Способ получения гидрохлорида -энантиомера 3-арилокси-3 фенилпропиламина

.8010 0 СОР ЫТИ ОБРЕТЕН ИС АТЕНТУ о США 9 4018895ублик. 1977ликобританииС 07 С 93/06,(56)кл. 4 Патен -330, атент 38, кл 29 158 1977.опубликРОХЛОСИГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ(72) Бенни Джо фостер и ЭдвРальф Лаваньино (США)(71) Эли Лилли энд Компани(53) 547.233.07(088.8),(54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИРИДА (-) -ЭНАНТИОМЕРА 3-АРИЛО)С 07 С 93 06 С 07 В 0 0- бн-был- Сн.г-ВНсн,о т л и ч а ю щ и й с я тем, что рацемат соединения формулы (1) вв дят во взаимодействие с оптически активной органической (+)-кислотой, такой как Ь-(+)-миндальная, отделяют полученную (+)(-)-соль от (+)(+)-соли Фракционной кристаллизацией из органического растворителя, такого как ксилол или смесь дихлорметанэтилацетат, отделенную (+)(-)- соль обрабатывают сильным неорганичес ким основанием, таким как карбонат натрия или гидроокись аммония,и выделяют целевой продукт в виде гидрохлорида.Изобретение относится к способу получения нового соединения гидрохлорида (-) "энантиомера 3-арилокси- З-фенилпропиламина, который обладает Фармакологической активностью и может быть использован в качестве 5 антидепрессивного агента.Известна рацемическая Форма 3-арилокси-фенилпропиламина 1,используемая в качестве антидепрессанта .Однако отсутствуют сведения о по лучении энантиомера укаэанного рацемата, обладающего В-абсолютной конФигурацией. Вместе с тем последний более активен по сравнению с рацематоя . и даже с (+) -энантиомером и характеризуется меньшим антихолинэргическим побочным эффектом.Целью изобретения является расширение ассортимента средствноздействия на живой организм, обладающих улучшенными свойствамиПоставленная цель достигается путем получения гидрохлорида (-)-энантиомера 3-арилокси-фенилпропиламина, основанного на известной реакции разделения рацемата на оптически активные антиподы путем обработки рацемата оптически активной кислотой и разделением энантиомеров с помощью фракционной кристаллизации.(2). Предлагаемый способ получения (-)-энантиомера соединения формулы (1):в виде гидрохлорида заключается в 40жом, что рацемат соединения формулы"1) вводят во взаимодействие с оптически активной органической (+) -кислотой, такой как Ь-(+)-миндальная, отделяют полученную (+)(-) -соль от (+)(+) -соли фракционной крис"таллизацией из органического растворителя, такого как ксилол или смесьдихлорметанэтилацетат, отделенную(+)(-)-соль обрабатывают сильным неорганическим основанием, таким каккарбонат натрия или гидроокись аммония, и выделяют целевой продукт ввиде гидрохлорида.П р и м е р 1. (-)-М-метил-.,3-(2 метилфенокси)-3-Фенилпропиламин гидрохлорид,Раствор 469 г рацемического хлоргидрата Н-метил-(2-метилфенокси) -3-Фенилпропиламина в 1500 мл воды обрабатывают карбонатом натрия,а затем 60экстрагируют 2 раза 1 л диэтилового эфира. Экстракты эфира соединяют,,промывают водой и сушат над безводным сульфатом магния. В сухой раствордобавляют 122 г (+) миндальной кислоты н 2 л толуола и смесь перемешиваютпри комнатной температуре .в течение.112 ч, Затем смесь фильтруют и осадок промывают дизтиловым эфиром, врезультате чего получают 167 г солиминдальной кислоты (-)-Ы-метил-(2-метилфенокси)-3-фенилпропиламина .Продукт перекристаллизовынают из2 л 1:1 (объемы) смеси дихлорметанаи этилацетата путем выпариваниядихлорметана до начала осаждения,а затем разбавляют 1 л дизтилоногоэфира. Получают очищенный промежуточный продукт н количестве 148 г,Порцию н 748 г указанной солирастворяют в 1 л горячего метанолаи раствор разбавляют при помощи1 л воды при комнатной температуре,Полученный в результате шлам обрабатывают раствором карбоната натрия,экстрагируют двумя порциями н 500 млдиэтилоного эфира, а затем двумя порциями в 1 л этилацетата. Органические слои соединяют, а смеси промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушат над сульфатом магния. Затем через раетвор бар,ботируют газообразный хлористый водород с целью осаждения целевого продукта н виде хлоргидрата. Твердыечастицы фильтруют и сушат, н результате чего получают 510 г (-)-В-метил-(2-метилфенокси) -3-фенилпропиламин хлоргидрата. Продукт подвергают очистке при помощи растворенияего в 200 мл дихлорметана и сушкинад сульфатом магния. Сухой растворфильтруют и затем разбавляют этилаце"татом. Смесь нагренают до кипениядихлорметана и продукт кристаллизуют, а затем выделяют Фильтрованиемв количестве 486 г, т.кип. его 166"168 С. Оптическое вращение, измеренное н растворе 10 мг/мл н метаноле,составляет Ы =-38,01; о( =-177,26.21П р и м е р 2. (-) -И-метил:(2-метилфенокси) -3" Фенилпропиламингидрохлорид,800 г рацемического хлоргидратаИ-метил-(2-метилфенокси)"3-фенилпропиламина растворяют в 2 л водыи раствор обрабатывают карбонатомнатрия, экстрагируют дважды 2-литровыми порциями дизтилоного эфира иэфирный раствор сушат над безводнымсульфатом магния. В раствор добавляют суспензию 209 г, Ь-(+) -миндальнойкислоты, 200 .ьж ксилола и смесь перемешивают при комнатной температурев течение 22 ч, Затем осадок отделяют и сушат в результате чего получают 372 г неочищенной соли, т.пл.126-128 С. Неочищенную соль растворяют в 4 л 1:1 смеси дихлорметан-этилацетат. (объемы) и смесь кипятят доначала появления осадка. Затем,цобавляют 15 л диэтилоного эфира,смесь охлаждают и фильтруют, в ре 10680345 10 15 50 55 зультате чего получают 359 г соли, т,пл. 128-129 С. Продукт перекрисоталлизовывают вновь из той же систеж растворителей, в результате чего получают 326 г соли, имеющей высокую степень чистоты. Очищенную соль растворяют в 2 л воды и раствор обрабаты вают карбонатом натрия.Полученный раствор дважды экстрагируют 1 л порциями диэтилового эфира,. органические слои соединяют, сушат над безводным сульфатомнатрия, затем через раствор барботируют при перемешивании газообразный хлористый водород до тех пор,пока раствор не даст кислую реакцию на индикатор рН . Далее соль осаждают и перекристаллизовывают из 500 мл дихлорме тана, 1,5 л этилацетата энергичным кипячением смеси до начала образования осадка; в этот, момент добавляют 1 л диэтилового эфира. Далее смесь охлаждают и фильтруют, осадок сушат и получают 209 г гидрохлорида (-)-И-метил-(2-метилфенокси)-3-фенилпропиламина, т.пл. 165-168 С . Продукт перекристаллизовывают из такой же системы растворителей, в результате чего получают 180 г хлоргидрата (-) -И-метил-(2-метилфенокси)-З-фенилпропиламина, т.пл. 165- 167 С. Оптическое вращение составляет ц 26 =-37 ф о(,г 181 ЗбП.р и м е р 3. Гидрохлорид(-) - Б-метил-(2-метилфенокси) -3-фенилпропиламина.Порцию в 3,05 г хлоргидрата рацемического Н-метил-(2-метилфенокси) - -3-фенилпропиламина растворяют в 50 мл воды и раствор обрабатывают бикарбонатом натрия, Раствор экстрагируют тремя по 50 мл порциями диэтилового эфира и соединенные органически слои промывают дважды 20 мл порциями воды, Раствор сушат над сульФатом магния и концентрируют под вакуумом до твердого вещества. Остаток растворяют в 100 мл бенэола и добавляют 1,5 г Ь-(+)-миндальной кислоты, Раствор затем перемешивают в течение 64 ч при 23 С, а затем концентрируют под вакуумом до твердого вещества, в которое добавляют 100 мл ксилола. Раствор выдерживают до прекращения осаждения. Твердое вещест" во отфильтровывают и перекристаллизовывают из 20 мл ксилола. Затем про. дукт суспендируют в воду и суспензию подщелачивают добавлением гидрата окиси аммония с целью получения свободного основания, которое затем экстрагируют двумя 20 мл порциями диэтилового эфира. Органические слои промывают двумя 50 мл порциями воды, сушат над сульфатом магния и обрабатывают газообразным хлористым водородом. Полученный гидрохлорид перекристаллизовывают из 10 мл дихлорметана и ЗО мл этилацетата добавлением 50 мл диэтилового эфира. Получают 90 мг целевого продукта, т.пл.о156-157 С. Оптическое вращение составляет ОР =-29,3; о =-146,02Полученное в соответствии с предлагаемым способом соединение обладает антидепрессивной активностью, также как и рацемат, из которого оно выделяется. Описанные ниже испытания показывают высокую эффективность полученного соединения по сравнению с рацематом и соответствующим (+)-энантиомером. Известно, что одной из причин депрессии является накопление в организме неадекватных моноаминов, наиболее важными из которых являются норэпинефрин, серотонин и допамин . Предлагаемые соединения способны ингибировать образование указанных моноаминов.Ингибирование моноамина измеряется в пробирке при помощи методаВонга и Бимастера. В соответствии сэтим методом самцы крысы Спрэга-Лодея весом 110-150 г обезглавливаются, мозг извлекается и анализируется. Приготавливаются неочищенныепрепараты синаптозомов из 0 гомогенатов отдельных участков мозгав 0,323 М растворе сахарозы и 10 мм 30 растворе глюкозы при помощи дифференциального центрифугирования всоответствии с процедурой, описаннойГрэем и Уиттекером. Было установлено,что синаптозомы, выделенные из гипо таламуса, аккумулировали (зН) норэпинефрин в количестве 3,9 10 "гмолей/мгпротеина при испытании без какоголибо препарата, содержащегося в контрольных экспериментах. Добавление 40 предлагаемого соединения в препаратысинаптозомов приводило к снижениюпоглощения моноамина, как это показано нижеКонцентрация, М Поглощение,моль/яг протеина1109 3,1.10 "г 2 109 0-г 3 10 з 3,1 10-"10 10 Э 1,4 10 г 30 10 1,0 1050, 10-9 0,9 10 .100 10 0,8 10Приведенные данные были нанесены на график с логарифмическим масш;габом с целью определения концентрации соединения которая ингибировала половину активности поглощения. Эта величина (С значение) составляла 410 9 М. 60Аналогичное испытание было осуществлено для (+) -энантиомера описываемого соединения и для рацемическойсмеси. 1 С - значение для (+)-энан 5 Ртиомера составляло 40 10 М, а длярацемической смеси - 9 109 М, Таким