Способ получения гидрохлоридов(+)-или(-)-фенил аминомасляной кислоты

(45) Дата опубликования описания 07,05.81..07 (088.8) по делам изобретений и открытийН. А, Сивов, Р, А. Грачева, В, М. Потапов,Л, Г, Полевой и И. П. Неумывакин Московский ордена Ленина и ордена Трудового Красного Знамени государственный университет им. М, В, Ломоносова и Институт медико-биологических проблем1Изобретение относится к стереохимии аминокислот, конкретно к усовершенство ванному способу получения гидрохлоридов (+ ) -или ( - ) -3-фенил-у-амш 1 о м а с л я н о й кислоты, применяющихся в качестве лекарственных препаратов 111.Известен единственный способ получения гидрохлоридов (+)-или ( - )-13-фенил-у-аминомасляной кислоты путем обработки цинхонидпном М-карбобецзокси-,р-фенил-у-аминомасляной кислоты в этиловом спирте с последующей дробной кристаллизацией, обработкой получающихся продуктов соляной кислотой в этилацетате, удалением М-карбобензоксигруппы гидрогенолизом на палладиевом катализаторе и действием эфирным раствором хлористого водорода на полученные после гидрогенолиза 3-фенил-у-амином асляные кислоты 2. Данный способ имеет ряд существенных недостатков: в качестве расщепляю- щего агента используется малодоступный и токсичный цинхонидин; для снятия М-карбобензоксигруппы применяют гидрогенолиз, который является трудоемким и малоэффективным методом; для получения используемых обычно гидрохлоридов р-фенил-у-масляной кислоты приходится вводить дополнительную стадию. 2Цель изобретения - упрощение способа.Для этого в качестве расшсцляющегоагента используют (+)-или ( - )-а фенил этиламин и снятие Х-карбобензоксигруппьа проводят гидролизом в соляной кислоте.Согласно изобретению получение гидрохлоридов (+)-или ( - ) р-фенцл-у аминомасляной кислоты заключается во взаимодействии (+) -илн ( - ) -м-фецилэтпламина с М-карбобецзокси-р-фенил-у-амнномасляцой кислотой в среде этилового спирта с последующим выделением получающихся при этом диастереомерных солеи (+)-или 1 з ( - ) -а-фенилэтиламина и Х-карбобецзокси-р-фенил-у-аминомасляной кислоты дробной кристаллизацией, обработкой пх соляной кислотой в этилацетате ц снятием М-карбобензоксигруппы гидролизом в со.20 ляной кислоте.Пример 1. К раствору 24,4 г(0,076 моль) М-карбобензокси-фенилу-аминомасляной кислоты в 500 мл этилового спирта прибавляют 0,9 мл (0,076 М) 25 ( - ) -д-фсцилэтиламица. На следующийдень выделяют осадок (соль 1). Далее последовательно уменьшают объем отгонкой растворителя в вакууме ц выделяют соли 2 - 5. Полученные фракции перекри. ЗО сталлцзовываот из воды с добавлением" При котором была выделена соль." Общий выход сырого продукта 97 Л)о, после перекристаллизации 84,71 околичество всп 1 сства в 100 мл раствора. 35 Таблица 3 Оптиисс. кап ипс. тота, % 1.1 Г (с),МеОН Выход,в+ 8,1 (6,2)-- 9,3 (6,3)- .12,2 (5,9)1(к 1 (6,5) 1 с) 3 4 5 и 50 3этилового спирта, причем соли 2 и 8 обьсдин;1 п 1 т (11 нные приведены в табл. 1),Выделение энантиомсрных М-карообен. зокси Д-Ч)снил-у-аминомасляых кислот производят в этилацетате действием соля ОЙ кис:1 О 1 ь (Ия 1 г вещества 10 х);1 этил яцстятя и 4 мл 2 и. соляной кислоты). ;г)тИЛЯЦСтатп)ЯЙ СЛОЙ ОтДЕЛЯЮт, ВОДНЫЙ ЭКС- трагируют два разя этилапетатом.,-.)тилацетат отгоняют в вакууме, Х-карбобе 1- зоксипроизводные (КБЗ-кислоты) кристаллизуют из смеси метанола и воды.Физико-химические свойства М-карбобензоксипроизводпых после кристаллизации приведены в табл, 2,а-Фенилэтиламин может быть регенсрирован из водного слоя действием едкого патра с последующей экстракцией выделяющегося органического слоя диэтиловым эфиром и перегонкой его в вакууме.Гидролиз Х-карбобензокси-Р-фенилу-аминомасляных кислот проводят кипячением в 4 н, соляной кислоте 13 ч (на 1 г вещества 10 мл кислоты). Смесь после гидролиза экстрагируют эфиром. Водный слой упаривают в вакууме. 4Полученпс гидрохлориды .фенил- .яминОмясляных кислот псрск(эиста 71 лизо 1111 яОт из смсси аосодютного метанола и диэтилового эфира.д ) Физико-химические свойства гидрохлорпдов (З.фе)ил-у-яминомасляных кислот после нерекристяллизяции приведены в табл.,3. Из сравнения с известными данными. 11 р и м е р 2, Условия проведения аналогиины примеру 1 за исключением того, что берут антиподный расщепляющий 55 агент -)-а-фенилэтилямин и вдвое меньшие количества реагентов; 12,2 г (0,038 моль) Х-кярбобснзокси 1)-фенил- Т-ам 11 номясляной кислоты; 4,г) мл (0,038 моль) (+) -а-фенилэтилячина;60 250 мл этилового спирта. В табл. 4 даны физико-химическиесвойства диастереомсрных еолей ( г ) -пли ( - ) -а-фенилэтиламина н К-карбобензо ксп-Д-фсн 11 л-) -аминомасляной кислоты.120 70 40 ф Общий выход сырого продукта 98,6%, после перекрпсталлпзацнп 82,4%. Таблпца 5 КБЗВыход,%а 1 (с), МеОН Т, пл., С кислота 91 99 92 96 97 109 -110 в 1 110 в 1 109 в 11 11 0 в 1 1 1 2 3 4- 1:1,1 (5,9) - 11,1 (6,1) - 6,9 (5,9) + 6,8 (6,5) +14,5 (6,2) Формула пзобретсния Таблица 6 Оптнчес кая чнстота, % а)о (с),МеОНРедактор Т, Клюкнна Корректор Т, Трушкина Заказ 3007 Тираж 448 Изд,288ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений н открытий113035, москва, Ж.35, Раушская наб., д, 4/5 Подписнос Загорская типография Упрполпграфиздата Мособлнсполкома В табл. 5 приведены физико-химические свойства Х-карбобензоксипроизводных после перекристаллизации. В табл, 6 привсдены физико-хмическис свойства гидрохлоридов -фенил-у-аминомасляных кислот после перекристаллизации. Таким образом, предложенный метод, в отличии от известного, позволяет в качестве расщепляющего агента использовать более доступный и менее токсичный а-фснилэтиламин, который можно применять г, обеих оптических активных формах,; уменьшить процесс на одну стадию и не проводить для снятия Х-карбобензокспгруппы гпдрогснолиза, сопряженного с ряду дом трудностей (призенснис газообразноговодорода, дорогостоящих катализаторов), а использовать гидролиз в соляной кислоте, приводящий сразу к применяемой форме - гидрохлориду 3-фенил-у-аминовасляной кислоты. Способ получения гидрохлоридов (+)- 30 пли ( - )-ф-фе 1 пл-у-аминомасляной кислоты расщеплением Х-карбобензокси-р-фенил-у-аминомасляной кислоты в этиловом спирте с выделением диастереомерных солей (+-или ( - )-а-фенилэтиламина и К карбобензокси- р-фенил - у-аминомаслянойкислоты, дробной кристаллизацией с последующей обработкой соляной кислотоп в этилацетате и снятием Х-карбобензокси группы, отличающийся тем, что, с це.40 лью упрощения способа, в качестве расщспляющего агента используют (+ ) -или ( - ) -а-фенилэтиламин и снятие Х-карбобензокспгруппы проводят гидролизом в со.ляной кислоте.:5 Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1, Сытинский И. Л, Гамма-аминокисло.та - медиатор торможения. - Л.: 1-1 аука,60 1977.2, ЯоЬоспз 1 а М, КиргуэгеюэЫ хд 7 оЬасгожа М, М, Ксэо 1 с)оп о гасеис -р 11 елу 1-у-агп 1 поЬцу с ас 1 с 1 п(о (э, спап 1 огпегэ сесегп 11 паго о Йег аЬв, соЫд.65 Косгп)1 с 1 СЬсгп 11:, 974, 48(3), 461 - 466,