404253

ОП И САН И ЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ 404253 Союз СоветскихСоциалистицескихРеспублик Зависимый от патентаМ. Кл. С 070 53/06 Заявлено 10,1.1970 ( 1400104/1691943/23-4) Приоритет 14.П.1969,2255/69, Швейцария Опубликовано 26.Х.1973, Бюллетень43 Гасударственный комитет Совета Министров СССР оо делам иэооретений н открытийУДК 547.712.22(088.8) Дата опубликования описания 14 Х 1.1974 Авторыизобретения Иностранцы Йозеф Геллербах и Армии ВальзерЗаявитель СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОДИАЗЕПИНА к - Сн - но/сн-кСн - х к ,-сн-к,1 ч - сСн - к,к, с=яКе Изобретение относится к способу получения новых производных бензодиазепина с ценными фармакологическими свойствами.Основанный на известной реакции способ позволяет получить новые соединения с большей активностью, чем известные соединения подобного действия.Описывается способ получения производных бензодиазепина общей формулы (1) где К, - галоид или нитрогруппа;К 2 - фенил, галоидфенил или пиридилрадикал;Кз - атом водорода, алкил, оксиалкил, ацилоксиалкил, карболкокси, моноалкиламиноалкил или диалкиламиноалкилрадикал;К - алкокси, моноалкиламиноалкокси, диалкиламиноалкокси, оксиалкилокси или алкоксиалкокси;К 5 - атом водорода или карбалкоксирадикал,или их солей, заключающийся в том, чтосоединение общей формулы (П) где К 1 - К, имеют указанные значения;Кв - ацилрадикал,при помощи основания переводят в соответствующее 4,5-дегидросоедннение, Целевой15 продукт выделяют известными способами всвободном состоянии или в виде соли.Понятие алкил одно или в комбинации,как алкокси охватывает прямоцепные и разветвленные углеводородные остатки с 1 - 6,20 предпочтительно с 1 - 4, углеродными атомами, как метил, этил, изопропил и т. п. Понятие ацил охватывает ацилогруппы, какалканоилостатки, например ацетил, пропионил, трет-бутирил и т. п., циклоалканкарбо 25 нилостатки, как циклопропанкарбонил и т, п.,ароил или аралканоилостатки, как бензоил,фенацетил, фенилпропионил и т, п., которыев соответствующем случае могут также иметьН О- СС=Хюг 3з, 1К; имеют указанные где Кь К ния,подвергаю общей формначереакции обмена с соединением(Ю) 18 где К 7 - атом водорода, алкил, галоидалкил, карбоалкокси или ацилоксиалкилрадикал;К, - алкокси, галоидалкокси или алкоксиалкоксирадикал;Х - галоид,затем заменяют алифатически связанныйатом галогена моноалкиламино, диалкиламино- или оксигруппой. Полученное соединениевосстанавливают в присутствии окиси платины, а затем ацилируют.Реакцию соединения формулы (111) с соединением формулы (17) можно провести винертном органическом растворителе или ихсмесях, как углеводородах, например бензоле,толуоле и т, и диметилформамиде, простых метоксизаместители, Понятие галоид охватывает все 4 атома галогена, т. е. фтор, хлор, бром и йод.Отщепление кислоты из соединения формулы (11) осуществляют основанием, как гидридами щелочных металлов, например гидридом натрия, триэтиламином, амидами щелочных металлов, например амидом натрия, алкоксидами щелочных металлов, например метоксидом натрия и т, и., в безводной среде. При этом предпочтительно работать в инертном органическом растворителе, как простых эфирах, спиртах, например этаноле, диметилформамиде и т, и., и при - 40 +120 С. Лцилгруппа в значении Кб может быть низшая алканоил-, как ацетил-, ароил-, как бензоил-, тозил- или мезилгруппа.При кислотной дегидратации соединения формулы (11) также можно получить соединение формулы (1), однако двойная связь в данном случае будет находиться в положении 3 - 4.Изомеризацию последнего соединения можно провести обработкой основанием как алкоголятами щелочных металлов, например метоксидом натрия, гидридами щелочных металлов, как гидридом натрия, триэтиламином и т. п. Реакцию проводят преимущественно в инертном органическом растворителе, как углеводородах, простых эфирах, спиртах, и т. и. и при - 40 +120 С,Соединение формулы (11) получают, например, если соединение общей формулы (11)5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 эфирах, как диоксане, тетрагидрофуране, спиртах, как трет-бутаноле и т. п.Температура реакции - 50 +120 С. ВместоХ, как галоида, можно применять любую эквивалентную отщепляемую группу, как мезилокси-, тозилоксигруппу и т. и. Предпочтительно соединение формулы (111) перед реакциейобмена с соединением формулы (Ч) переводят в 1-ироизводное щелочного металла. Последнее получают, например, реакцией обмеласоединения формулы (111) с низшим алкоголятом щелочного металла, как метилатом натрия, гидридом щелочного металла, как гидридом натрия, амидом щелочного металла, какамндом натрия и т. д.Реакция обмена соединения формулы (111) с соединением формулы(1 Ч) может происходить в присутствиями основания, как гидроокисей щелочных металлов,например гидроокиси натрия или триэтиламина.Обмен алифатически связанных атомов галогена в моноалкиламино- или диалкиламиногруппу осуществляют при использовании диалкиламина. Эту реакцию обмена проводятв одном или нескольких инертных органических растворителях, как простых эфирах, например диоксане, диметилформамиде, углеводородах, как бензоле, толуоле, кетонах, какацетоне, метилэтилкетоне и т. п. Применяемыетемпературы и давления не являются критическими.Переведение алифатически связанных атомов галогена в оксигруппу осуществляют, например, гидролизом или алкоголизом при помощи каталитических количеств основания соответствующего ацетата. Процесс предпочтительно ведут в органическом растворителе(спиртах, кетонах, например ацетоне, эфирах,например диоксане, диметилформамиде, диметилсульфоксиде и т. п.) при температуре между комнатной и температурой кипения реакционной смеси.Восстановление в присутствии окиси платины проводят преимущественно в органическомрастворителе, как ледяной уксусной кислоте,спиртах, и ири 0 - 50 С, предпочтительно прикомнатной температуре.Соединения общей формулы (1), имеющиеосновной характер, образуют кислотно-аддитивные соли с неорганическими или органическими кислотами, как хлор истов одор однойкислотой, фосфорной, бромистоводородной, лимоннои, серной, уксусной, муравьиной, янтарной, малеиновой, и-толуолсульфоновой кислотой ит.д,Пример 1, 2 г 4-ацетокси-хлор-(метоксимстил) -5-фенил,3,4,5-тетрагидро - 2 Н,4 бензодиазепин-она кипятят с обратным холодильником в 30 мл спирта и 5 мл триэтиламина в течение 30 мин. Образующийся послевыпаривания в вакууме остаток хроматографируют на 50 г силикагеле с 10%-ным этилацетатом в метиленхлориде, Элюируют первоначально 1,3 г 7-хлор,5-дигидро-(метоксиметил)-5-фенилН,4-бензодиазепин - 2 - она.5 10 5После кристаллизации из эфира-гексана соединение имеет т, пл. 126 - 129 С, Затем элюируют еще 0,4 г изомерного 7-хлор,3-дигидро-(метоксиметил)-5-фенилН,4 - бензодиазепин-она, показывающего следующие спектроскопические данные;масс-спектр: М+ 314 т/е;главные фрагменты при тlе 286 (М+ - СО) 269 (М+ - СНОСН,) )ЯМР-спектр: 7,8 - 7,1 ррт (мультиплет), 8 ароматических протонов;5,40 ррт (дублет) и 4,88 ррт (дублет), С 1 ЭС 1 з АВ-система с 1=10 цпс, Ы - СН 9. - О;4,84 ррт (дублет) и 3,83 ррт (дублет), АВ- система с 1=10,5 цпс, С, - протоны;3,37 ррт (синглет), ОСНИсходный продукт получают следующим образом.К раствору 28,7 г 7-хлор,3-дигидро-фенилН,4-бензодиазепин-он-оксида в 200 мл диметилформамида прибавляют при - 20 8,1 г метоксида натрия и перемешивают в течение 5 мин. При - 20 прикапывают, перемешивая, 12 мл хлордиметилэфира, Затем продолжают перемешивание еще в течение 30 мин без охлаждения. Реакционную смесь выливают в 1 л воды и обрабатывают как обычно. Путем кристаллизации продукта- сырца затравлением из метанола-эфира получают 11,5 г 7-хлор,3-дигидро-(метоксиметил) -5-фенилН,4-бензодиазепин-он - 4-оксида, плавящегося после перекристаллизации из спирта при 164 - 166. Затравочные кристаллы получают путе;: хроматографии на силикагеле в системе растворителей метиленхлоридэтилцетат 1: 1,3,3 г 7-хлор,3-дигидро-(метоксиметил)-5- фенилН,4-бензодиазепин-он-оксида гидрируют в 30 мл ледяной уксусной кислоты в присутствии 0,3 г окиси платины при атмосферном давлении и комнатной температуре. После поглощения 400 мл водорода отделяют от катализатора и выпаривают. Остаток растворяют в бензоле, и раствор экстрагируют при помощи 2 н, соляной кислоты. Промытую затем водой бензольную фазу сушат и выпаривают. Путем кристаллизации остатка из метанола получают 1,1 г 7-хлор-окси-(метоксиметил) -5-фенил - 1,3,4,5 - тетрагидроН,4- бензодиазепин-она с т. пл. 168 - 172 С, Чистый продукт плавится после перекристаллизации из метанола при 173 в 1.Вытяжки соляной кислоты доводят до щелочной реакции при помощи раствора соды и экстрагируют метиленхлоридом. Высушенные экстракты выпаривают и остаток также перекристаллизовывают из метанола. Получают 1,4 г 7-хлор-(метоксиметил) -5-фенил,3, 4,5-тетрагидроН,4-бензодиазепин-она,К раствору 3,3 г 7-хлор-(метоксиметил)- 4-окси-фенил,3,4,5 - тетрагидроН,4-бензодиазепин-она в 20 мл пиридина прибавляют 10 мл ацетангидрида и оставляют стоять в течение 48 час при комнатной температуре. После выпаривания в вакууме диспергируют 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 остаток в простом эфире и в 2 н. соляной кислоте. Эфирную фазу моют раствором бикарбоната натрия и водой, сушат и выпаривают. Кристаллизация остатка из эфира-гексана дает 3,1 г 4-ацетокси-хлор-(метоксиметил)-5- фенил,3,4,5-тетрагидроН,4 - бензодиазе пин-она с т. пл. 95 - 103 С. Перекристаллизацией из метанола т. пл, повышают до 103 - 106"С. Аналогичным способом получают следующие соединения:1,3-дигидро-(метоксиметил)нитро-фенилН,4-бензодиазенин-он с т, пл. 139 - 141 (из бензола/спирта);7-хлор- (о-хлорфенил) -1,3-дигидро-(метоксиметил)-2 Н,4-бензодиазепин-он с т. пл.139 - 140 (из метанола);5- (о-хлорфенил) -1,3-дигидро- (метоксиметил) -7-нитроН,4-бензодиазепин-он с т. пл.136 - 137 (из метанола);/СН-В.5СН-М 25 К 2 ОК 30 Составитель Г. Коннова Техред А, Камышникова Корректор Г. филатова Редактор Н. Джарагетти Заказ 1701/11 Изд.473 Тираж 511 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж, Раушская наб д. 4/5Типография, пр, Сапунова, 27гидрохлорид 7-хлор,3-дигидро-фенил- (2-(1-пирролидинил)-этокси 1-метил)-2 Н - 1,4- бензодиазепин-она с т. пл. 163 в 1 (из ацетона(эфира);гидрохлорид 7-хлор,3-дигидро- ( 2- (диметиламино) -этокси -метил) -5-фенил - 2 Н - 1,4- бензодиазепин-она с т. пл. 175 - 177 (из ацетона/простого эфира);1- (1-этокси) -этил -1,3-дигидро-нитро- фенилН,4-бензодиазепин-он с т. пл. 170- - 173 (из эфира);соль щавелевой кислоты 7-хлор,3-дигидро 12-(метиламино)-этокси 1-метил) - 5 - фенил-1-1,4-бензодиазепин-он с т. пл. 208 в 2 (пз спирта);7-хлор,3-дигидро-(1-метокси-пивалоилоксиэтил)-5-фенилН,4-бензодиазепин - 2-он с т, пл. 101 - 103 (из простого эфира/гексана);7-хлор,3-дигидро- 1-метокси- (3,4,5-триметоксибензоилокси) -этил -5-фенил - 1 Н - 1,4- бензодиазепин-он с т. пл. 146 в 1;7-хлор-(2-циклопропанкарбонилокси-метоксиэтил)-1,3-дигидро-фенилН,4 - бензодиазепин-он с т. пл. 1.13 в 1 (из этанола);7-хлор,3-дигидро- 1-метокси- (р-метоксифенилацетокси)-этила-фенил - 2 Н - 1,4- бензодиазепин-он с т, пл. 95 - 97 О (из простого эфира/гексана);1,3-дигидро- (метоксиметил) -7-бром- (2-пиридил)-2 Н,4-бензодиазепин-он, масс-спектр которого 359/361, 314/316, 280, 208,45. Предмет изобретенияСпособ получения производных бензодиазепина общей формулы (1) где К, - галоид или нитрогруппа;10 К, - фенил, галоидфенил или пиридилрадикал;К, - атом водорода, алкил, оксиалкил, ацилоксиалкил, моноалкиламиноалкил, диалкиламиноалкил или карбалкоксирадикал;15 К 4 - алкокси, моноалкиламиноалкокси, диалкиламиноалкокси, оксиалкокси и алкоксиалкокси;Кз - атом водорода или карбалкоксирадикал,20 или их солей, отличающийся тем, чтосоединение общей формулы (11) где К, - Кз имеют указанные значения;Кз - ацилрадикал,переводят в соответствующее 4,5-дегидросоединение при помощи основания с последую щим выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде соли известными способами.