Способ получения 3-амино-4-метил-6-фенилпиридазина

СОЮЗ СОВЕТСНИСОЦИАЛИСТИЧЕСНРЕСПУБЛИН САНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ АТЕН прину = 226 и не ствия СУДАРСТНЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ(57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частностик получению 3-амино-метил-фенилпиридазина (АМФП), обладающего пси ЯО 135696151) 4 С 07 0 237/20, А 61 К 31 хостимулирующим действием. Цель - получение более эффективных по активности соединений в указанном классе. Синтез АМФП ведут из 3-хлор-метил-фенилпиридазина и пятикратного избытка гидрата гидразина при кипячении 1,5 ч. Полученный 3-гидраэино-метил-фенилпиридазин гидрируют при 5 атм 48 ч в присутствии никеля Ренея в среде метанола или этанола. АМФП имеет т.пл. 130-132 С, брутто ф-ла СН Ю . АМФП может быть ис 1пользован в терапии отклонений психомоторного поведения. По антидепрессивному и допаминомилитическому действию АМФП близок к известному мина"но менее токсичен (ЬП АМФП=мг/кг, ЕЭ, минаприна = 63 мг/к 1 оказывает конвульсивного дей 3 табл.хост обладающего психотропнь ( си имулирующим) действием.1Цель изобретения - разработкаспособа синтеза нового производногопиридазина, проявляющего такое жепсихотропное действие, что и структурный аналог 3-(2-морфолиноэтил)амино-метил-фенилпиридазин (минаприн), но менее токсичного и не оказывающего конвульсивного действия.П р и м е р 1, 3-амино-метилфенилпиридаэин (1) (хлоргидрат).А, 3-гидразино-метил-фенилпиридаэин.Смесь 5 г 3-хлоро-метил-фе -нилпиридазина и 12 мл гидрата ки.пятят с обратным холодильником 21,5 ч. После охлаждения иэ реакционной массы выпадает осадок, которыйсушат и промывают в небольшом количестве воды. (ристаллизуют из смесиизопропанол-изопропиловый эфир, полу, чают 4,5 г, т.пл, 162 С.В. Растворяют 6,5 г полученногопродукта в минимальном количествеметанола и добавляют 2,5 г никеляРенея, Гидрируют под давлением35 атм в течение 48 ч. Отфильтровывают катализатор, растворитель упаривают. Остаток перекристаллиэовываютиз смеси изопропанол-иэопропиловЬийэфир. 4Бсс 5, 130-132 С,Бычисл 71,35; Н 5,94;А 22,70.Еайдено, %: С 71,30; Н 5,90;Я 22,65.бХлоргидрат: к 2 г основания, растворенного в минимальном количествеизопропанола, добавляют 1,2 эквива.пента газообразной хлористоводороднойкислоты, затем осаждают продукт добавлением эфира. Получают белый порошок 1,7 г. Т.пл. 172-174 С.Соединение (1) прошло фармакологические испытания с целью определения его воздействия на центральнуюнервную систему, а также токсичности,Острая токсичность.Соединение (1) и минаприн вводипись внутрижелудочно возрастающими вульсивное деистви Полученные резу табл.1.оединение (1)цо меньшейтоксивным действ тличается энач ичностью и кон тел м, чем препарат наприн. Противодепресси Реакция депресс на самках мышей весом 18-23ое действие проводи рлэ Риии. Тес РС 1 ( г,аквер) инцип теста пючается в сленная в ограниченый водой, сначадующем. Мышь, помещ ный сосуд, наполнен ла начинает биться затем по истечет и плавает на жи нии 2-4 мин эамира 2 э г, т.плено, Е: С в отиИзобретениеотносится к способу получения новых производных пиридазина 3-амино-метил-фенилпиридазина формулы (1) 135696 2дозами группам по ,10 мышей. Гибельживотных от воздействия исследуемогО продукта отмечалась в течение24 ч после его введения.На основе полученных результатовдля каждого исследуемого продуктаопределенаЬР, т.е, доза, вызывающая гибель 50/ исследуемых животных.В ходе тех же экспериментов определена предельная конвульсивнаядоза продукта т.е. минимальная доза, при которой проявляется его конО воте, спинка закруглена, задние лапки поджаты, животное делает лишьнесколько движений, необходимых дляподдержания головы над водой. Этотак называемая реакция депрессии.Противодепрессанты продлеваютвремя сопротивления животного.Исследуемые продукты (соединение1 и .минаприн) вводились внутрижелудочно эа 1 ч до проведения теста.Животные помещались в ограниченныйесосуд (10 х 10 х 10), наполненный водойна высоту 6 см, темпера;ура водысоставляла 24+2 С, Живоные помещались на 6 мин в воду, время иммобилизации животных составляло от 2 до6 мин. Чем короче этот период, темактивнее вещество.1(зждое вещество исследовалось вгруппе из 1 О мышей. Брались средниерезультаты от двух экспериментов.Антагонизм птоэа, вызываемогорезерпином,Этот текст был проведен на самках мышей РС 1 (Чарлз Ривер) есом 20+1 г. Реэерпин вызывает птозчерез 1 ч после внутрижелужочноговведения, возникновению птоза прводействуют некоторь.е противодепрессивные средства./ щ.Я=К45о т л и ч а ю щ и й с я тем, что3-хлор-метил-фенилпиридазин вводят во взаимодействие с пятикратным,избытком гидразина, полученный3-гидразино-метил-фенилпиридазин 50гидрируют в присутствии никеля Ренеяв среде этанола или метанола,ствием,135Была осуществлена следующая процедура. Исследуемые вещества вводились внутрижелудочно, Резерпин вводился однократно внутривенно в дозе 2 мг/кг. Черезч после введения резерпина отмечают количество животных, не проявляющих признаков птоза.Этот тест проводился на группах по 1 О мышей, результаты выражены в процентах (т.е. животных, не.обнаруживших признаки птоза) и являются средними показателями за два эксперимента.Результаты приводятся в табл.2,Допаминомиметическое действие.Допаминомиметическое действие продуктов данного изобретения изучалось на полосатых допаминергических рецепторах мышей.Одностороннее повреждение допаминергических чернополосатых нейронов вызывает повышенную чувствительность рецепторов допамина на уровне полосатых телец. Возникающая в результате этого асимметрия проявляется в том, что животное вращается в направлении, противоположном расположению наиболее сильно стимулируемых рецепторов.После внутрижелудочного введения исследуемых продуктов в течение 2 мин подсчитывается число совершенных животным поворотов.Результаты выражают в виде процентов вариаций по отношению к контрольным особям, не получившим исследуемого продукта.Результаты, полученные в соединении (1), приведены в табл.3, где приведены также результаты по минаприну.Из табл.1, 2 и 3 следует, что соединение (1) в целом имеют противодепрессивное и допаминомиметическое действие того же порядка, что и минаприн.В сравнении с минаприном соединение (1) весьма малотоксично и практически не обладает конвульсивным дейТаким образом, соединение (1) может использоваться в терапии во всехслучаях отклонений в психомоторном 5поведении. Оно может предписыватьсяв случае гиперкинезии у детей, скрытой депрессии у взрослых, при серьезных депрессиях, старческой депрессии,а также при нарушении памяти и стар ческих отклонениях.Соединение (1) может вводитьсяперорально илиинъекцией, Терапевтические составы могут быть в твердомили жидком виде и изготовляться, на пример, в виде таблеток, гранул, пасты, свеч или препаратов для впрыскивания.Дозировка может варьироваться вбольших пределах в зависимости от 20 типа и серьезности заболевания, а также способа введения лекарства. Длявзрослых при пероральном введениидозировка чаще всего составляет0,010-0,0500 г и распределяется в 25 зависимости от случая на несколькоприемов.Для примера можно привести следующий галеновый препарат;Таблетки, мг:30 Соединение (1)(мг/кг; д,р) Бихейвиористская депрессия (ВеЬач 1.ога 1Резра 1.г), Е сокращения продолжительности иммобилизации Среднее числобоковых вращений за 2 минв 7 по отноше