453840

"453840 Союз Советских Социалистических РеспубликИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ 61) Зависимый от патента -22) Заявлено 32) Приорпт 33) ЯпонияОпубликовано 08.71 (21) 1692351/2351) М, Кл. С 070 5114 27.08.70 (31) 75817/70 16.09.70 81593/7 асударственный каиитетСовета Министрав СССРпа делам изааретенийи аткрытий.07(088.8 5,12.74, Бюллетень Ъ Дата опубликовация описания 07.07.7 Ицостраццы итихиро Ямамото, Кикуо Исицуми,Масао Косиба и Хисао Ямамото(Япония) Иностранная фирма митомо Кемикал Компани, Лимитед2) Авторы изобретения Сигехо Кацу и,на) Заявитсл ХИ НАЗОЛ И НОН ЕНИЯ ПРОИЗВО ОСОБ П 1Изобретение относится к способу получеция новых производных хицазолицоца, которьте обладают улучшенными лекарствеццыми свойствами и могут найти применение в фармацевтической цромышлеццости.Известен способ получения цроизводцых хицазолицоца циклизацией о- (тригдлоцддцстамидо) -фсцилкетоцов при взаимодействии с аммиаком.Согласно предлагаемому .способу в указаццой реакции вместо аммиака используют амицы (цапример, этилецдиамиц, моцоэтацоламин, о-фецилецдиамиц), получают ранее цеизвестные гетероциклические производные хицазолицона,Предлагается способ получения процзводцых хиназолицоца общей формулы 1 представляет собой дильцую, тцсш 1 лш щей формулы в которой Р, представляет собой атом водорода, ыцзшую алкильцую, низшую алкоксильцую группу цли атом галоидд;й представляет собой атом водорода, цизшую алкильцу 1 о, низшую алкецильцую, ардлкиль 111 о, ццзц 11 о циклоалкилалкилц 1 о, циз.11 1 о алкоксиалкильцую, ц 11 з 1 ц 1 о гд;1 оцдалкильную, цизшу 1 о тригалоидметилалкильцую, цизш 1 о алкилтиоалкильцу 1 о, цизшу 1 о ал 1 оксцкарбоцилалкильцую, низшую алкацоцлоксцдлкильцую группу или группу общей форму- лы СлНЛ и-С Н - СОЯ и 2 п авляет собой целое .кдый является атом алкильцой гр ппой могут образовывать томом дзота пезаж исло от м водопрц усовмест. ещсццос означает атом водоронизшую алкоксильцую ифторметильн 1 о грпуппу, низшую алкилили атом галоида; Йз где и предст1 до 3;АиВкарода или низшейловиц, 1 то А и В0 цо со смсжцым д где К 1 и Й, каждый ода, низшую алкильцуюгруппу, цитрогруппу, тцу, низшую алкилтиогсульфоцильцую группу циклодлкцльцую, пир 1 о груш 1 у цлц группу о(3пли замещенное 5- или 6-членносстероциклическое кольцо, которое, кроме то о, ма. жег содержать атом азота, кислорода илп серы;С является атомом кислорода или группой общей формулы )Х - К 5, в которой 1(, пред. ставляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, низшую алкенильную группу или аралкильную группу, низшую циклоалкилалкильную группу или низшую оксиалкильную группу, 2 представляет собой С - С 5.-алкенильную или алкинильную группу, которая может, кроме того, содержать в угле- родной цепи один или два гетероатома, представляющих собой атомы кислорода или серы, или одну или две группы, общей формулы ) К - Кб, в которой К 6 представляет собой низшую алкильную, низшую алкенильную, аралкильную, ацильную, низшую алкоксикарбонильную, бензолсульфонильную или толилсульфонильную группу, или может быть заме- щенной одной или двумя низшими алкпльными группами, кроме того, две алкильные группы у смежных углеродных атомов алкенильноп или алкильной группы, вагут быть соединены между собой с образованием циклогекса нового, бензольного или нафталинового кольца.Способ получения соединений общей формулызаключается в том, что производнос тригалопдацетамидофспилкетана общей формулы 11 где Е - Й, имеют указанные значения, Х - Х, представляют собой одинаковые или различные атомы галоида, вводят во взаимодействие с амином общей формулы 1111-1 У - Х - ХН,где С и Х имеют значения, указанные выше, или с его солью, и получепые прн этом соединения общей формулы а 4 Ъ: 4При получении производных хиназолинонаформулы 1, согласно изобретению произволное тригалоидяцетамидофенилкеоня 1 ввадят в реакцию с амином 111 или с его солью5 обычно в присутствии растворителя или смесирастворителей.К числу подходящих растворителей, атносятся, например, метанол, этанол, изопропанол, трет-бутанол, целлозольв, пиридин, диме.О тилсульфоксид и диметилформамид. В качестве растворителя можно использовать избыток амина 111,При применении соли амина 111 желатсльно вести реакцию в присутствии основания,1; неорганического - гидрата окиси натрия, гидрата окиси калия, карбоната натрия или карбоната калия, или органического - пиридина,,риэтиламина, три-н-пропиламина или диметиланилина.20 На стадии взаимодействия соединений общей формулы 1 а с эфирами соединений общейформулы 17 в качестве реакционноспособногоэфира предпочтительно употреблять эфирыгалоидводородной кислоты - хларид, бромид25 и Родид; эрирь сульфокислоты - /2-талуо/1 сульфат и трихлорметансульфат и эфиры серной кислоты - диметилсульфат и диэтилсульфят,Реакцию осуществляют путем обработкипроизводного хиназолина 1 а реакционноспособным сложным эфиром 1 Ъ в присутствииоснования или в другом варианте, п гем обработки указанного производного хиназолиняснованием для получения основной металлической соли с последующей обработкой полученной соли металла указанным реякционнаспособным сложным эфиром.Для указанной реакции в качестве оснований используют гидриды щелочных металлов - гидрид натрия или гидрид калия;амиды щелочных металлов - амид натрия илп амид калия; литийоргапичсские соединения - бутиллитий или фениллитий; алкоголяты щелочных металлов - метилат натрия, метилат калия, этилат натрия,этилат калия и трет-бутР:ат калия. Реакция может быть осуществлена в сре де органического растворителя или смеси раствориелей. К числу подходящих растворителей агносятся, например, бензол, толуол, ксилал, димстилформамид, диметилацетамид, простой днэтилавый эфир, тетрагидрофуран, диглим, апети н димстилсульфоксид, а тякРке их смеси.где 1( - Кз, С и Х имеют значения, указанные выше, обрабатывают реакционноспособпым слОжным эфиром соединения общей формулы 1 у1( - ОНгде ( имеет указанные значения.60 тамидофепилкекачестве исход- имер, получить ующего произ- формулы / Производные тригалоидац тана 11, которые применяют в ных продуктов, можно, напр конта ктированием соответст годного 2-аминофенилкетоня,Реакцию обычно проводят при температу ре от комнатной до точки кипения примегяе мого растворителя, 453840Й 2С=О1И кК в которой Я 1 - Ез и К имеют указанные зна чепия, с тригалоидуксусной кислотой или ее реакционноспособным производным.Пример 1. К раствору 3,77 г 2-трихлоряцстамидо-хлорбензофенона в 70 мл этанола прибавляют 5 мл этилендиамина и полученную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения льдом полученные кристаллы выделяют путем фильтрования, промывают водой и сушат. Получают 2,12 г 9-хлор,2,3,10 Ь-тетрагидроЬ - фенилимидазо,2-с -хипазолип- 6 Н-она. После перекристяллизации из смеси этанола и диметилформамида получают бесцветные игольчатые кристаллы с т. пл, 274 - 275 С.П р и мер 2. К раствору 1,89 г 2-трихлорацетамидо-хлорбензофенона в 50 мл этанола прибавляют 2,22 г 1,3-диаминопропана и полученную смесь выдерживают в течение ночи при комнатной температуре, После этого реакционную смесь выливают в 300 мл воды, осадок отделяют фильтрованием, промывают эфиром и сушат. Получают 1,25 г 10-хлор- -1,2,3,4,7,11 Ь - гсксагидроЬ-фенил- бН -пиримидо- (1,2-с) -хиназолин-она с т. пл.275 в 2 С.П р и м е р 3. Аналогично способу, описанному в примере 1, но употребляя вместо этилендиамина 1 ч-метилэтилендиамин, получают 9-хлор,2,3-10 Ь-тетрагидро -метило - фснплимидазо,2-с-хиназолинбН-он, т. пл, 270 - 271 С.Пр и мер 4. К раствору 1,89 г 2-трихлорацетамидо-хлорбензофенона в 40 мл диметилсульфоксида прибавляют 3,05 г моноэтаноламина и полученную смесь нагревают при температуре около 90 С в течение 3 ч. После охлаждепи рсакционную смесь выливают в 300 мл воды и эктрагируют хлороформом. Экстракт промывают двумя порциями воды и сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель удаляют при пониженном давлении. ОстатОк хромятОГряфиру 1 от ня силикягсле с использованием и качестве эл 1 оснтя лороформя. Получают 1,0 г 9-лор,6,10 Ь-тстр 11- гидроЬ-фенилН-оксазоло,2,-с -хииязолин-она. После псрскристяллизяции из этанола 110 лу 1 я 1 ог свстл 1)-)кслт 11 с призмь 1 с т. и:1.219 в 2 С.П р и м е р 5. К раствору 3,77 г 2-трихлорацетамидо-хлорбензофснона в 100 мл этанола прибавляют 3,05 г моноэтаноламина и полученную смесь нагревают в течение 2 при температуре кипения с обратным холодильником. После этого растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток хрома 5 1 О 15 20 25 30 35 40 45 50 50 бтографируют на силикагеле с использованием в качестве элюента хлороформа. Получают 2,25 г 9-хлор,3,6,10 Ь-тетрагидроЬ-фенил- -5 Н-оксазоло,2-с -хиназолин-она с т. пл, 216 в 2 С.П р и м е р 6, При применении способа, сходного с описанным в примере 5, но с заменой 2-трихлор ацета мидо-хлор бензофено на 2- -(М-метилтрихлорацетамидо) - 5-хлорбензофеноном, получают 9-лор,3,6,10 Ь-тетрагидро-б-метилЬ-фенилН-оксазоло,2,-с -хиназо. лин-он, т. пл. 124 - 125 С.П р и м е р 7. К раствору 1,27 г 2-трихлорацетамидо-бромфенил-пиридилкетона в 20 мл диметилсульфоксида прибавляют 1,83 г моноэтаноламина и полученную смесь нагревают в масляной бане нри 100 С (температура бани) в течение 3 ч.После охлаждения реакционную смесь выливают в 100 мл воды и полученную смесь экстрагируют дихлорметаном. Экстракт промыва)от водой и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют при пониженном давлении, Остаток роматографпруют па силикагеле с использованием хлороформа в качестве элюентя. Получа 1 от 0,6 г 9-бром,3,6,10 Ь-тетрагидроЬ - (2-ппридил)- -5 Н-оксазоло,-2-с -иназолпи-оня, т. пл.241 в 2 С.П р и м е р 8. К раствору 3,77 г 2-трилорацетамидо-хлорбепзофсноня в 50 мл диметилсульфоксида прибавляют 5,26 г 2- (2-окспэтокси) -этиламина и смесь нагревают в течение 3 ч при температуре 105 С. После олаждения реакционную смесь выливают в 300 мл воды и получегн 1 ую смесь экстрагируют лоро. формом. Экстракт промыва 1 от нодон и сушат над безводным сульфатом натрия. Раствори.1 ель удаляют при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на спликагеле с использованием в качестве элюента этилацетата. Получают 2,4 г бесцветного масла, которое после псрекристаллизапии из смеси бензина и эт а пол а дает 12-лор,3,5,6,9,13 Ь-геке и п 1 дро Ь-фенилН - 1,6,3 - диоксазоциано - 3,2-с- -иназолин-он, плавягцийся при температу 1)с 212 в 2 С.П р и м с р 9. К раствору 1,89 г 2-трпхлорацстамидо-лорбснзофсно 1 га в 40 мл димстилсульфоксидя прибавляют 3,25 г о-фспилсндиамина и полученную смесь нагрева От в течение 13 ч при температуре 100 С. После О- лз)кдс 11 и 51 рсакциОнну 10 смсс 1 вылива 10 в 200 мл воды и осадок И 11 дел 511 ог путем фильтрования,11 ромывают последовательно водой и эфиром и сушат. 11 ол чают 0,86 г светло-коричневых кристаллов, которые 11 срскристаллизовь 1- вают из смеси ацетона и диметилформамида, Получают бесцветные тонкие игольчатые кристаллы 11-лор,12 Ь-дигидроЬ-фснилбснзимидазо,2-с -хиназолинН -оия, пляв 511 цсгося при температуре выше 300 С. Пример 10. К раствору 1,5 г 9.лор,3,6,10 Ь-тетрагидроЬ-фенпл-оН - оксазоло- -3,2,-с -иназолип-опя в 20 мл диметилфор453840 5где Й, является атомом водорода, низшеиалкильной, низшей алкоксильной группой илц атомом галоида;1( является атомом водорода, низшей ал кильной, низшей алкенильной, аралкильцои,низшей циклоалкилалкильной, низшей алкоксиалкильцой, низшей галоидалкильцой, низшей тригалоидметилалкильной, низшей алкилтиоалкильцой, низшей алкоксикарбоцилал кильцой, низшей алкаюилоксиалкильнойгруппой или группой общей формулы А А- СгН 2 п - Х, или-СпНд СОВ20 о 15 где гг является целым числом от 1 до 3, Л и В каждый является атомом водорода или цизшей алкильной группой, цри условии, что А и В могут образовывать вместе с соседним атомом азота цсзамещеццое или замешенное 5- или 6-членнос гетероциклическое кольцо, коОрое, кроме того, моцсе содержат атом азота, кислорода или серы;У является кислородом цли группой общейформулы М - 1(;, где 1(- является атомом водорода, низшей алкильной, низшей алкениль.ной, аралкцльной, низшей циклоалкилалкильцой или низшей оксиалкильной группой;Х - является Сг - Сг-алкенильной или алкицильцой группой, которая, кроме того, может содержать в углеродцой цепи олин или два гетероатома, представляющих собой атомы кислорода или серы, или одну или две 4 группы общей формулы- йггде Е, являезся низшей алкильной, низшей алкенильной, аралкильной, ацильной, низшей алкоксикарбоцильной, бецзолсульфоцильцой или толилсульфоцильцой группой, или может быть замсщенной одцои или двумя низшими алкильны.ми группами и, кроме того, две алкпльцые группы у смежных атомов углерода, алкенильцой или алкинильной группы, могут быть связаны с образованием циклогексанового, бецзольного или нафталинового кольца, отли.чагоигигггя тем, что тригалоидацетамидофснилкетопроизводное общей формулы 0 где Й, и 1 г каждый является атомом водорода, низшей алкильной, цизшец алкоксильцой грушой, нитрогруппой, трифторметильнойгруппой, низшей алкилтиогруппой, низшей алкилсульфонильной группой или атомом галоида,Й, является циклоалкильцой, пиридильной,тиенильной группой или группой общей форида; 6 где Яв Хг - Хз яными атом 5 действию с 7мамида прибавляют 0,21 г 62,5%-ного гидрида натрия. Полученную смесь перемешивают при нагревании при температуре 50 - 55 С и течение 1 ч и при комнатцой температуре прибавляют 1,42 г йодистого метила. После этого смесь нагревают при температуре 55 - 60 С в течение 3 ч, После охлаждения реакционную смесь выливают в 100 мл воды и подкисляют соляной кислотой.Полученную смесь экстрагируют 50 мл хлороформа и хлороформовый слой последоьательно промывают разбавленной соляной кислотой и водой, после чего сушат над безодным сульфатом натрия. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на силикагеле с использованием в качестве элюента хлороформа. Получают 1,2 г 9-хлор,3,6,10 Ь-тетрагидро-б-мстилЬ-фепилН-оксазоло,2-с -хиназолин- -5-она, плавящегося при температуре 124 - 125 С, После перекристаллизации из этанола получают кристаллы в форме бесцветных призм с т, пл. 136 - 137 С.П р и м е р 11. К раствору 3,61 г 9-хлор- -2,3,6,10 Ь-тетрагидроЬ-фецил Н -оксазоло- -13,2-с -хиназолин-она в 80 мл диметилформамида прибавляют 0,50 г 64%-ного гидрида натрия, Полученную смесь перемешивают прц нагревании при температуре 100 С в течение 30 мин и при комнатной температуре прибавляют 2,3 г 90%-ного бромида циклопропилметила. После этого смесь нагревают в течение 5 ч при 100 С. После охлаждения реакционную смесь выливают в 400 мл воды. Полученцуо смесь экстрагируют хлороформом, хлороформный слой промывают двумя порциями разбавл.ццой соляной кислоты и сушат над безводньв сульфатом натрия. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из этанола и получают 3,05 г бесцветны.; призм 9-хлор,3,6,10 Ь-тетрагидро- -6-циклопропилметилОЬ-фепил - 5 Н - оксазоло,2-с -хиназолин-оца, т. пл, 143- 144 Г. Предмет изобретения 1. Способ получения производных хицазолинонг ООщсй формулы, имеют указанные значения, ляотся одинаковыми или различи галоида, подвергают взаимо- мином общей формулы