Способ получения ариламидов n -защищенного аргинина

(1 ф 2). Талуол отгоняют в вакууме, ос"татом охлаждают до 10 С, добанллют2,7 мл (12 ммоль) дц-трет-бутилпирокарбоцата. Реакционную смесь перемеошцнают 1 ч при 10 С, постепенно доводят температуру реакционной смесидо комнатной, перемешивают 16 ч, до"банляют 50 мл эфира и перемешиваютеще 5-10 мцц. Образовавшийся маслообразный осадок отделяют от растворадекантацией, растирают н 20 мл 1 Ираствора К СО, растворяют н 40 млслеси хлороформа и и-пропанола (3:1).Органический раствор отделяют и поУследовательно проллынают водой, смесью10 мл цасьшецного раствора хлористогонатрия с 2 мл концентрированной соляной кислоты, Фильтруют и высушивают над сульфатом магния и упаривают.Остаток смешивают с 15 мл толуолаи снова упарцнают. Остаток смешиваютс эфиром, растирают, образовавшийсякристаллический осадок отфильтровынают, промывают эфиром и высушивают,Полученный продукт растворяют в метаноле, добавляют к полученному раст"нору 1 мл концентрированной солянойкислоты и концентрируют н вакуумедо 10-15 мл, Раствор помещают в хо-.лодильник, образовавшийся кристаллиЧеский осадок отфильтровывают и высушивают в вакууме.В итоге получают 3,0 г (64 Е) соединения 11, т.пл, 180-181 С,К 0,51 (А) ) 0,30 (Б); оц 12,0(11,0 ммоль) 7-амино-метилкумаринав 30 мл смеси диметилформамида итолуола (1:2) и толуол отгоняют в ваокууме, Остаток охлаждают до 10 С,добавляют 3 мл (13,0 ммоль) ди-трет,.-бутилпирокарбоцата и перемешивают 16 ч. Затем к реакционной смеси при"ливают 50 мл эфира, перемешивают5 мин, раствор сливают, остаток растирают с, 20 мл 1 М ИаОН, добавляют40 мл смеси хлороформа и н-пропанола.(Зй 1), органический слой отделяют,промывают водой и упаривают досуха,Изобретение. относится к усонершенствованноиу способу полученияариламидов Ч -защищенного аргцццна,Ккоторые находят применение в качестве субстратон протеолитнческих фер 5ментов и в качестве промежуточныхсоединений в синтезе пептидов.Цель изобретения - упрощение про"цесса, увеличение выхода и расширение ассортимента целевых продуктон.П р и м е р 1. и-Нцтроацилид11-"трет-бутилоксикарбоццл-Ь-арги"нина (1) .Смешивают 3,1 г (10,0 ммоль) гидрохпорида-трет-бутилоксцкарбоццл"Ь-аргш ица, 1,5 г (11,0 ммоль)и-нитроацилина и 0,8 мл пиридина в30 мл смееи дпиетцлформалнща и толуола (1:2) и толуол отгоняют в вакууме. Остаток охлаждают до 10 С,добавляют 2,7 мл (12,0 ммоль) дитрет-бутилпирокарбоната. Затем реакГццоццуй смесь перемешинают в течение1 ч при 10 С, постепенно доводят тем" 25опературу реакционной смеси до. комнатной, перемешивают 16 ч, добавляют50 мл эфира и перемешивают еще5-10 мин. Образовавшийся маслообразцый осадок отделяют от раствора де-30кацтацией, промывают эфиром и растворяют в 40 мл смеси хлороформа иц-пропилоного спирта (3:1). Полученный раствор промывают водой, 5 Е-нымраствором лимонной кислоты, ЗЖ-нымраствором аммиака, водой, насыщеннымраствором хлористого натрия, высушивают над сульфатом магния и упари вают. Остаток смешивают с толуолом иснова упаринают. Остаток растираюти смеси эфира и этилацетата и помещают в холодильник. Образовавшийсяосадок отфильтронынают, промываютэфиром и высушивают.В итоге получают 2,8 г (643) соединения 1 т.пл. 78-180 С К 0,51(С Кизельгель УФ(11 ерк) хлороформ, метанол и ледяная уксусная кислота 8:2:1 (Л, 0,30 (н.-бутанол и107-цый аммиак 3: (БсЯ ;11,650 з 14329Остаток растворяют в 20 ил метанола,добавляют к раствору 2 мл концентрированной соляной кислоты и помещаютв холодильник. Образовавшийся крис 5таллический осадок отфильтровывают,промывают метанолом, эфиром и высушивают.В итоге получают 4,9 г (73,03)(11,0 ммоль) 7-амино-метилкумаринав 30 мл смеси диметилформамида итолуола.(1:2) н толуол отгоняют ввакууме. Остаток охлаждают до 10 С,добавляют 3,0 ир (13,0 ммоль) дитрет-бутнлпнрокарбоната и перемешивают 16 ч. Затем в реакционной смесиприливают 50 мл эфира, перемешивают5 мин; раствор сливают, остаток растворяют в смеси хлороформа и и-пропанола (3:1), Полученный раствор последовательно промывают водой, 5 -нымраствором лимонной кислоты, З -нымраствором аммиака, водой, насыщеннымраствором хлористого натрия, высушивают над сульфатоммагния и упаривают.Остаток смешивают с толуолом и сноваупаривают. Остаток растирают в тепломизопропаноле, помещают в холодильник.Образовавшийся осадок отфильтровыва 40ют, промывают изопропанолом, эфироми высушивают.В итоге получают 5,2 г (78 ) соединения 1 Ч с т,пл. 105-110 С. Полученный продукт перекристаллизовываютнз смеси уксусной кислоты и метанола.В итоге получают соединение 1 Чт,пл. 132-133 С, К 0,51 (А),о 3 п 19,0 (С 1 метанол).Элементный анализ:Найдено, Е: Б 12,08 4,7С Нд 060 зБВычислеио,йф К 12,4, Б 4,7,П р и м е р 5. Соль 4-метилкум",.- Сарил-амида Б -трет-бутилоксикарбо-нил"Ь-аргиннна с хинолнн-сульфокислотой (Ч)Смешивают 2,7 г (10,0 ммоль)0 -трет-бутнлоксикарбонил-Ь-аргинина,(10,0 ммоль) 7-амино",4"метилкумарннав 30 мл смеси диметилформамнда итолуола (1:2) и толуол отгоняют вовакууме. Остаток охлаждают до 10 С,добавляют 3,0 мл (13,0 ммоль) ди"трет-бутилпирокарбоната и перемешива"ют 16 ч, добавляют 50 мл эфира, перемешивают 5 мин, раствор сливают,остаток растворяют в 40 мл смеси хлороформа и и-пропанол (3:1). Полученный раствор последовательно промывают водой, З ,-ным раствором аммиака,5 .-ным раствором лимонной кислоты,насыщенным раствором хлористого натрия, высушивают над сульфатом магнияи упаривают. Остаток растирают всмеси изопропанола с ацетоном, крис-.таллический осадок отфильтровывают,промывают эфиром и высушивают.В итоге получают 42 г (бб ) соединения Ч, т.пл. 164-.165 С;Ку 0 50 (А), 0,31 (Б);Р 14,9(С 1; метанол).Элементный анализ:Найдено, : С 56,5 Н 5,6 Б 12,7С Нэб К 6068Вычислено, : С 56,2, Н 5,7;И 13,1.П р и и е р - 6. Гидрохлорид 4-фенилаэоанилида И -бенэилоксикарбонилЬ-аргинина (Ч 1),Смешивают 3, 1 г (10,0 ммоль)Н -бензилоксикарбонил-Ь-аргннина,2,2 г (11,0 ммоль) хинолин-сульфокислоты, 2,0 г (10,0 ммоль) аминоазобензола, 0,8 мл пиридина в ЗО млсмеси днметнлформамида и толуола(13,0 ммоль) дн-трет-бутнлпирокарбоната, перемешивают 16 ч. Затем реакционную смесь обрабатывают аналогичнопримеру 3.В итоге получают 3,5 г(67 Х):соединения У 1,. т.пл. 154-155 С;К 0,51 (А), 0,30 (Б) ьЦ 13,55143Смешивают 1,7 г (5,0 имоль) гидрохлорида гндрата И ",трет-бутнлоксикарбоцнл-Ь"аргиннца, 1,0 г (5,1 ииоль)ииновэобензола н 03 ил qцрцщнцав 20 ыл сиеси диметилФориамнда и толуола (1;3) и толуол упарнвавт. Остаток охлаядают до 10 С, добавляют1,5 ил (6,7 ииоль) дн-трет"бутилпнрокарбоната, перемешивают реакционнуюсмесь 4 ч при 20 С н обрабатываютаналогично примеруВ итога получают 1,6 г (б 5 Х) Ч 11,т.пл, 197-198. С; Е 0,50 (А);ь, 14,8 (С 1, этанол),Элементный анализ.Найдено,7.: И 19,3, С 1 7,5С 1, Ио, ПС 113 ычцслено,Х: И 20,0.С 1 7,2. 2983 меньших энергетических затратах, обусловленных более высокой температурой реакционной смеси,1(роме того, предлагаемый. способпозволяет повысить выход до 64-787 и расширить ассортимент целевых продуктов, так как позволяет получить арил" амиды аргинцна, содержащие кислотоо лабильные защитные. группы. Ф о р и у л а и э о б р е т е и и я Составитель Л.ИоффеРедактор Г.Иельникова . Техред Л.КравчукКорректор С.Шекиар Подписное Заказ 3325 Тираж 333ВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делаи изобретений и открытий113035, Иосква, В(-35, Раушскаа наб д, 4/5. Производственно-почиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 Как видно цз вышеприведенных примеров предложенный способ позволяет существенно упростить процесс получеКния арнлаиидов И -защищенного аргицнна эа счет использования стабильного конденснрующего агента, производимого в промышленном,иасштабе,и за счет проведения процесса при Способ получения ариламидов И -защищенного аргннина путем вэаимодейст=Ывия И -защищенного аргнцина, взятого в виде соли с сильной кислотой, с ариламинои в присутствии конденсирующего агента и пиридина в среде органического растворителя, о т л и ч аю щ и й с я теи, что, с целью упрощения процесса, увеличения выхода и.расширения ассортимента целевых продуктов, в качестве конденсирующего агента используют ди-трет-бутилпирокарбонат н процесс пооводят при темопературе от 10 С до коинатной в среде дииетилфориамида.