Способ получения стероидных эфиров

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ 301921 Сова Соеетскик Социалистическик Республик,1969 ( 1367877/28 явлен иоритет 04.Х,1968ЮР 120/135205. ГДубликовано 21,1 Ч.197. Бюллетень1 Комитет по деламизобретений и открыт УДК 547.689,6,0(088,8) Совете Министре бликованля Да нпя 16,Ч 1.1971 Лвторыизобретения остранецрид Шварцкратическая Республикное предприятиеЙенафармкратическая Республик ЗигЗаявител Иностра ФЕ ерманская ДемСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СТЕ НЫХ ЭФИРО Зависимый от патентаИзобретение относится к способам получения новых стероидных эфиров, обладающихвыраженным фармакологическим действием.Известен способ получения стероидных эфиров типа К 1 - 50 - О - стероид, где К 1 представляет собой метил, фенил или замещенныйфенил, действием на стероидные спирты илифенолы хлорангидридом сульфокислоты в присутствии пиридина,Замена пиридина на стерически затрудненный амин по предлагаемому методу значительно расширяет ассортимент образующихсяв результате реакции стероидных эфиров. Полученные с количественным выходом соединения являются новыми, не описанными в ли. 15тературе веществами, и обладают ценнымифармакологическими свойствами.Предложен способ получения стероидныхэфиров общей формулы К - ЯО - О - стероид, где К означает алкильный радикал не 20менее чем с двумя атомами углерода; алициклический, аралкиловый, алкокси, цикло.алкокси, арилокси, аралкокси, алкарилокси,И,Х-диалкиламино; Х-алкил-И-циклоалкиламино; 1 ч-ацилч-ариламино; полиметилениминорадикалы. Способ заключается в том,что стероидный спирт или фенол в инертномрастворителе, например бензоле, в присутствии стерически затрудненного амина, например 2,6-диметилпиридина, взаимодействует с сульфохлоридом общей формулы К - ЯО - С 1, где К имеет вышеуказанные значения, при температуре окружающей среды в течение 2 час. Целевой продукт выделяют с количественным выходом известными приемами.П р и м е р 1. 17 а-Этинил-(изопропилсульфонилокси) -17 р-окси,3,5 (10) -эстратриен.Растворяют 1 г 17 а-этинил-оксиР-триметилсилилокси,3,5 (10) -эстратриена в 28 мл смеси бензола и триэтиламина и добавляют в этот раствор при перемешивании и комнатной температуре 1,22 мл пропан-сульфонилхлорида. Реакционную смесь выдерживают в течение 2 час при комнатной температуре и затем выливают на лед. После окончания разложения избыточного хлорангидрида кислоты раствор экстр агируют эфиром, промывают экстракт водой, сушат сульфатом натрия и упаривают. Полученный осадок растворяют в небольшом количестве бензола и раствор фильтруют через тонкий слой окиси алюминия (нейтральной, 1 ступень активности), Бензол удаляют в вакууме и получают бесцветный кристаллический сырой продукт, который перекр исталлизовывают из смеси ацетон - и-гексан. Таким путем получают 2,1 г 17 аЗаказ 1531/17 Изд. Ме бб 0 Тираж 473 ПодписноеЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССРМосква, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Типография,пр, Сапунова, 2 3этинил-изопропилсульфонилоксиД -триметилсилилокси,3,5 (10) -эстратриена, т. пл.127 - 129 С; ао -1-0 (С 1,0, диоксан),1,10 г 17 а-этинил-изопропилсульфонилоксиД-триметилсилилокси,3,5(10)- эстратриена растворяют при комнатной температуре в 110 мл солянокислого метанола, Этот раствор выдерживают 15 мин при комнатной температуре, затем нейтрализуют 5%-ным раствором бикарбоната натрия и упаривают. Осадок отсасывают, промывают водой, сушат на воздухе и перекристаллизовывают из смеси ацетон - и-гексан. Таким путем получают 0,889 г 17 а-этинил- изопропилсульфонилокси - 171- окси,3,5(10) -эстратриена, т. пл. 160 - 161 С, а и +3,6 (С 1,0, хлороформ) .П р и м е р 2. 17 а-Этинил-н-бутилсульфонилоксир-окси,3,5 (10) -эстратриен.Растворяют 1 г 17 а-этинил-окси 17 р-триметилсилилокси - 1,3,5(10) - эстратриена в 27,4 мл смеси бензола с 2,4,6-триметилпиридином и добавляют в этот раствор при перемешивании и комнатной температуре 1,40 мл ибутилсульфонилхлорида. Реакционную смесь оставляют на 2 час при комнатной температуре, после чего выливают на лед. После окончания разложения избыточного хлорангидрида кислоты раствор экстрагируют эфиром, промывают экстракт водой, сушат сульфатом натрия и упаривают. Полученный осадок растворяют в небольшом количестве бензола и этот раствор фильтруется через тонкий слой окиси алюминия (нейтральная, 1 ступень активности), Бензол удаляют в вакууме и получают бесцветный кристаллический сырой продукт 17 а-этинил-н-бутилсульфонилоксир-триметилсилокси,3,5 (10) - эстратриена. 0,912 г этого сырого продукта растворяют при комнатной температуре в 92 мл солянокислого метанола. Раствор оставляют при комнатной температуре на 15 мин, затем нейтрализуют 5%-ным раствором бикарбоната натрия и упаривают. Таким путем получают 0,9 г маслянистого, некристаллического 17 аэтинил-ц - бутилсульфонилокси - 17 Р - окси,3,5 (10) -эстратриена.П р и м е р 3. 17 а-Этинил-н-октилсульфонилоксир-окси,3,5 (10) -эстратриен. 5 10 15 20 25 Зо 35 40 45 Из 1 г 17 а-этинил-оксир-триметилсилилокси,3,5(10)-эстратриена, 23,8 мл бензола, а также 6 мл смеси триэтиламина и н-октилсульфонилхлорида получают аналогичн:о примеру 1 маслянистый сырой продукт 17 аэтинил-и - октилсульфонилокси - 17 р - окси,3,5 (10) -эстратриена.П р и м е р 4. 17 р-Этилсульфонилокси-Л 4- эстрен-он. Из 1 г 19-нортестостерона, 32 .мл бензола и 6,9 мл смеси триэтиламина и этилсульфонилхлорида получают аналогично примеру 1 кристаллический 17 Р-этилсульфонилокси-эстрен-он; т, пл. 130 в 1 С, ип +38 С (СНС 1,).П р и м е р 5, 4-Хлорр-и-пентилсульфонилокси-андростен-З-он,Из 1 г 4-хлортестостерона, 27 мл бензола и 13,1 мл смеси триэтиламина и и-пентилсульфонилхлорида получают аналогично примеру 1 некристаллический 4-хлорР-н-пентилсульфонилокси-андростен-он; а 1 и+86 (СНС 1 з) .П р и м е р 6. Зр-этилсульфонилокси-холестен.Из 1 г холестерина, 48 мл бензола и 7,35 мл смеси триэтиламина и этилсульфонилхлорида получают аналогично примеру 1 Зр-этилсульфонилокси-холестен; т, пл. 131 - 133 С; ав - 37 (СНС 1 з)Предмет изобретенияСпособ получения стероидных эфиров общей формулы К - 50, - О - стероид, где К - означает алкильный радикал не менее чем с двумя атомами углерода; али циклический, аралкиловый, алкокси, циклоалкокси, арилокси, аралкокси, алкарилокси, И,М-диалкиламино; К-алкил-М-циклоалкиламино, И-ацил- М-ариламино; полиметилениминорадикалы,отличающийся тем, что стероидный спирт или фенол, содержащий не менее одной ацили. рующейся гидроксильной группы, вступает во взаимодействие с сульфохлоридом общей формулы К - ЯОз - С 1, где Я имеет вышеука занные значения, в,присутствии стерически за. трудненного амина, например 2,6-диметилпи. ридина, в инертном растворителе и целевой продукт выделяют известными приемами,