Способ получения n-(1-цианобензил)-амидофосфита или фосфонита общей формулы

С,гН или при К СИ,в том, что сфора общей фзаключающийвалентногоВ,В анид трехрмулы где К ые значеРметилют вьппеуказа име ния аимодейств подвергают вз бензальамином шении реагент ратуре, приче фосфита при К ведут в присукраун, взят 0,002 моль на агента. лучения процесс атора .181тве 0,0012 ого рее в слуК/ али ствии личе сход ол ствие СУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССРДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИИ Н АТОРСА, ИДТЛСТ(71) Институт органической и физической химии им. А.Е.Арбузова Казанскогофилиала АН СССР"Химия", М., 1972, с. 188-189.Батыева Э.С. Реакции присоединенияи замещения в ряду амидов кислот трехвалентного фосфора, Автореферат докторской диссертации, Киев, 1978.Авторское свидетельство СССРР 811782, кл. С 07 Р 9/24, 1979.Пудовик А.Н. и др. Новый методсинтеза фосфиновых и тиофосфиновыхкислот. ЖОХ, .1963, 33, с. 3353Пудовик А,Н. и др. Ы-Аминобензилфосфины. Синтез и некоторые из свойства, ЖОХ, 1978, 48, с. 1008.Кибардин А.М. и др. Взаимодействиедиэтилацетилфосфита с И-бутилизобутироимином. Изв. Ан СССР, сер. хим.1981, с, 2652.Пудовик А.Н. и др. Реакции полныхфосфитов с илифоровыми основаниямив присутствии фенола, ЖОХ, 1969, 39,с1645.Назмутдинов Р.Я. Взаимодейполных эфиров фосфорноватистой кисло- .ты с соединенями, содержащими кратные связи. Кандидатская диссертация.Казань, 1979. и эквимольном соотно при комнатной темпе 1114Изобретение относится к химии фосфорорганических соединений, а именно к новому способу получения И-(1-цианобензил) -амидофосфита или -фосфонита общей формулыВ,1Р - 1 Ч - СН - СбН 51сн, сюгде К = К = ОС Нили при К - СНК - СИ,которые обладают антивирусной активностью и могут найти применение в медицине.Известен способ получения амидовкислот трехвалентного фосфора взаимодействием галоидангидридов кислоттрехвалентного фосфора с аминами илиамидогалоидфосфонитов и амидогалоидфосфитов со спиртами в инертных органических растворителях в присутствиитретичных органических оснований.Известные способы имеют существенный недостаток, так как получаемыеамиды загрязнены солями аммония, которые существенно влияют на реакционную способность амидофосфитов и могут изменить направление процесса,Кроме того, для получения соединенийформулы 1 известными способами необходимы труднодоступные цианоалкиламины,Известен также электрохимическийспособ получения амидофосфитов.Однако в этом случае требуетсяприменение специальной аппаратуры:электрохимической ячейки, потенциостата, инертной атмосферы. Кроме того, по этому методу не могут бытьполучены амиды с цианогруппой в боковой цепи.Соединения формулы 1 в литературе не описаны и являются новыми.Целью изобретения является разработка простого и доступного способаполучения И-(1-цианобензил)-амидофосфита или -фосфонита, которые обладают антивирусной активностью.Поставленная цель достигается описываемым способом получения И-(1-цианобензил)-амидофосфита или -фосфонита общей формулы 1, который заключается в том, что цианид трехвалентного фосфора общей формулыВ,В1 г Ю 3041где К = К = ОСН или при К - С Н1К - СИ,подвергают взаимодействию с метилбензальамином при эквимольном соотношении реагентов при комнатной температуре, причем в случае полученияфосфита при К и К - ОСНпроцесс ведут в присутствии катализатора 181 краун-б, взятого в количестве 0,00120,002 моля на 1 моль исходного реагента. Уменьшение количества каталиэатора снижает скорость процесса и выход целевого продукта. Увеличение количества катализатора ведет к осмолению реакционной смеси и уменьшению выхода продукта.Реакция протекает по схемеР Я 20.р-ач+сн сн-мсн - Р-М - Снс н К 5 Ь Г65 СН, СЧ Указанная реакция является не очевидной, Так, например, известно, чтофосфины, ацилфосфиты и триалкилфосфиты реагируют с азометинами с образованием соединений с Р-С-, а не Р-И-фрагментом.В описываемом способе использует ся не известная ранее реакция цианидов трехвалентного фосфора с азометинами, что обеспечивает образованиеамидофосфитов с функциональной цианогруппой в амидном радикале и приатоме фосфора. Найдено, что при введении цианогруппы в молекулу амидофосфитов, повышается их устойчивостьк окислению, а также они становятсябиологически активными.40 Строение полученных соединенийдоказано данными КРС и ЯМР - спектроскопии, состав подвержден даннымиэлементного анализа.П р и м е р 1. М-Метил-И-(1-циано бензил)-амидоэтилцианофосфонит.К 4,4 г (0,04 моль) С Н Р(СИ)прикапывают 4,5 г (0,04 моль) СН СН=ИСН при комнатной температуре, Разгонкой выделяют 6,4 г (58 ) продуктас т.кип. 135 С (0,07 мм); Н 4 1,1164;и1,5500.Найдено, %: С 62,30; Н 6,1;Р 13,44; И 18,20.Сц НЬ Р.Вычислено, %: С 62,34; Н 6,06;Р 13,42; И 18,18.Спектр КРС (1, см ) 2240, 217030414 5 10 15 0 1Уменьшение количества 181-краунниже 0,015 г снижает скорость процесса и выход целевого продукта.Б. К смеси 7,6 г (0,05 моль) (СвНО) РСМ и 6,1 г (0,05 моль) 2 СНвСН=М-СНэприбавляют 0,01 г (0,000037 моль) Г 183-крауни выдерживают трое суток при комнатной температуре. Разгонкой вьщеляют 7,8 г (547) М-метил-М-(1-цианобензил)-ами.до-О,О-диэтилфесфита с т.кип. 103 С (0,03 мм); й , 1,0647; пр 1,5040, Спектр ЯМР Р,р, м.д.) + 148; КРС (4, см " ):2230 (С=М).В. К смеси 7,6 г (О;05 моль) . (СНвО) РСМ и бр 1 Г (О 05 мОль) СНСН=МСНв прибавляют 0,015 г (0,00006 моль) 183-крауни выдерживают сутки при комнатной температуре. Разгонкой выделяют 10,1 г (753) продукта с т,кип, 105 С (0,03 мм); с 1, 1,0648; и р 1,5040. Спектр КРС (4, см ):2230 (С=М), ЯМРв Р (с, м.д. + 148.Г. К смеси 7,6 г.(0,05 моль) (СвНвО)РСМ, 6,1 г (0,05 моль) (С НвСН=М-СН 9 прибавляют 0,03 г (0,0001 моль) Г 183-крауни выдерживают сутки при комнатной температуре. Разгонкой выделяют 10,6 г (807) продукта с т.кип. 105 С (0,03 мм); й е 1,0647; пр 1,5040. Спектр КРС (1, см-):2230 (СгМ) ЯМР вР (д, м.д.) + 148.Описываемый способ получения амидофосфитов по сравнению с известными обладает рядом преимуществ.Он позволяет получить чистые про:дукты, не загрязненные примесями (солями аммония).Способ осуществляется в отсутствии растворителей и соединения получают в мягких условиях, при комнатной температуре, не требуются фильтрования 25 30 35 40 45 В тех же условиях ставили контрольные опыты о ремантадином (см. таблицу). Новые соединения задерживаютрепродукцию при заражении 100 дозами 50 55 репродукцию вируса в 8 - 16 раз мень 3 114П р и м е р 2; М-Метил-М-(1-цианобензил)-амидо-О,О-диэтилфосфит,А. К смеси 7,6 г (0,05 моль) (СвНО)дРСМ и 6,1 г (0,05 моль) СНСН=МСНв прибавляют 0,04 г (0,00015 моль) 18 3-краун-б, Смесь разогревается до 70 - 80 С и постепенно темнеет. Через 3 ч разгонкой смеси вьщеляют 4,6 г (347) М-метил- Ц-(1-цианобензил)-амидо-О,О-пиэтил-фосфита с т.кип. 105 С (0,03 мм); с 1 1,0440; и в 1,5000. Спектр ЯМРвР (сР, м.д.) +148; КРС (4, см ) 2230. для отделения осадка и специального охлаждения.Испытание противовирусной активности проводили по отношению вируса А 2 штамм Ленинград 32/74.Репродукцию вируса гриппа и испытание противовирусной активности проводили на переживающих кусочках хорионаллантоисной оболочки (ХАО) куриного эмбриона (КЭ).В процессе работы была доказана возможность культивирования фрагментов ХАО и репродукции вируса в растворе Хенкса. Для определения токсичности соединение разводили (с коэффициентом 2) на растворе Хенкса и разливали по 0,5 мл в б лунок панели, куда вносили по фрагменту ХАО (1,5 - 2 мм). Через 48 ч инкубации проверяли состояние оболочек. Минимальной токсической дозой считается та наименьшая концентрация, которая вызывает гибель клеток ХАО.Вирус пассивировали заражением 10=11 - дневных куриных эмбрионов по общепринятой методике. Испытание проводили АП-лантоисным вирусом, титр которого на куриных эмбрионах был-вравен 10 и на клетках ХАО не меньше 10 , титр гемагглютинина 2048.Испытания проводили с 1, 10 и 100 дозами вируса и с каждым разведением соединения (с коэффициентом 2), концентрациями меньшими, чем минимальная токсическая доза для клеток ХАО, и с каждой дозой вируса становился опыт на ХАО в 6 лунках панели. Через 48 ч инкубации при наличии жизнеспособных клеток определяли наличие вируса в реакции гемагглютинации с 17 взвесью эритроцитов крови человека(О) группы. вируса гриппа А 2 штамм Ленинград 32/74при концентрации соединения 125 -250 мкг/мл и при заражении одной дозой вируса при концентрации 15,6;31,2; и 62,5 мкг/мл. Минимальные концентрации соединений, задерживающих ше минимальной токсической дозы дляХАО. Как видно из данных таблицы, антивирусная активность полученныхсоединений находится на уровне из5 1143041 бвестных соединений, обладающих анти- штамм Ленинград 32/74 в переживающихвирусной активностью. клетках ХАО.Таким образом, Я-(1-цианобензил)- Способ их получения является одно"амидофосфит и "фосонит обладают про" стадийным, позволяет получать целевыетивовирусной активностью, они предот продукты из доступных реагентов и свращают репродукцию вируса гриппа А 2 хорошим выходом.Антивирусная активность по отношению к вирусу гриппа А 2 штаммЛенинград 32/74 Соединение Минкмал токсичность, мкг/мл для ХАО Химиотераневтнческийиндекс нцентраа вирус ое 00 1 О ен 5" 14 б- 616 Ф 631 6 Ф,8 6 Юбое 36 Ф 6 Ф б6 Ф 6 В 4 Контроль вируса (С НуО)у -Р-Я-СНг2