В п

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯХ ПАТЕНТУ Ьюз СоветскихСоциалистицескихРеспублик исимый от патентаЗаявлено 11.1 Х.1970 ( 1482989/700189//23-4)Приоритет 12.1 Х.1969,Г Р 1946172.4, ФР Государственный комитет Совета Министров ССОР по делам изобретений и открытийубликовано 26.Х.1973. Бюллетень43ия описания 12.1.1974 547.861.327 (088.8 Дата опубликован Авторы зобретения Иностраг, Карл Шмитт,и Эрнст Лдеративная РеспИностр аннафарбверкедеративная Респу нцы Вернериндер блика Геель Гебель их Руш мании явител фирмаехст АГлика Германии) ИЗВОДНЫХ ПИПЕРАЗИНА СОВ ПОЛУЧЕНИЯ Ке - фенильыть замещенлкилом, илиакже кольцоА - алкцлеепью содержили их солеоединение фо К, - О - А -- СН. где К Ке, А имеют указанные зцачешя,подвергают взаимодействию с реакционноспособным (сложныз) эфиром этцлецгликоля.Полученную соль прц необходимости переводят в свободное основание, а его - в соль.В качестве К, могут быть использованы следующие группы4,6-дифенил-, 4-метил-фецил-, 4,5-дцметил 6-фенил-, 4-этил-метил-, 4-этил,6-дцметил-,0 4-бензил-метил-, 4-бутил-метил-, 4-пропил 6-метилпиримидинил-; 3-, 4- или 6-алкоксипиридил-; 2-, 4-, 5- или 6-алкоксипиридцл-,2- или 3-алкоксипиридил- с 1 - 4 атомамиуглерода в алкоксигруппах; 3-, 4-, 5- или 6 метилпиридил-; 6-этилпиридцл- ц его изомеры; 2,6-диметилпиридил-и его изомеры;4-метил- и 4-фенилхинолцл- и цх цзомеры;2-метил- или 2-фецплхиназолинил-, 2-о-толил, 2-,и-толил- или 2-п-толцл-оксо-фталази 0 нил-, 4-метилтиазолинил-,Ъ - В Изобретение относится к способу получения Новых соединений - производных пиперазина, которые могут найти применение в медицине в качестве фармацевтических препаратов.Предлагаемый способ получения производных пиперазица основан ца известной в органической химии реакции конденсации арилзамещенных этилендиаминов с бромистым этилепом. При использовании других арилзамещенных этилендиаминов известным способом получены новые производные пиперазина, которые обладают более эффективным действием по сравнению с ближайшими аналогами.Описывается способ получения производных пиперазина формулы (1): где К, - цезамещенныи ценасыщенцыи гетероцикл, который может быть шестичленным, имеющим 1 - 2 атома азота, или пятичленным, имеюш,им атом азота и серы, и/или содержать конденсированное бензольное кольцо, или замещенный одной или несколькими низшими алкильными, алкоксиальными группами или фенилалкилом или фенильными группами; ный остаток, который может в некоторых случаях низшим атомом хлора, или брома, а содержащее 1 - 2 атома азота; и с прямой или разветвленной ащий 2 - 6 атомов углерода; й, заключающийся в том, что рмулы (11)1 Н - СН, - Н - К, 40425255 60 65 3В качестве К могут быть использованы следующие группы: фенил, о-, л- и п-толил, о-, л- и п-ацизил, о-, л- и п-хлорфенил, пиридил, пирцдпл-З, пиридил, 2-хлор-метилфецил и его изомеры; 2-хлор-метоксифепил и его изомеры; 2-метокси-метилфецил и его изомеры;6-метоксипиридили его изомеры; 2-метилпиридили его изомеры; 4,6-диметилпиридил- и его пзомеры.Из групп А можно, например, указать следующие алкилецовые остатки, причем углерод у кислорода обозцачется как С 1. этилец, триметнлец, 2-метилэтилец, З-метилэтплен, 1 етрамеилен, З-меилтримеилец, 2-эилэ 1 илец, 1-этилэтцлец, пепаметилен, 4-метилтетрамстилец, З-этилтриметилец, 1-процилэтилен, 1-изопропилэтилен, 1,2-диметилэтилен, гексаметилен, 5-метилпентаметплец, 4-этилтетраметилен, З-пропилтриметилен, 2- и 1- бутилэтилен, 1-метил-З-этилтриметилен.В качестве эфира этилецгликоля используют предпочтительно 1,2-дибромэтац или гликоль-бис-метилсульфат, Реакцию можно вести при повышенной температуре в соответствующем растворителе, например в спирте. В зависимости от температуры используют этацол или н-бутанол.В виде фар. дацсвтических препаратов используют предпочтительно нетоксичпые соли. Для получения солей органических и неорганических кислот используют соляную, бромисто- и йодистоводородцую, фосфорную, серную, сульфамицовую, метилсерную, азотную, мур авьицовую, уксусную, пропионовую, янтарную, винную, молочную, малоновую, фумаровую, лимонную, яблочную, елизевую, бензойцую, салициловую, ацетиламицоуксусную, эмбацовую, аскорбиновую, фецилуксусцую, и-амипосалициловую кислоты, оксиэтицсульфокислоту, нафталин,5 - дисульфокислоту, бснзолсульфокпслоту или синтетические смолы, содержащие указанные кислотные группы. П р и м е р . Гпдрохлорид2-(4.фецил) - пиперазинил(1)-этоксипиридица. 13,8 г 2-(2- амино-этокси)-пиридина с т, кип. 100/0,1 торр и 19,2 г К-(Р-хлорэтил)-ацилиц-гидрохлорида с т. пл. 158 С перемешивают в 100 мл и-бутанола в течение 2 час при комнатной температуре и в течение последующих 2 час при 100 С,После охлаждения до комнатной температуры разбавляют 2 н, натриевой щелочью и бецзолом, органическую фазу отделяют и высушивают над сульфатом натрия, Полученный после упаривация М- (2-пиридилокси)- этил-М-фенил-этилендиамиц с 17 г 1,2-дибромэтапа растворяют в 100 мл н-бутанола и в течение 5 час кипятят с обратным холодильником. После обработки бензолом и 2 и. патриевой щелочью органическую фазу сушат над сульфатом натрия и растворитель отго. няют в вакууме. После двойной очистки путем хроматографии ца силикагеле с применением 10 15 го 25 30 35 40 45 50 бензола в качестве элюента получают свободное основание в виде масла. Его растворяют в ацетоне и подкисляют 50%-цым раствором 1-1 С в этаполе до рН 3 и остаток добавляют в раствор основания, Выпавшие кристаллы перекрцсталлизовывают из этанола. Получают 2 г моногидрохлорида с т. пл, 41 С.Аналогично получают:из 4- (2-амино-этокси) -2,6-диметил-н-бутил-пиримидина и гидрохлорида М- ф-хлор. этил)-о-толуидина или соответственно м- и псоединений толуидипа или из, при необходимости, защищенных соединений ацилина или циридица путем последующей циклизации с 1,2-дибромэтаном гидрохлорид 2,6-диметил- 2-(4-о-толил)-пиперазинил (1)-этокси- ив бутилциримидица с т. пл, 173 - 174 С;из 4- (2-амицо-этокси) -2,6-диметил-изопропилпиримидица гидрохлорид 2,6-диметил- 2- (4-о-толил) -пнперазицил- этокси - 5 пзопропплпцримидица с т. пл, 190 - 191 С;из 4- (2-амино-этокси) -2,б-диметил-пиримидина гидрохлорид 2,б-диметил- 2- (4-о-толил) -пиперазинил-этоксипиримидица с т. пл.176 С;из 4-(2-амицо-этокси)-2-фецпл-и - бутил- метилпиримидина гидрохлорид 2-фсцил-2- (4-о-толил)-пиперазицил-этокси-н - бутил-метилпиримидина с т. пл. 202 в 2 С;из 2- (2-амино-этокси) -7,6-диметилпиримидица гидрохлорид 2- 2- (4-о-толил) -пиперазинил-этокси,6-диметилпиримидина с т. пл.193 С;из 4- (2-амино-этокси) -5-н.-бутил-б-метилпиримидица гидрохлорид 4- 2- (4-о-толил) -пи. перазинил-этокси-н.-бутил - метилпиримидина с т. пл. 188 С;из 3- (амицо-этокси) -2,5,6-триметилпириди. на гидрохлорид 2,5,6-триметил-З- (4-о-толил)-пиперазицил-этоксипиразина с т. пл.183,5 - 184 С;из 3-(2-амино-этокси)-2-метилпиридица гид. рохлорид 2-метил-З-(4-о-толил)-пиперази. цил-этоксипиразина с т. пл. 198 С;из 6-(2-амино-этокси)-3-метилпиридица гидрохлорид 3-метил-б-(4-о-толил)-пиперазинил-этоксипиридазина с т, пл. 196,5 С;из 6-(2-амина-этокси)-3-фецилпиридазина гидрохлорид 3-фенил-2-(4-о-толил)-пиперазинил-этоксипиридазина с т. пл. 193 С;из 3-(2-амицо-этокси)-2-метилхицоксалицагидрохлорид 2-метил- 2- (4-о-толил) -пиперазицил-этоксихицоксалина с т. пл. 208 С;из 4-(2-амино-этокси)-1-оксо-фенил,2 дигидрофталазица гидрохлорид 1-кето-фе. нил-2-(4-о-толил)-пиперазинил- этокси,2-дигидрофталазина с т, пл. 270 С (с разложением);из 2-(2-амицо-этокси)-хинолина гидрохлорид 2-2-(4-о-толил)-пиперазинил-этоксихинолина с т. пл. 182,5 С;из 2-(2-амицо-этокси) -4-метил-хиполицагидрохлорид 2- 2- (4-о-толил) -пиперазина- этокси-метилхиполина с т, пл. 175 С;5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 б 5 из 4-(2-амицо-этокси)-2,6-диметцл-н.-бутил пиримидина гидрохлорид 2,6-дцметцл- 2-(4-и-толил)-пиперазццил-этокси - 5 - и.- бутилпиримидица с т. пл. 172 в 1,5 С;из 4-(2-амцно-этокси)-2,6-диметцл-изопропилпиримидица гидрохлорцд 2,6-дцметил- 2-(4-а-толил)-пиперазццил-этоксц - пзопропилпирцмцдица с т. пл. 171 С;из 4-(2-амицо-этоксц)-2-фецил-изопропил-метилпирцмилица гцдрохлорид 2-феццл- 2-(4-гг-толил)-пцперазицпл-этокси - изопропил-метилпцримидипа, с т. пл. 177 С;из 4-(2-амино-этокси)-2-фецил-н.-бутцл- метилпиримидица гидрохлорид 2-фецил- 2-(4-гг-толил)-пиперязццил - 1-этокси-ив бутил-метилцирцмцлцня с т. цл. 149 в 1 С:из 4-(2-амццо-этокси)-2,6-диметил-изопропилпиримидина гидрохлорцд 2,6-дцметцл- 2-(4-гг-толил)-пиперазццил-этоксц - изобутилпиримцдица с т. пл. 171,5 С;из 4-(2-амццо-этоксц)-2-феццл-метцл-пцримидица гидрохлорид 2-фецил-2-(4-и-толил)-пиперазицил-этоксц- метцлпиримилина с т. пл. 198 С;из 4- (2-амицо-этоксц) -2,6-диметилпиримидина гидрохлорид 2,6-диметцл- 2- (4-и-толил) -пиперазипил-этоксипиримидпнас т. пл. 156 Сиз 2- (2-амицо-этокси) -4,5-диметилпиримидица гидрохлорид 2-2-(4-гг-толцл)-пццерязинил-этокси,6-диметилпиримидица с т, пл.179,5 С;из 3-(2-амицо-этокси)-2-метилпиридиа гидрохлорид 2-метил-2-(4-и-толил)-пиперазицил-этоксипиразица с т. пл. 194 С;из 6-(2-амицо-этокси) - 3 - метцлццридязцня гидрохлорид 3-метил-2-(4-гг-толил)-пиперазицил-этоксипиридазица с т. пл. 178 С;из 3-(2-амицо-этоксц)-2-метцлхицоксалица гидрохлорид 2-метил-2-(4-п-толил)-пиперазицилэтоксихццокся.чипа с т. пл. 184 С;из 2-(2-амино-этокси) - пиридиця гч дрохлорид 2-2-(4-и - толил) - пиперазиццл- этоксцпцрцдица с т. цл. 155 С;из 4-(2-амицо-этокси)-1-оксо-фенцч,2- дигидрофталазиця гидрохлорцд 1-кето-фецил-2-(4-гг-топил)-пцперазинцл- этоксц,2-дигидрофталазина с т. пл. 253 С;из 2-(2-амицо-этокси)-4-метилхицолина гидрохлорид 2-2-(4-и-толио)-пцперазцццл- этокси-метилхццолица с т. пл. 169 в 1 С;из 2-(2-амицо-этоксп)-хицолипа гидрохлорид 2-2-(4-л-толио)-пиперазццил-этоксихицолица с т. пл. 170,5 С;цз 2- (2-а мино-этоксц) -бецзтцязоля 2-2- (4-гтолил) - пицерязцццл - 1 - этоксцбсцзтцязол с т. пл. 162 в 1 С;из 4- (2-амицо-этоксц) - 2,6 - дцметцл-ц - бутилпиримц,чипа гидрохлорид 2,6-диметцл- 2- (4-фецил) -пиперазицил-этокси- и. - бутилпиримидица с т. пл. 173 - 174 С;из 4- (2-амицо-этокси) -2,6-диметилпирпмплина гидрохлорид 2,6-дцметил- 2- (4-феццл)- пиперазицил - 1 - этоксцццрцмцдшгя с т. цл.167 С;7из 4- (2-амино-этокси) -2,6-диметил-изопропилпирцмидина гидрохлорид 2,6-диметил- 2-(4-фенил)-пиперазинил-этокси - 5 - изоцропилпиримидипя с т, пл. 183 в 1 С;из 4-(2-амино-этокси)-2-фенил-н,-бутил-б метилпиримидцна гидрохлорид 2-фенил- 2-(4-фенил)-пиперазпнил-этокси- и. - бутил-метилпиримидина с т. пл. 165 С;из 4-(2-амипо-этокси)-2-фенил-изопропил-метилпиримидина гидрохлорид 2-фенил- 10 2-(4-фенил)-пиперазинил-этокси - 5 - изопропил-метилпцрцмидина с т. пл. 176 С;цз 4-(2-амццо-э" оси) - 2- (2-дцфенцэтцл) -5- н.-бутил-б-метилпиримидина оксалат 2- (2,2- дифенилэтил) -4-2-(4-фенил)-пиперазинил- 15 этокси-и-бу 1 ил- ме цлпцрцмидиня с т. пч.138,5 С;из 4- (2-амино-этоксц) -2-фенил-метцлпиримилина гидрохлорид 2 фенцл.4-2- (4-фенил)- пиперазцнцл- - этоси - б - метцлпиримидина с 20 т. пл. 200 С;из 4- (2-амино-этокси) -2-фенил-бензилпирцмцдцна гцдрохлорцд 2-фенил-2-(4-феццл) -пцперазицил- -э сц- бензилпиримидпца с т. пл. 86".С;из 2- (4-амино-этокси) -4,6-диметилпиримидиня гцлрохлорид 2-2-(4-фенил)-пиперазцнил-этокси,6-диметилпцримидина с т. пл.187 - 188,5 С;из 3- (2-амино-этокеи) -2,5,6-триметилпира- З 0 зина гидрохлорид 2,5,6-триметил- 2- (4-фенил)-пиперазицил-этоксипиразина с т, пл.140,5 С;из 3- (2-амино-этокси) -2-метилпиразина гидрохлорид 2-метил-2-(4-фенил)-пиперази нилэтоксипирязипа с т. пл. 65"С;из 2-(амино-этоси)-иязоля гидрохлорцд 2-2-(4-фенил)-пцперазинил- этокситиазо ла с т. пл, 127 С;из 6- (2-амино-этоксн) -3-метил-пиридазпна 40 гидрохлорид 3-метил- 2- (4-фенил) -пиперазинил-этоксипиридазцна с т. пл, 173 С;из 6-(2-амино-этоси) - 3 - Фенилпиридазипа гидрохлорид 3-фенил-2-(4-фенил)-пиперазинил-этоксипирцдад ня с т. пл. 187 С; 45из 3-(2-амино-этокси) - 2 -метилхиноксалина гидрохлорид 2-метил-2-(4-фенил)-пиперазинил-этоксихцноксалина с т. пл. 193 С;из 2-(2-амино-этокси)-пиридина гидрохлорид 2-2-(4-о - толил)-пиперазинил-этоксипи ридица с т. пл. 180 в 1 С;из 4-(2-амино-этокси)-1-оксо - фенил,2-дигидрофталазина гидрохлорид 1-кето-фенил-(4-фенил)-пиперазинил-этокси - 1,2 - дигидрофталазина с т, пл. 229 С; 55из 2- (2-амино-этокси) -хинолина гидрохлорид 2- 2- (4-фенил) -пиперазинил-этоксихинолина с т. пл. 198,5 С;из 2-(2-амино-этокси)-4-метилхинолина гидрохлорид 2-2-(4-фенил)-пиперазинил-это кси-метилхинолина с т, пл, 158 С; из 2- (2-амино-этокси) -бензтиазола гидрохлорид 2- 2- (4-фенил) -пипер азинил-этоксибензтиазола с т. пл, 211,5 С;из 2- (2-амино-этокси) -бензтиазола гидрохлорид 2-(2- 4- (2-хлор-метил-фенил) -пиперазинил)-этоксибензтиазола с т пл. 218 С;из 2- (2-амино-этокси) -хинолина гидрохлорид 2(4-пцридил)-пиперазинил-этоксихинолина с т, пл. 183 С;из 2-(2-амино-этокси)-бензтиазола гидрохлорид 2-(4-пирнчцл-пцперазцнцл-этоксибензпазола с т. пл.,".00 С;из 2- (3-амино-пропокси) -пиридина гидрохлорид 2-3-(4-о-толил)-пцперазцнцл-пропоксипиридина с т. пл. 187 в 1 С:из 2-(3-амино-пропокси)-бензтиазола гидрохлорид 2-3-(4-о-толил)-пиперазинил- пропоксибензтиазола с т. пл, 189,5 С;из 2-(4-амино-н.-бутиокси)-пиридина гидрохлорид 2 4-(4-фенил) - пиперазинил - 1- бутоксипиридина с т. пл. 164,5 С;из 2- (2-амино-этокси) -пиридина гидрохлорид 2-(2- 4- (4,6-диметил) -пиримидинил- пиперазинил)-этоксипиридина с т. пл, 189 - 190 С,Предмет изобретенияСпособ получения производных пиперазинаобщей формулы (1)гфР-А - 3 М Зргде К - незамещенный ненасыщенный гетероцикл, который может быть шестичленным, имеющим 1 - 2 атома азота, цли пятичленным, имеющим атом азота и серы, и/или содержать кснденсированное бензольнсе кольцо, или замещенный одной или несколькими низшими, алкильными, алкоксильными группами, или фенилалкилом или фенильными группами;К - фенильный остаток, который может быть замещен низшим алкилом, или атомом хлора, или брома, а также кольцо, содержащее 1 - 2 атома азота;А - алкилен с прямой или разветвленной цепью, содержащий 2 - 6 атомов углерода,или их солей, отличающийся тем, что соединение формулы (11)К, - О - А - ХН - СН, - СН, - МН - К,где Яь К А имеют казанные значения, подвергают взаимодействию с реакционноспособным (сложным) эфиром этиленгликоля с последующим выделением целевого продукта известным способом в виде основания или СОЛИ.