Способ получения имидазолов или их солей

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ ж 558644 Союз Советских Социалистицеских Респубпик(22) Заявлено 23,01.74 (21) 1778354/1989367/О 3) Приоритет 28.04 32) 03.05.71; 03.11.7108.02.728/72 (33) Швейцарцюллетень М 18 ссударственный комите 1 Совета Министраа СССР По делам изобретенийи открытий 53) УДК 547,781.78(72) Автор изобретения Иностранец Атсо Ильвеспзэ(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИМИДА В ИЛ способуеннымиименениния ссинтезир получения фармакое широко помощью овать ноИзобретение относ имидазолов, обладаю логичсскими свойства известной реакции азотной кислоты позв вые активные соедине Описываемый спос лов формулы 1ится к.щих цми. Пр итров олило ния.об по учения имидаз Х - Нц а асимметричных исходных веществ соединения можно ематов, рацематов разделять на чисприемами, напри- и/или фракциони(31) 6467/71; 15983/71; 18Опубликовано 15,05.77, Б где К, означает водород Вг - водород, низший а алкил, низший алкокси-н ший алкилсульфо-низший низший алкил, Яз - оксоК 4 - водород, низший алк кил, низший алкокси-низ низший алкил, ацил, нап формил, замещенный и 2-имидазолил и а 1 к означа заключается в том, что им или низшии алкил, лкил, окси-низший изший алкил, низалкил или аминоили тиоксогруппа, ил, окси-низший алший алкил, аминоример ацетил или ли незамещенный ет низший алкилен, идазол формулы 11 где Кь Кг, Кз, К 4 и ак имеют указанные значения, нитруют, и/пли смеси рацематов разделяют на чистые рацематы, и/илп полученные рацематы разделяют на оптические анти.5 поды, и/или выделяют целевой продукт в виде основания или соли.Нитрование осуществляют преимущественно азотной кислотой, Нитрование можно про.водить смесью азотной и уксусной кислоты О или азотной кислоты с ангидридом карбоновой кислоты, например уксусной.Нитрование можно вести в присутствиикислых средств, например уксусной кислоты.Конечнзяе продукты получают в свободном 5 виде илп в виде пх кислотно-аддптивных солей. Свободныс основания могут образовывать соли с органическими или неорганическими кислотами, такпмп как галопдводородные, серные, фосфорные и др. кислоты. В зависимости от числатомов углерода, выбораи условий реакции новыеполучить в виде смесей рацили оптических антиподов.Смеси рацематов можнотые рацематы известнымимер путем хроматографиированной кристаллизации.К--Огж-Ег 1 из 60 где Е, означает водородК 2 - водород, низшии ал или низший алкил,кил, окси-низший ал 65 Чистые рацематы можно подвергать разложенпо по известным методам, например путем перекристаллизации из оптически активного растворителя, при помощи микроорганизмов или путем взаимодействия оптически активной кислоты, образующей с рацемическим соединением соли и разделения полученных таким образом солей, например на основании их различной растворимости, на диастереомеры, из которых можно получать антиподы путем воздействия подходящими средствами. Наиболее предпочтительными являются такие оптически активные кислоты, ,как например 0- и 1.-формы винной кислоты, ди-о-толуилвинная кислота, яблочная, миндальная, камфарносульфоновая или хинная кислоты.По предлагаемому способу конечные продукты можно получать и в виде чистых рацематов или оптических антиподов, используя содержащис один или несколько асимметричных атомов углерода исходные вещества в виде чистых рацематов или оптических антиподов.П р и м е р 1. 2,9 г 1- 1-метилимидазолил- (2)-2-оксо- 1-метил - 5 - нитроимидазолил- (2)тетрагидроимидазола прибавляют порциями при температуре 0 С к смеси 5 мл концентрированной ссрной кислоты и 5 мл концентрированной азотной кислоты. Затем перемегцивают еще 1 ч при 0 С, выливают реакционную смесь на лед, нейтрализуют аммиаком и экстрагируют трижды, применяя по 40 мл метиленхлорида. Объединенные вытяжки метиленхлорида взбалтывают с 50 мл воды, высушивают над безводным сульфатом магния и упаривают, Выпаренный остаток хроматографиру от на силикагеле. Фракции со значением Кг = 0,1 (система хлороформ: ацетон: 1) объединяют и перекристаллизовывают из ацетона. Полученный таким образом 1,3-ди 1-метил-нитроимидазолил- (2)-2-оксотетрагидроимидазол плавится при 210 - 211 С. Пр и мер 2. 13,9 г 1-ацетил-оксо1 метил-нитроимидазолил - (2)тетрагидроимидазола и 300 мл 2 и. серной кислоты нагревают в течение 1 ч с обратным холодильником. После этого охлаждают реакционную смесь льдом и прибавляют при охлаждении льдом порциями примерно 60 мл 10 н. раствора едкого натра. Ставшую щелочной реакционную смесь затем доводят до значения рН 4 - 5 при помощи нескольких мл ледяной уксусной кислоты. Выкристаллизовавшийся желтый продукт отсасывают на нутче, промывают водой и сушат. Таким образом получают 2-оксо- 1-метил-нитроимидазолил- (2)тетрагидроимидазол с т. пл. 203 - 205 С (слабое разложение).П р и м е р 3. К суспензии 4,8 г 50%-ного гидрида натрия в 50 мл диметилформамида прибавляют по каплям в течение 30 мин при перемешивании примерно при 50 С раствор 5 10 15 20 25 З 0 35 40 45 50 21,1 г 2-оксо- 1-метил- нитроимидазолил- (2) тетрагидроимидазола в 200 мл диметилформамида. После этого прибавляют 20,5 г 1-метил-метилсульфонил - 5 - нитроимидазола, растворенного в 100 мл димстилсрормамида и перемешивают потом еще в течение 1 ч при 100 С. После этого реакционную смесь выпаривают, остаток от выпаривания растворяют в 500 мл этиленхлорида и взбалтывают пять раз, применяя при этом по 100 мл воды. Экстракт этиленхлорида высушивают над безводным сульфатом магния, фильтруют и фильтрат упаривают. Остаток хроматографируют на 500 г силикагеля. Элюируют хлороформом. Фракции со значением Ку=0,1( система хлороформ: ацетон=4: 1) объединяют и перекристаллизовывают из 95 мл ацетонитрила. Получают таким образом чистый 1,3- ди 1-метил-нитроимидазолил- (2)- 2 - оксотетрагидроимидазол с т. пл. 211 - 212 С.П р и м е р 4, 0,42 г 2-оксо-1-метил-нитроимидазолил- (2)-тетрагидроимндазола нагревают с 10 мл муравьиной кислоты и 3,5 мл ангидрида уксусной кислоты в течение 10 ч с обратным холодильником. После этого выпаривают реакционную смесь досуха и слегка жирный остаток от выпаривания сушат в течение ночи на глинистой и;п 1 тке. После двухкратной перекристаллизации из небольшого количества 2-этокспэтанола получают чистый 1-формил-оксо- 1-метил-нитроимидазолил- (2)тетрагидроимидазол, который плавится при 181 - 182" С.Пример 5. 1,5 г 2-оксо-1-метил-нитроимидазолил- (2)тетрагидроимидазола и 20 мл ангидрида пропионовой кислоты нагревают в течение 1 ч до ,кипения. После этого выпаривают реакционную смесь досуха на ротационном выпарителе и остаток от выпаривания перекристаллизовывают из 12 мл изопропанола. Получают таким образом 1-пропионил-оксо-1 -метил-нитроимидазолил (2)тетрагидроимидазол с т, пл. 144 - 145 С.Аналогично предыдущим примерам можно получить 1-триметилацетил-оксо- 1-метил-нитроимидазолил - (2)тетрагидроимидазол, 1-метил - 2-оксо-1- метил-питроимидазолил-(2) тетрагидроимизолнл, 1- оксиметил -2- оксо-1-метил- нитроимидазолил-(2)тетрагидроимидазол и 1-(2-оксиэтил) - 2-оксо- 1-метил- нитроимидазолил - (2)тетрагидроимидазол,Формула изобретения1. Способ получения имидазолов формулы 1558644 Составитель Г, ЖуковаТехред И. Карандашова Редактор И. Селищева Корректор Е. Хмелева Заказ 1164/15 Изд. Лго 431 Тираж 560 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д, 4/5типография, пр. Сапунова, 2 кил, низший алкокси-низший алкил, низший алкилсульфо-низший алкил или а мино-низший алкил, 1(з - оксо- или тиоксогруппу, К 4 - водород, низший алкил, окси-низший алкил, низший алкокси-низший алкил, а мино-низший алкил, ацил, например ацетил или формил, замещенный или незамещенный 2-имидазолил и а 1 к означает низший алкилен, или их солей отличающийся тем, что имидазол формулы 11 где ЙКь Кз, К 4 и а 1 к имеют указанные значения, нитруют и/или смеси рацематов разделяют на чистые рацематы, и/или полученные рацематы разделяют на оптические антиподы и/или выделяют целевой продукт в виде основания или соли.2, Способ по п. 1, отличающийся тем,что нитрование соединения формулы 11 про водят, например при помощи азотной кислоты. Приоритет по признакам:03,05,71. при Р, - водород или низший алкил;10 К. - водород, низший алкил, окси-низший алкил, низший алкокси-низший алкил;Яз оксо или тиоксог 1) пп 11(, - водород, низший алкил, окси-низший алкил, амино-низший алкил, ацил;15 а 1 к - низший алкилен;03,11.71 при К, - низший алкилсульфонил - низший алкпл;Р. - незамещенный нли замещеш 1 ый 2-имидазолил.20 08.02.72 при Р - формил.