Способ получения индолил-3-алканкарбоновыхкислот

ОПИСАНИЕИЗОЬРЕТЕНИЯИ ПАТЕНТУ 218770 Союз Соеетских Социалистических РеспубликЗавпспмыЙ от96 Кл, 12 р, 2 1 ПК С 07 д ет ЗО.Х 1.1965, 65, 20.1.1966 56/65, 73857/81795/65, 81 и 7277/66. Я Комитет по делам изобретеиий и открыт при Совете Мииистро СССРъ ДК 547,757,07(088 Опубл 1 Дата о исания 14,Х.1968 бликован Авторыизобретения Иностранцы Хисао Ямамото и Масару Накао (ЯпониЗаявите Иностранная фирма Сумитомо Кемикал Ко, ЛтдОСОБ ПОЛ УЧ ЕНИЯ И НДОЛ ИЛ-АЛ КАНКАРБОНОВЫКИСЛОТ Изобретение относитс соединений, которые мо в фармацевтической прПредлагаемый способ алканкарбоновых кисло и алкпл, алкокси-, алкилуппа, или галоид в положек области полученияут найти применениеышленности.получения индолилформулы 1 3; , что проводят реакцию фмулы 11(Кт и жет бь атомамт бонильн нием фо- водород, ть замещен галоида, окси й группой ил мулы пи алкил, которын модним или несколькими алкокси-, алкоксикарфенилом) с соедине, которыи может лом, алкокси - оидом, или пятиклический ради- кислорода или мещен галоидом т -(т - галоид или остаток сл в присутствии третичного амин 5 ридина, димстиланилиа, и по водное М-ацилфенилгидразон растворителе, например в спи ре, бензоле. Через полученнь пускают газообразный хлори ЗО последующим нагреванием поии алкил; или алкоксиержащая до 4 амино-, или 3 аяьлен Прп корчсг 29.Х 11. 19738 81794/65 7276/бб(К 1 - ароматический радикал быть замещен низшим алки или алкилтиогруппой или гал или шестичленный гетероци кал, содержащий атом азота серы, который может быть за или алкилом;К-, Кз - водород или низшК 4 - водород, карбокси парбонильная группа;К - алкоксигруппа, с атомов углерода, бензилокси оксигруппа;( 1082131/23-4)07.Х 11.1965, 08.Х 11.1965,31.1,1966; 07.11.1966;65, 75792/65, 75793/65, 796/65, 3186/бб, 5754/66, пания вано 17.1/,1968. Бюллетень1 Кп - низш тио-, или нитрог нпи 4,5 илп 6;тир = Оили=0,1 - заключается в т нилгидразона фо ожного эфира) а, например пилученное произ- а растворяют в рте, серном эфий раствор простый водород с лученного хлоргидрата М-ацилфенилгидразина с производным алифатической кислоты формулы: Йз К,й,СОСН. ,СН, - (СН,) - СН р - СОМ, в присутствии растворителя или без него и копдепсирующего агента, например, неорганических кислот, галогенидов металлов, или без пего. П р и м е р 1. 12,0 г Х-(и-метоксифенил)- гидразона ацетальдегида растворяют в 30 мл пиридина, в полученный раствор при охлаждении льдом приливают по каплям 15 г хлористого п-хлорбензоила. Реакционную смесь оставляют на ночь при комнатной температуре и затем выливают в холодную воду. Б результате получают 19 г неочищенных кристаллов У - (метоксифенил) - У - (и-хлорбепзоил)- гидразона ацетальдегида.Перекристаллизовывают из водного раствора спирта и получают чистый продукт, т. пл, 107 в 1 С,Вычислено, (,: С 63,47; Н 4,96; К 9,26;С 1 11,74,Найдено, %: С 63,06; Н 4,83; М 9,21; С 1 11,69.При применении гидразина бензальдегида или хлораля вместо гидразина ацетальдсгида получают соответствующийХ- (и-метоксифенил) - Г- (и-хлорбензоил)- гидр азон.Аналогичным образом получают следующие гидр азоны;1 Ч- (и-метилфенил) -К-(и-хлорбензоил) -гидразон ацетальдегида, т. пл. 124 - 125 С.У- (никотиноил) -М- (и-метоксифенил) -гидразон ацетальдегида, т. пл, 100 в 1 С.М- (изоникотиноил) - ЬГ - (п-метоксифенил)- гидразон ацетальдегида, т. пл. 134 в 1 С.1 ч-(теноил)-ЬГ-(и-толил)-гидразон ацстальдегида, т. пл. 114 - 116 С.Х- (фуроил) - Х - (и-толил) -гидразон ацстальдегида, т. пл. 80 - 85 С.П р и м е р 2. 3,4 г и-метоксифенилгидразона метилового эфира левулиновой кислоты растворяют в 15 мл пиридина. В образовавшийся раствор приливают по каплям 2,8 г хлористого и-хлорбензоила при помешивании и охлаждении льдом, Реакционную смесь оставляют на ночь, после чего выливают в холодную воду. В результате образуется маслянистая жидкость, Продукг, с целью очистки, обрабатывают метанолом, Получают 2,5 г кристаллов М- (и-метоксифенил) -Х- (и-хлорбензоил)- гидразина.Т, пл. 131 - 132 С.При применении ангидрида и-хлорбензойной кислоты вместо хлористого п-хлорбензоила также получают М-(и-метоксифенил) -М- (и-хлорбензоил) -гидразин, но в небольшом количестве.Способом, описанным в примере 2, получают следующие Х-ацилированные гидразины; 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4Х- (теноил)-Х-(толил) - гидразин, т. пл.164 в 1 С,Х-(и-метилфепил)-Х-(и-хлорбензоил)-гидразип, т. пл, 124 в 1 С.П ример 3. 9,5 г Х-(никотиноил)-Х-(п-метоксифенил) -гидразона ацетальдегида растворяют в 80 мл абсолютного этанола. В полученный раствор пропускают при охлаждении льдом сухой газообразный хлористый водород. Реакционную смесь, почти насыщенную газом, оставляют при комнатной температуре на несколько часов. Раствор упаривают под вакуумом (концентрируют), так что выпадают кристаллы, Их отфильтровывают, промывают серным эфиром и сушат. Получают хлоргидрат Х-(никотиноил) - М- (и-метоксифенил)-гидразина. Продукт перекристаллизовывают из раствора метанола с эфиром и получают 10,0 г продукта, т. пл, 200 в 2 С (с разложением).Кроме того, получают хлоргидраты К-(никотиноил)-Х-(п-метоксифенил)-гидразина.Пример 4, 11 г К-(теноил)-Х-(и-метоксифенил) -гидразона растворяют в 80 мл абс. этанола. В полученный раствор пропускают, при охлаждении льдом, сухой газообразный хлористый водород. Раствор, почти насыщенный газом, оставляют при комнатной температуре. Затем через него пропускают азот до выпадения кристаллов, Их отфильтровывают, промывают серным эфиром и сушат. Получают 6,0 г хлоргидрата 1-(теноил) -Х-(и-метоксифенил) -гидразина, т. пл. 165 - 166 С (при разложении), При выделении из них соляной кислоты с помощью водного раствора карбоната натрия получают кристаллы И-(теноил) -Х- (п-метоксифенил) -гидразина, т. пл.158 в 1 С. При перекристаллизации из спирта т. пл. повышается до 160 - 161 С.Способом, изложенным в примере 3, получают хлоргидрат У-(фуроил) -Х-(и-толил)- гидразина, т. пл. 180 - 181 С (с разложением); хлоргидрат У-(изоникотиноил) -Ы-(и-метоксифенил)-гидразина, т. пл. 148 С (с разложением). При перекристаллизации из раствора спирта с эфиром получают чистый продукт с т. пл. 149,5 С (с разложением).П р и м е р 5. 20 г Х- (п-метилфенил) -И- (ихлорбензоил) -гидразона растворяют в 170 мл абсолютного этанола. В полученный раствор пропускают сухой газообразный хлористый водород. После этого добавляют 150 мл эфира. Выпадают кристаллы, их отфильтровывают и сушат. Получают 10,9 г хлоргидрата Х- (и-метилфенил) - Х- (и-хлорбензоил)-гидразина, т. пл. 192 в 1"С (при разложении).Таким же способом получают хлоргидрат М-(п-фторфенил) - Х-(и-хлорбензоил)-гидразина,( т. пл, 209 в 2 С (при разложении);хлоргидрат К-(м-метилфенил)-Х-(п-хлорбензоил)-гидразина, т. пл. 162 в 1,5 С (при разложении),П р и м е р 6. 4,9 г хлоргидрата Х-(никотиноил)М-(п-метоксифенил)-гидразина и 17,6 г левулиновой кислоты нагревают 3 час при 75 С, Реакционную смесь охлаждают до ком 218770натной температуры и выливают в 50,ц.г хлодной воды, Выпавший осадок отфильтровывают и сушат. Получают 5,8 г Х-(никотипоил) -2-метил-метоксииндолил-уксусной кислоты, т. пл. 171 - 180 С. Перекристаллизацией из водного раствора ацетона получают чистый продукт с т. пл. 187 - 189 С.Вычислено, %: С 66,66; Н 4,97; К 8,64.Найдено, %: С 67,02; Н 5,22; Х 8,69.ИК-спектр поглощениямакс (в нейоле в см г): 1710, 1670.Этим же способом нагревают хлоргидрат соответствующего фенилгидразина и соответствующее производное алифатической кислоты при 72 - 75 С в течение 2,5 - 3,5 час. В результате получают следующие производные индолил-алканкарбоновой кислоты с хорошими выходами.Х 1- (туноил) - 2 - метил-метоксииндолил- уксусная кислота, т. пл. 65 - 67 С.М-(фуроил) - 2,5 - диметилиндолил-уксусная кислота, т, пл. 160 - 163 С.Гамма 1 Х 1-(теноил) -2-метил-метоксииндолил-З -масляная кислота, т. пл. 118 в 1 С.П р и м е р 7. К 9 г хлоргидрата Х-(изоникотиноил) -х-(гг-метоксифенил) -гидразина и 4 г левулиновой кислоты приливают 25 мл уксусной кислоты, Смесь нагревают при 75 С и перемешивании в течение 3 час. Дают остыть до комнатной температуры и приливают 100 мл воды. Выпавший осадок отфильтровывают и сушат. Получают 4,3 г неочищенных кристаллов У-(изоникотиноил)-2-метил-метоксииндолил-уксусной кислоты, т. пл. 146 - 149 С. Перекристаллизовывают из ацетона и получают чистый продукт с т. пл, 163 - 164,5 С.Вычислено, %: С 66,66; Н 4,97; Х 8,64, Найдено, %: С 66,92; Н 4,83; х 8,52.ИК-спектр поглощения, Х(в нейоле в см г); 1710, 1670.При применении вместо уксусной кислоты в качестве растворителя, циклогексана, муравьиной кислоты, гексана, диоксана и масляной кислоты получают при тех же условиях реакции и с хорошими выходами производные индолил-алканкарбоновой кислоты. Таким же способом нагревают хлоргидрат соответствующего производного фенилгидразина с соответствующим производным алисЬатической кислоты при 70 - 80 С в течение 2,5 - 4 час в уксусной кислоте в качестве растворителя, Получают с хорошими выходами следующие производные индолил-ялканкарбоновых кислот.Д-х 1-(фуроил) - 2,5 - диметилиндолил пропионовая кислота, т, пл, 95 - 98 С.у- Х 1-(теноил)-2-метил-метоксииндолил- -3)-масляная кислота, т. пл. 119 в 1 С.Смесь Х 1-(и-хлорбензоил) - 2,4 - диметил- и -,6-диметилиндолил-уксусных кислот, т, пл.182 в 1 С.П р и м е в 8. К 9 г хлоргидрата К-(изоникотиноил) -х-(и-метоксифенил) -гидразина и 4,3 г метилового эфира левулиновой кислоты чриливают 40 мл метанола. Смесь кипятят50 55б 0 б 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 нри псремешиваннп в течение 5 час, По окончании реакции метаольный раствор концентрируют (упаривают) под вакуумом до выпадения осадка. Осадок отфильтровывают. Полу,яют неочищенные кристаллы метилового эфира М-(изоникотиноил)-2-метил-метоксииндолил-уксусной кислоты. Перекристяллпзацией из метанола получают очищенный продукт с т. пл. 113 - 115 С;метиловый эфир Ы- (5-хлортеноил) -2-метил-метилтиоиндолил-уксусной кислоты - маслянистая жидкость:дпметиловый эфир Х- (фуроил) -5-хлориндолпл-малоновой кислоты - маслянистая жидкость;метпловый эфир Х- (никотиноил) -2-метил- метоксииндолил-уксусной кислоты, т. пл.132 в 1 С.П р и м е р 9. 3 г хлоргидрата К-(и-хлорбензоил)-фенилгидразина и 9,3 г левулиновой кислоты нагревают при 80 С в течение 4,5 час. Дают смеси остыть до комнатной температуры н вливают в нее 50 мл воды. Выпавший осадок отфильтровывают и сушат. Получают 3,6 г нс очищенных кристаллов Х- (гг-хлорбензоил)- 2-метплнндолил-уксусной кислоты. После перекристаллизацип из водного раствора этанола получают очищенный продукт, с т. пл.124 в 1 С.Вычислено, о/; С 65,96; Н 4,30; М 4,27; С 10,82,Найдено,С 10,78,Кроме того, получают натриевую соль указанного соединения обработкой водным раствоРом едкого натра при охлаждении.П р и м е р 10. 5 г хлоргидрата Х-(и-хлорбснзоил) -Х-(гг-метоксифенил) -гидразина вместе с 10 г ацетовалериановой кислоты нагревают при 80 С в течение 3 час и затем дают остыть до комнатной температуры. Смесь выливают в 50 мл воды. Выпавший осадок отфильтровывают, сушат и перекристаллизовывяют из водного раствора ацетона. Получают 4,3 г у-У-(п-хлорбензоил) -2-метил-метоксинндолил-масляной кислоты, т. пл. 106 - 109 С,/,: С 65,66; Н 4,21; И 4,38 Вычислено, /о. С 65,37; Н 5,22; х 3,62: С 9,19,Найдено, %: С 64,94; Н 5,21; И 3,48; С 1 9,00.Способами, аналогичными описанным в прпмеоах 34 и 33, нагревают производное И-яроил-М-фенилгидразина вместе с производным ялиАатичсской кетокислоты, без растворителя, с ооразованием следующих соединений с хоро;пими выходами:М -(и-хлорбензоил-метил-хлориндолил- уксусной кислоты, т. пл. 185 в 1 С.У-(п-хлорбензоил)-2,5-диметилиндолпл-З-уксусной кислоты, т. пл. 207 в 2 С,Х - (а-хлорбензоил)-2-метил-фтопиндолил-х ксусной кислоты, т, пл. 149 в 1 С.К в (бензоил)-2,5-диметилиндолил-З-уксусной кислоты, т. пл. 165 - 167 С.К- (и-метилбензоил) -2-метил-метоксииндолил-уксусной кислоты, т. пл, 155 - 156 С.К - (и-метоксибензоил) -2-метил-метоксииндолил-уксусной кислоты, т. пл. 158 в 1 С.а-( И-(и-хлорбензоил)-2-метил-метоксииндолил-З -пропионовой кислоты, т. пл. 87 -88 С.К- (бензоил) -2-метил-хлориндолил-уксусной кислоты, т. пл. 170 - 171 С.Х-(бензоил)-2-метилиндолил-уксусной кислоты, т. пл. 167 - 168 С.И - (и-трифторметилбензоил) - 2 - метилиндолил-уксусной кислоты, т. пл. 169 - 171 С.Пример 11, 2 г хлоргидрата К-(и-метоксифенил)-Х-(и-хлорбензоил)-гидразина вместе с 8,5 г левулиновой кислоты нагреваютпри 70 С и перемешивании в течение 3 час.Оставляют на ночь при комнатной температуре, после чего смесь промывают 60 млхолодной воды, Получают светло-коричневыекристаллы М-(и-хлорбензоил)-2-метил-метоксииндолил-уксусной кислоты, т. пл. 144 -148 С, Перекристаллизацией из этиловогоэфира получают белый чистый продукт с т, пл,157 в 1 С.Вычислено, %, С 63,78; Н 4,48; М 3,92;С 1 9,93.Найдено, %: С 63,95; Н 4,46; И 3,88;С 1 10,11.Молекулярный вес; вычислено 357,5.Найдено 358ИК-спектр поглощения Л, (в нейоле всм-г) 1685 1472 1310 1218 1145П р им е р 12. В 25 мл метанола загружают3 г хлоргидрата М-(и-метоксифенил)-М-(гхлорбензоил)-фенилгидразина и 1,3 г метилового эфира левулиновой кислоты. Смесь кипятят в течение 8 час. Оставляют на ночь, метанол отгоняют под вакуумом и остаток хорошопромывают водой. В результате получаютсветло-коричневые кристаллы метилового эфира М-(и-хлорбензоил) -2-метил-метоксииндолил-уксусной кислоты. Перекристаллизацией из водного раствора метанола получаютпочти белый чистый продукт с т. пл, 89 - 90 С.Вычислено, %; С 64,60; Н 4,87; К 3,77;С 1 9,54,Найдено, ф/,: С 64,37; Н 5,00; М 3,74; С 1 9,60.Молекулярный вес: вычислено 371,5. Найдено 372.ИК-спектр поглощения Л, (в нейоле всм-г) 1732 1670 1322 1188 1168УФ-спектр поглощения Л (в Е 1 ОН вммк): 319.П р и м е р 13, В колбу с 10 мл уксуснойкислоты загружают 7,5 г хлоргидрата Я-(иметоксифенил) -К- (гг-хлорбензоил) - гидразина и 5 г амида левулиновой кислоты, затемхлористый цинк. Смесь нагревают при перемешивании. Выпавший осадок отфильтровываюти перекристаллнзовывают из водного раствора спирта. Получают Х-(и-хлорбензоил) -2-метил-метоксииндолил-З-ацетамид, т. пл. 216- -218 С.218770 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Пример 17. 4,6 г М-(и-метоксифенил)-М- (и-хлорбензоил) -гидразина ацетальдегида и 4,8 г ацетилмалоновой кислоты вносят в колбу с 10 мл уксусной кислоты, содержащей 0,8 г безводной соляной кислоты.Смесь нагревают при 80 - 100 С и помешивании в течение 1,5 час. Приливают холодную воду и тщательно перемешивают. Получается смолистое вещество.Его очищают на хроматографической колонке и перекристаллизовывают из водного раствора ацетона. Получают Х-(и-хлорбензоил)- 2-метил-метоксииндолил-уксусную кислоту, т. пл. 150 - 152 С. 55 6065 8Пример 14. Смесь 1 г хлоргидрата М-(и. метоксифенил) -Х-(и - хлорбензоил) - гидразина и 1 г ацетонилмалоновой кислоты нагревают до 145 С в течение 5 мин и медленно охлаждают, Смесь после охлаждения растворяют 2 мл уксусной кислоты, Вливают 5 мл воды и выпавшие кристаллы отфильтровывают и сушат. Получают 1,2 г порошкообразного продукта. Перекристаллизовывают из эфира (петролейного эфира), а затем из водного раствора этанола. Получают 0,6 г белых кристаллов И- (и-хлорбензоил) -2-метил- метоксииндолил-уксусной кислоты, т. пл.150 в 1 С.В этой же реакции при нагревании смеси до 80 С в уксусной кислоте получают с почти таким же выходом К-(и-хлорбензоил)-2-ме. тил-метоксииндолил-уксусную кислоту.Таким ке способом получаются следующие производные Х-ароилиндолил-алканкарбоновых кислот.П р и м с р 15. Смесь 606 г хлоргидрата М-(и-метоксифенил)-М-(и-хлорбензоил) - гидразина, 2,9 г левулиновой кислоты и 40 мл абсолютного метанола кипятят в течение 16 час. Смесь оставляют на ночь, метанол отгоняют, а остаток промывают водой. Получают 4,8 г светло-коричневых неочищенных кристаллов метилового эфира Х- (и-хлорбензоил)- 2-метил-метоксииндолил-уксусной кислоты. После перекристаллизации из водного раствора и метанола получают белые кристаллы с т. пл. 88 - 91 С,П р и м е р 16, К 50 л левулиновой кислоты добавляют 9,1 г М- (и-хлорбензоил) -У- (и-метоксифенил) -гидразина ацетальдегида, В смесь при охлаждении льдом пропускают 1,46 г сухого газообразного хлористого водорода. Затем температуру медленно поднимают и нагревают при 76 С в течение 1,5 час. Смесь оставляют на ночь, после чего в нее вливают большое количество воды. Образуется смолистое вещество. Его растворяют в спирте или хлороформе. Раствор очищают активированным углем или пропусканием через силикагелевую колонку и перекристаллизовывают из водного раствора ацетона. Получаются игольчатые кристаллы, т. пл. 142 - 144 С. Повторной перекристаллизацией получают очищенный продукт с т. пл. 150 - 151 С.218770 10 Предмет из об р е те и и я я - я=ся Н СН 2 тгр СОЯ Составитель И. БочароваРедактор й. Гайиутдииова Текред Л. А. Камыши икова Корректоры: Н, И. БыстроваИ, Л. Кириллова аква 28-Р/2 Тираж 530 Подписное ИИИПИ Комитета по девам изобретений и огкрытиг кри Совете Лишгстров СССР Москва, Центр, пр. Серова, д. 4ипография, ир. Сапуиова, 2 Способ получения индолил-алканкарбоновых кислот общей формулы где Яг - ароматический радикал, незамещенный или замещенный низшим алкилом, алкокси-, или алкилтиогруппой, или гало- илом, или пяти-шестичленный гетероциклический радикал, содержащий атом азота, кислорода или серы, незамещенный или замещенный галоидом или алкильной группой, Рв и Ра - водород или низшие алкильные группы, Я 4 - водород, карбокси- или алкоксикарбонильная группа, /в - алкоксигруппа, содержащая до 4 атомов углерода, бензилокси-, амино-, или оксигруппа, Я, - низший алкил, алкокси-, алкилтио- или нитрогруппа, или галоид в положении 4, 5 или 6, т и р=О или 1, гг=О или 1 - 3, отличагогггийся тем, что фенилгидразон общей формулы где Рт и Йв - водород, или незамещенные алкильные группы, или алкильные группы, содержащие один или более атомов галоидов,10 или оксн-, алкокси-, алкоксикарбонильныеилифенильные группы, вводят в реакцию с соединением формулы- СО - й,где г - галоид или остаток сложного эфира,в присутствии третичного амина, например пиридина, диметиланилина, и образовавшеесяпри этом производное И-ацилфенгглгидразонарастворяют в растворителе, например в спирте, серном эфире, бензоле, и через получен 20 ный при этом раствор пропускают газообразный хлористый водород с последующим нагреванием полученного хлоргидрата М-ацилфенилгидразина с производным алифатической кислоты формулы;ЯСОСН 9 (СНЯа)и (СНв)в (СНЯ 4)р СОКв2. Способ по п. 1, от,гичающийся тем, чтохлоргидрат Х-ацилфенилгидразина нагреваютс производным алифатической кислоты в приЗп сутствии растворителя и конденсирующегоагента, например, неорганических кислот, галогенидов металлов.