Способ получения гетероциклических эфиров

ОПИСАН ИЕ ИЗОБРЕТЕН ИЯ библиотека чЬА 404251 Союз Советских Социалистических РеспубликК ПАТЕНТУ висимый патентааявлено 11.1 Х.1970 ( 1482989,23-4) л. С Од 57/7 6172.4, ФР Приоритет 12,1 Х.1969,РОпубликовано 26.Х.1973. сударственный камите авета Министров ССС по делам изобретенийи открытий547,861.3.07(088.8) летеньДата опубликования описания 11,1.1974 Авторы изобретен Иностранцыайнрих Рушиг, Карл Шмитт, Вернер Ми Эрнст Линдер(Федеративная Республика Г олер, Аксель Гебелрм анин) витель ерм анни) СПО ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРО ЧЕСК фИРОВ мой или ра2 - 6 атомов чающийся в т ):- На 1,к способу получеторые могут найти качестве фармацевлкнленсодерсолей,форм етвлсннои углерода, , что соецепью ащии заклю или их динени ы ( олучения анической о он позво иперазина рые облад по сравне эфиров осхимии реляет полу - гетероают более ию с блигде На 1 - а подвергаютформулы (111 10Н ероциклиучения гулы (1) клы (111) или щегде К 1 - незамещенный нентероцикл, который может бытьимеющим один - два атома азчленным, или имеющим атом аи/или содержать конденсировное ядро или замещенный однкими низшими алкильными,группами, фенилалкилом илгруппами;Кг - ненасыщенный шестичлцикл с 1 - 2 атомами азота, фный при необходимости низшиалкоксилом или атомом хло ыи геенным,пятисеры,нзоль.сколььнымчьными в с напришеннои о незаме- льзованы гетером сщеном илиброма; 3 енныи енил, м аллик ра ил-ди метил диметил-,4-пропилИзобретение относится пия новых соединений, к применение в медицине в тических препаратов,Предлагаемый способ п нован на известной в орг акции Вильямсона, однак чать новые производные п циклические эфиры, кото эффективным действием жайшими аналогами.Описывается способ пол ческих эфиров общей фор асыщенншестичлота, илизота илианное беой или неалкоксили фенил м хлора, брома или иода,заимодействию с соединение; где А, Кг имеют указанные значения с последующим выделением цслевог та в свободном виде или в виде соли. Для реакции соединения форму обычно применяют в виде щелочноГ лочноземельной соли,Предложенный способ осуществляю ветствующем инертном растворителе мер бензоле и его гомологах, при по темпсратуре,В качестве Кь кроме соответственн шенных остатков, могут быть испо следующие группы: 4,6-дифенил-, 4-метил-б-фенил-, 4,5 б-фенил-, 4-этил-б-метил-, 4- этил,6 4-бензил-б-метил-, 4-бутил-б-метил-,36-метилчпиримидинил; 3-, 4- или 6-алкоксипиридил, 2-, 4-, 5- или б-алкокси-пиридил-З, 2- или 3-алкокси-пиридилс 1 - 4 атомами углерода в алкоксигруппах; 3-, 4-, 5- или 6-метил-пцридил; 6-этил-пцридил- и сго изомеры; 2,б-диметплпириди,1-4 и его изомеры;4-метил и 4-фецилхицолил- и цх изомеры;2-метил- или 2-фенилхицазолинил-, 2-о-толил-, 2-м-толил- или 2-г-толил-оксо-фталазинил-, 4-метилтиазолинпл,В качестве К, могут быть использованы следующие группы:фепил, о-, м- и гг-толил, о-м-, п-ацизил, о-, лг-, гг-хлорфенил, циридил-, ццридил-З, пиридил, 2-хлор-метилфецил и его изомеры, 2-хлор-метоксифецил и его изомеры, 2-метокси-метилфецил и его изомеры, 6-метоксипиридили его изомеры положения, 2-мстилциридил- и его изомеры положения, 4,6- диметилпиридил- и его изомеры положения.В качестве группы А могут быть слсдуюгцие алкцлсцовые остатки, причем углерод у кислорода обозначается как С,:этилец, триметилец, 2-мстилэтилен, 3-метилэтилсн, тетрамстилец, З-мстилтримстилеп, 2- этилэтилсц, 1-этилэтцлец, пентаметилец, 4-мстилтстрамстилсн, З-этилтримстилсц, 1-пропилэтилен, 1-изопропилэтилсп, 1,2-димстилэтилсн, гексамстилсц, 5-мстилпентамстилсц, 4-этилтетраметилсц, З-пропилтримстилсц, 2-бутилэтцлсц, 1-бутл-этилен, 1-метил-З-этилтриметилсн.Сосдицсцис формулы (111) можно получить, например, гзанмодсйствцем производного пцперазица формулы где К, имеет указанные значения, с галоидгидрицом.Для получения солей органических ц цеоргани 1 сских кело могутт быть использоваць 1 соляная, бромисто- и йодистоводородцая, фосфорная, серная, сульфамицовая, мстилссрпая, азотная, муравьиная, уксусная, пропиоцовая, литарная винная, молочная, малоцовая, фумаровая, лимонная, яблочная, слизсвая, бецзойная, салициловая, ацетиламиноуксусная, эмбановая, нафталин - 1,5 - дисульфокислота, аскорбиновая, фецилуксусная, гг-амицосалццпловая, оксиэтан- и бснзолсульфокислота или синтетические смолы, содержащие указанные кислотные группы.П р и м с р.идрохлорид 2- 2- (4-о-толил)- пипсразицил-этоксипиридина.В растворе 110 г 1-о-толнл-(2-оксиэтил)- пипсразица в 500 мл абсолютного ксилола растворяют в течение 3 час при температуре кипения 11,5 г натрия. Затем в течение 15 мгаг прикапывают раствор 79 г 2-бромпиридица в 150 мл ксилола. Смесь кипятят в течение 5 час. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и упаривают под вакуумом. Остаток обрабатывают 500 мл эфира и 200 мл воды, отделяют органическую фазу, а 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 водную фазу трижды экстрагируют 200 мл порциями эфира. Объединенные органические растворы сушат. сульфатом натрия и упаривают под вакуумом. Получают 152 г свободного основания. Его растворяют в 500 мл этанола ц приливают 237,6 мл 2 н. соляной кислоты, Раствор упаривают под вакуумом и остаток псрскристаллизовывают из 350 мл изопропанола. Получают гидрохлорид с выходом 90 г; т. пл. 180 - 181 С,Таким же образом, исходя из 1-о-толил- (2-оксиэтил) -пиперазица в качестве исходного вещества, 1 получают следующие соединения:из 2,6-димстил-хлор-н-бутилпиримидица гидрохлорид 2,6-ди метил- 2- (4-о-толил) -пипсразицил - 1 - этокси-и-бутилпиримидица с т. пл 173 - 74 Сиз 2,б-диметил-хлор-изопропил-пиримидина гидрохлорид 2,б-димстил- 2- (4-о-толил) - пиперазинил- этокси-изопропилпиримидипа с т. пл. 190 - 191 С;из 2,6-диметиль 4-хлорпиримидица гидрохлорид 2,6-диметил-2-(4-о-толил) - пиперазицил-этоксипиримидина с т. лл. 176 С;из 2-фенил-хлор-и-бутил-метилпиримцдина гидрохлорид 2-фенил-2-(4-о-толил)-пипсразицил- этокси-и-бутил- метилпирилина с т. пл. 202 в 2 С;из 2-хлор,6-димстилпиримидина гидрохлорид 2-12-(4-о-толил)-иипсразинил- этокси,6-диметилпиримидица с т. пл. 193 С;из 4-хлор-ц-бутил-метилпиримидина гидрохлорид 4-2-(4-о-толил)-пиперазицил-этокси-и-бутил-б-метилпиримидица с т. пл.188 С;из 2,5,6-триметил-З-хлорпиразина гидрохлорид 2,5,6-триметил-З- (4-о-толил) -пи 1 перазицил-этоксипиразина с т. пл. 183,5 в 1 С;из 2-мстил-хлорпиразина гидрохлорид 2-метил-2-(4-о-толил)-пиперазинил- этоксипиразина с т, пл. 198 С;из 3-метил-б-хлорпиридазина гидрохлорид 3-мстил-2-(4-о-толил)-пиперазицил - 1-этоксипиридазипа с т, пл. 196,5 С;из 3-фенил-хлор-пиридазица гидрохлорид 3-фенил-2-(4-о-толил)-пиперазинил- этоксипиридазина с т. пл, 193 С;цз 2-метил-хлорхиноксалина гидрохлорид 2-метил-2-(4-о-толил) - 1 пиперазинил-этоксцхицоксалина с т. пл, 208 С;из 1-кето-:фецил-хлор,2 - дигидрофталазина гидрохлорид 1-кето-фенил 4-2-(4-о-толил) - пиперазинил- этокси,2-дигидрофталазица с т. пл. 270 С (с разложением);из 2-хлорхинолица гидрохлорид 2-2-(4-о-толил)-пипсразицил- этоксихицолина с т. пл.182,5 С;из 2-хлор-метилхинолина гидрохлорид 2-2-(4-о-толил)-пипсразицил- этокси-метилхицолица с т, пл. 175 С;из 2-хлор-бснзтиазола гидрохлорид 2-2-(4- о-толил)-пиперазициль 1 - этоксибензтиазола с т. пл, 208 С;Таким же образом, исходя из 1-м-толил- 2-оксиэтил-пиперазина получают:.гНИИПИ Подписное Типография, пр. Сапунова, 2 перавицил-этокси-и-бутил - 6 - метилпиримидица с т. пл. 165 С;из 2-фецил-хлор-изопропил-б-метилпиримидица гидрохлорид 2-фецил-2-(4-фецил)- пиперазицил-этокси-изопропил - 6 - метилпиримидица с т. пл. 176 С;из 2-2,2-дифецилэтил)-4-хлор-н-бутил,-бметилниримидица оксалат 2-(2,2-дифсцилэтил)-4-2-(4-фецил) - пиперазицил-этокси-и-бутил-метилпиримидица с т. пл. 138,5 С;из 2-фецил-хлор-метилпиримидица гидрохлорид 2-фецил-2-(4-фецил) - пиперазиццл,-1-этокси-б-метилпиримидица с т, пл.200 С;из 2,фсцил-хлор-б-бецзилпиримидцца гид рохлорид 2-фецил-2-(4-фецил) - пиперазццил- этокси-бецзилпиримидица с т. пл.186 С;из 2-хлор,б-диметилпиримидица гидрохлорид 2-2-(4-фсцил)-пиперазицил- этокси,6-диметилпиримидица с т.;пл. 187 в 1,5 С;из 2.,5,б-триметил-З-хлорпиразица гидрохлорид 2,5,б-триметил-З-(4-фецил)-пиперазицил-этоксипиразица с т. пл. 140,5 С;из 2-метил-хлорпиразица гидрохлорид 2-метил-2-(4-фецил)-пиперазицил- этоксипиразица с т. пл. 165 С;из 2-хлортиазола гидрохлорид 2-2-(4-фсццл)-пипсразицил-этокситиазола с т. пл.127 С;из 3-метил-хлорпиридазица гидрохлорц 3-мстил-б-(4-фецил)-пиперазицил- этоксипиридазица с т,пл. 173 С;из 3-фецил-хлорпиридазица гидрохлори 1 3-фецил-2-(4-феиил) - пиперазицил-этоксипиридазица с т. пл. 187 С;из 2-метил-хлорхицоксалица гидрохлорид 2-метил-2-(4-фецил) - пиперазицил- этоксихицоксалица с т. пл. 193 С;из 2-бромпиридица гидрохлорид 2-2-(4-фецил)-пипсразицил- этоксипиридица с т. пл.141 С;из 1-кето-фецил-хлор,2-дигидрофталазина гидрохлорид 1-кето-,фсцил-2-(4-фецил)-пиперазицил- этокси,2-дигидрофталазица с т. пл. 229 С;из 2-хлорхицолица гидрохлорид 2-2-(4-феггил)-пиперази 11 ил- этоксихицолица с т. пл.198,5 С;из 2-хлор-метилхицолица гидрохлорид 2-2-(4-фецил) - пипсразицил- этоксц-мстилхицолица с т, пл. 158 С;из 2-хлорбецзтиазола гидрохлорид 2-2-(4- фецил)-пиперазивил- этоксибецзтцазола с т. пл. 211,5 С,Аналогичным образом, исходя из 1-(2-хлор-метилфецил) -4- (2-оксиэтил) -пиперазица, получают;из 2-хлорбецзтиазола гидрохлорид 2-(2-4- (2-хлор-метилфецил) - пиперазццили 1)-этоксибецзтиазола с т. пл, 218 С; Ацалогичцым образом, исходя из 1-(пиридил)-4-(2-оксиэтил) - пиперазица, получаютиз 2-хлорхицолица гидрохлорид 2-4-(пиридил)нпиперазицил- этоксихицолица с т,5 пл, 183 С;из 2-хлор-бсцзтиазола гидрохлорид 2-4-(пиридил) - пиперазицил- этоксибецзтиазолас т. пл. 200 С;Ацалогичцым образом, исходя из 1- (о-то 10 лил) -4-(3-оксипропил) -пиперазица, получаютиз 2-бромпиридица гидрохлорид 2-3-(4-отолил)-пиперазицил- пропоксипиридица ст. пл. 187 - 188 С;из 2-хлорбсцзтиазола гидрохлорид 2-3-(4-о 15 толил)-пиперазицил- пропоксиосцзтиазолас т. пл, 189,5 С;из 1-,фсцил-(4-оксибутил) - пипсразица ц2.бромпиридица гидрохлорцд 2- (4-фецил) -пипсразипил-бутоксипиридгпга с т. пл. 164,5 С;20 из 1-(4,5-димстилпирцмидицил) -4- (оксц.этил)-пиперазица и 2-бромпиридица получагот гидрохлорид 2-(2-4-(4,6-димстил)-пиримцдицил.2 - пиперазицил) - этоксипирцдцца ст. пл. 189 - 190 С;25 Предмет изобрстеция1. Способ получения гстероциклцчсскцх эфиров Оощси (1)ормулы (1):,/ фВ 1- 0- Л - 1% М-Вф30где К - цезамсщеццый гстероцикл, которыймоткст быть шестичлсццым, имеющим 1 - 2 атома азота, или пятичлсццым, имеющим атомазота или серы, и/или содсрткать коцдсцсиро 35 ваццое бецзольцос кольцо или замсщсццыйодной или несколькими низшими алкильць)ми,алкоксильпыми группами, 11)еццлалкилом ил)гфсцильцыми группами;Ка - ценасыщсггцый шестичлеццый гстсро 40 цикл с 1 - 2 атомами азота фсцил, замсщсццый при цсобходимости низшим алкилом илиалкоксилом, или атомом хлора или брома;А - алкилец с прямой или разветвлсццойцепью, содсрхкащий 2 - 6 атома углерода,45 или их солей, отлгсча)ощггйся тем, что сосдицецие формулы (11)Кг - На 1,где На 1 - атом хлора, или брома, или иода,подвергают взаимодсйствиго с соединением50 с 1)ор мулы (11) 55 где А и К - имеют указаццое зцачсцис,с последующим Выдслецисм цслсвого продуктс 1 в свободном виде или в виде соли извсстцымцприемами.2. Способ по п, 1, отгичагощггйся тем, что 60 соедицсцис формулы (111) применяют в видеего щелочной или щелочцоземельцой соли.