще чается в том, что азст ы 11 целоеелое полаклюр мули фор- идпнон где Е - водород, метокси, ка па, С 1 - Сз алкил, незамещен щенный окси-, мер капто-, С 1 С 1 - Сз алкилтио- или цианог алкенил, незамещенный или з си-, меркапто-, С, - Сз алкокс килтио- или цианогруппой; С кил, незамещенный или заме меркапто-, С 1 - Сз алкокси-, С, или цианогруппой, группа фор рбоэтоксигрупный или заме - Сз алкокси-, руппои; Се - Сз амещенный оки-, С 1 - С, алз - Сз циклоалщенный окси-, - Сз алкилтио- мул Сн. = - кт-С= С1 1 ОзНИзобретен новых тиазо гут быть ис нов и цефал В литерат диназетидин нициллинов чаются от с изобретению Согласно получения формулы 1СО,СН.,СС 1,55 60 б 5 С - С 8 алкенил, С; - С, трет-алкинил, бензил, бензгидрил, тритил, пара-нитробензил, параметоксибензил, триметилсилил, фталимидометил, сукцинимидометил или трихлорэтил, обрабатывают озоном при ( - 80) в (,- 20)С.Реакцию озонолиза обычно осуществляют в инертном растворителе, таком как метиленхлорид. Озон барботируют в раствор до тех пор, пока не завершится реакция, что будет заметно по образованию синей окраски. Озонид затем восстанавливают в соответствии с известными процедурами для получения карбонильной группы, Под используемым здесь термином озонолиз подразумевается процесс, включающий данное восстановление.Продукт озонолиза обрабатывают низшим спиртом, содержащим 1 - 3 атомов углерода для завершения удаления заместителя в положении 6. Гидролиз проводят при 0 - 80 С. Реакция легко осуществляется после добавления С, - Сз указанного выше спирта к продукту озонолиза. Гидролизу способствует присутствие основания, такого, как метилат натрия, гидроокись натрия, карбонат калия, или триэтиламин. Для реакции гидролиза предпочтителен метанол,Стадии озонолиза и гидролиза могут быть объединены в единую операцию путем использования в качестве растворителя для озонолиза используемого в дальнейшем спирта, продукт озонолиза одновременно подвергается гидролизу,П р и м е р 1. Смесь 1,36 мл трихлорэтилового эфира сульфоксида пенициллина и 1 мл триметилфосфита в 50 мл бензола нагревают с обратным холодильником в течение 36 ч. Раствор хорошо промывают водой, раствори- тель удаляют под вакуумом, оставшееся твердое вещество белого цвета перекристаллизовывают из метанола, получают 985 мг белых игл с т. пл. 145 С. Этот продукт, индентифицированный с помощью спектроскопии и методом ядерно-магнитного резонанса, имеет следующую структуру 111 Вычислено, %: С 48,27; Н 3,83; М 6,25; С 23,75; 5 7,16.СзНпМ 20 зС 1 з.Найдено, %: С 48,51; Н 3,99; М 6,48; С 1 23,54; 5 7,30.Для смещения двойной связи боковой цепи соединения 111 с целью получения соединения формулы 11 раствор вышеназванного продукта в триэтиламине оставляют стоять при комнаткой температуре в течение 5 мин, После удаления триэтиламина под вакуумом получают масло. Инфракрасный спектр показывает присутствие Р-лактамной и сложноэфир 5 10 15 20 25 Зо 35 40 45 50 ной групп, тогда как спектр ядерно-магнитного резонанса показывает две метильные группы, прикрепленные к двойной связи, подтверждая, таким образом, присутствие продукта формулы 11, где К представляет собой бензил и К" - трихлорэтил.П р и м е р 2. Раствор 5 г тиазолиназетидинона формулы 11, где К - феноксиметил и К" - трихлорэтил, в 50 мл сухого метиленхлорида охлаждают до ( - 78) С. Озон бар. ботируют через раствор до тех пор, пока раствор не приобретает голубой цвет. Раствор выливают в водный раствор метабисульфита натрия и экстрагируют дважды 200 мл эфира. Эфирный раствор сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме, получают бесцветное масло, которое кристаллизуют из эфира в виде белых кристаллов с т. пл. 98 С, Выход 2,48 г, Из маточных жидкостей получают еще 2,2 г глиоксалата этого соединения.Пример 3. Раствор 5 г соединения 11, где К - феноксиметил и К" п-метоксибензил, в 150 мл метиленхлорида охлаждают до ( - 78) С, Озон барботируют через раствор до тех пор, пока он не приобретет голубой цвет. 5 мл триметилфосфита добавляют к раствору при ( - 78) С, раствор оставляют доходить до комнатной температуры при перемешивании в течение более 30 мин. Раствор удаляют под вакуумом и остаток растворяют в 200 мл смеси эфир: этилацетат в соотношении 1: 1, Раствор промывают водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме. Получают 4,6 г глиоксалата в виде белой пены.П р и м е р 4. Раствор 470 мг исходного вещества, используемого в примере 2, в 50 мл метанола охлаждают до ( - 78)"С и барботируют озон через раствор до тех пор, пока не получается голубое окрашивание (около 10 мин). Голубой цвет обесцвечивают продуванием азота через раствор. Раствор 20 мг триметилфосфита в 5 мл метиленхлорида добавляют и смесь перемешивают при доведении ее температуры до комнатной, Раствор упаривают в вакууме и остаток растворяют в этилацетате. Этилацетатный раствор хорошо промывают водой, сушат над сульфатом магния и упаривают в вакууме. Получают 370 мг белой пены. Кристаллизация из метанола дает 72 мг тиазолиназетидинона формулы 1 Ч где К представляет собой феноксиметил.П р и м е р 5. Готовят раствор 1,43 г тиазолиназетидинона формулы 11 (К - феноксиметил, К" - метил) в 50 мл тетрагидрофурана, содержащего 1 мл воды. Добавляют 50 мг боргидрида натрия и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь выливают в 0,1 н. соляную, кислоту иконцентрируют до объема 70 мл и охлаждают дальше. Второй выход кристаллов получают и удаляют фильтрацией. Получают дополнительно 2,04 г кристаллического продукта с т, пл. 157 158 С, ЯМР показывает, что это азетидинон 1 Ч (К феноксиметил),П р и и е р 12, Раствор 800 мг соединения 11 (Й а, и-диметилфеноксиметил и Я" метил) и 10 мг метилата натрия в 50 мл метанола охлаждают в сухой лед-ацетоновой ванне. В холодный раствор барботируют озон до тех пор, пока не получается бледно-голубое о кр а ш 1 в ание. Избыток озона удаляют кислородом и полученный в результате раствор нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин. Метанол удаляют в вакууме и сиропообразный остаток растворяют в этила ета те. 3 тил ацетатный р а створ промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния, 1 льтруют и унаривают в вакууме. Остаток, густой сироп, который не поддается кристаллизации, весит 501 мг. ЯМР показывает, что продукт является целевым соединением об 1 цей формулы 1 Ч (Й а, а-диметилфеноксиметил).П р и м е р 13. 500 мг продукта примера 12 растворяют в 100 мл тетрагидрофурана, содержащего несколько капель воды. Свеже- приготовленную алюминиевую амальгаму добавляют при перемепива.сии в условиях комнатной температуры для восстановления исходного вещества. Затем проводят тонкослойную хроматографию. После того, как все исходное вещество восстанавливается, густую суспензию фильтруют через фильтр. Чистый фильтрат упаривают в вакууме. Полученные 300 мг белых кристаллов промывают эФиром и сушат. Продукт, определенный ЯМР, представляет собой З-изопропил-тиа-оксо,6- диазабицикло (3,2,0) гептан (Ч, К изопропил) с т. пл, 150 С.П р и м е р 14. Раствор 10 г р, у-ненасыщенного изомера соединения П (К феноксиметил, К" и-метоксибензил) в 800 мл смеси эфир: тетрагидрофуран 1: 1, содержащей алюминиевую амальгаму, приготовленную из 12 г алюминия, перемешивают при 0 С в теение 2,5 ч, Тонкослойная хроматография не показывает исходного вещества. Раствор фильтруют, осадок промывают этилацетатом, объединенные фильтраты и промывные воды хорошо промывают водой, сушат над сульфатом магния и растворитель удаляют в вакууме, получают бесцветное масло. После добавления эфира и последующей выдержки отделяют 5,71 г кристаллического тиазолидина. Упаривание эфира дает 3,74 г другого масла. Данное масло разделяют на нейтральную и,кислую фракции с помощью экстракции раствором гидроокиси натрия. Нейтральное масло дает 320 мг кристаллического тиазолидина, Элементарный и спектральный анализы показали, что продукт имеет общую формулу Х (Е метил, Р водород, Я" иметоксибензил 1. КЬ 0 КВычислено, /О: С 59,66; Н 6,12; К 7,73.С 18 Нгг 11 го 4Найдено, оо: С 59,66; Н 6,34; Ы 7,62.Следует отметить, что восстановление с помощью алюминиевой амальгамы приводит к расщеплению феноксиметильной группы с потерей фенола. Зто расщепление не происходит при восстановлении боргидридом натрия.П р и м е р 15, Смесь 114 мг продукта изпримера 12, 500 мг бикарбоната натрия и 12 мг феноксиацетилхлорида в 25 мл эфира перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь фильтруют и твердое вещество промывают эфиром. Фильтрат и промывные воды объединяют, промывают раствором бикарбоната натрия, сушат и упаривают в вакууме, получают тиазолидин общей формулы Х (Я метил, К феноксиацетил, Я" а-метоксибензил) в виде бесцветного масла.П р и м е р 16. Смесь 2,34 г трихлорэтилового эфира, соответствующего а-метоксибензиловому эфиру исходному веществу примера 12, алюминиевой амальгамы из 1,6 г алюми,.пя, 300 мч смеси тстрагидрофуран: эфир всоотношении 1: 1 и 2 мл воды перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч.Смесь фильтруют и твердое вещество промывают эфиром. Фильтрат и промывные воды объединяют, промывают раствором гидроокиси натрия, сушат над сульфатом магния и упаривают в вакууме, получают 396 мг тиазолидина общей формулы Х (К метил, К 40водород, К" трихлорэтил).Формула изобретенияСпособ получения тиазолидиназетидинонов45 общей формулыгде К водород, метокси, карбоэтоксигруппа; С 1 С 8 алкил, незамещенный или замещенный окси-, меркапто-, С 1 Сг алкокси-, 55 С 1 Сз алкилтио- или цианогруппай; Сг С 8алкенил, незамещенный или замещенный окси-, меркапто-, С 1 Сз алкокси-, С 1 С, алкилтио- или цианогруппой; С, С, циклоалкил, незамещенныи или замещенный окси-, 60 меркапто-, С 1 С, алкокси-, С 1 С, алкилтиоили цианогруппой; группа формул558645 1 О 10 Составитель ф. МихайлинынТехред И. Карандашова Корректор О. Тюрина Редактор Т. Девятко Заказ 164/16 Изд, Мо 431 Тираж 560 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб д, 4/5Типография, пр, Сапунова, 2 Сн,гн -1 или О - С -Ч у 9 сн, где Я - водород, окси-, меркаптогруппа, хлор, бром, С 1 - Сз алкил, С 1 - Сз алкокси-, С 1 - Сз алкилтио-, нитро- или цианогруппа;Х - кислород, сера или углерод-углеродная связь;У - окси-, меркапто-, азидо- или аминогруппа;т - целое число О - 2;п - целое число 1 - 2; К" - С 1 - Сз алкил, С 4 - Са трет-алкил, Сз -Сз алкенил, Сз - Сз трет-алкинил, бензил, бензгидрил, тритил, пара-нитробензил, пара-метоксибензил, триметилсилил, фталимидоме тил, сукцинимидометил или трихлорэтил, о тл и ч а ю щ и й с я тем, что азетидинон общей формулы Кч 3 Сн,1О - у-С:- Н,1СГ% обрабатывают озоном при ( - 80) - ( - 20) С,