Способ получения 1-изопропиламино-3-4 (2алкоксикарбониламиноэтокси)-фенокси-пропанолов-2 или их солей, рацематов, или оптически активных антиподов

4",удрв -,тн:,- .,кЯор тф у,О П И б"АНИ Е ИЗОБРЕТЕНИЯ сп 550977 Союз Советских Социалистических Республик(22) Заявлено 27.01,75 (21) 2100068/04 23) Приорит 31) 7401096/8 32) 29.01,74 (33) Швеци осударствеииый комитет света Министров СССР 7. Бюллетень1описания 28.05.77(53 47,233.07088,8) публикова ло делам изобретений и открытнй(72) Авторы изобретен Иностранцы Бернхард Бернтссон, Густав Бенни и Роджер Самуэльсс-ИЗОПРОПИЛАМИНО-4-(2-АЛКОКСИКАРБОНИЛ/ МИНОЭТОКСИ)-фЕНОКСИ)-ПРОПАНОЛОВИЛИ ИХ СОНЕЙ,РАЦЕМАТОВ ИЛИ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ АНТИПОДОВЯ О С 011 тНСН аСН е 0 Сн-Сн,(Щ),СН,СНАЯ СН 2 СНр 3 ЧИСОг.1 т которые обладают ктивностью,лучения соединений цематов или оптичегде Й - ме высокой био Описывают формулы 1, ил или этилогической способ п их солей, р Изобретение относится к способу пол новых, не описанных в литературе амин торые обладают биологической актив и могут поэтому использоваться в ме В патентной и технической литерату роко описано взаимодействие аминов с кси- и эпоксисодержащими соединения Использование известной реакции в случае приводит к получению новых,санных в литературе 1-изопропиламинучения ов, кон остью дицине. ре ши- гидроми 11.данном не опио- 4- ноксики активных антиподов, заключающийся вом, что соединение формулы 11 где К имеет указанные выше значения;Х - гидроксильная группа;2 - реакционноспособная этерифицированная в сложный эфир гидроксильная группа, или Х и Х вместе образуют эпоксигруппу, подвергают взаимодействию с изопропиламином, с последующим выделением целевого продукта 15 в свободном виде, в виде соли, в виде рацемата или оптически активного антипода.Реакционноспособной этерифицированной всложный эфир гидроксильной группой является предпочтительно гидроксильная группа, 20 этерифицированная сильной неорганическойили органической кислотой, предпочтительно галогенводородной кислотой, например хлористоводородной, бромистоводородной или йодистоводородной кислотой, кроме того серной 25 кислотой или сильной органической сульфоно.вой кислотой, например сильной ароматической сульфоновой кислотой, например бензолсульфоновой, 4-бромбензолсульфоновой или 4- толуолсульфоновой кислотой; Х предпочтительно означает хлор, бром или йод.Процесс проводят обычным образом, Применяя реакционноспособный сложный эфир в качестве исходного продукта, реакцию предпочтительно проводят в присутствии основного средства конденсации и/или с избытком амина. В качестве основных средств конденсации можно использовать, например, гидроокиси щелочных металлов, например гидроокись натрия или калия, карбонаты щелочных металлов, например карбонат калия, и алкоголяты щелочных металлов, например метилат натрия, этилат калия и третбутилат калия.Процесс проводят в органическом растворителе, например изопропаноле.Целевой продукт выделяют в виде солей, используя для этого такие кислоты, как например галогенводородные кислоты, сернач, фосфорная, азотная, хлорная кислоты, алифатические, алициклические, ароматические или гетероциклические карбоновые или сульфоновые кислоты, например муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, малеиновая, оксималеиновая или пировиноградная кислоты, фенилуксусная, бензойная парааминобензойная, антраниловая, параоксибензойная, салициловая или парааминосалициловая кислоты, метилен-бис-(2-оксинафтойная), метансульфоновая, этансульфоновая, оксиэтансульфоновая, этиленсульфоновая кислоты, галогенбензолсульфоновая, толуолсульфоновая, нафтилсульфоновая кислоты или сульфаниловая кислота, метионин, гриптофан, лизин или аргинин,Целевой продукт может быть выделен в виде рацемата или оптически активного антипода.Смеси изомеров (смеси рацематов), которые получают в зависимости от физических и химических свойств, могут быть оазделены на оба стереоизомерных (диастереоизомерных) чистых рацемата, например, путем хроматографии и/или фракционной кристаллизации.Получаемые рацематы можно разделять известными способами, например путем перекристаллизации из оптически активного растворителя с помощью микроорганизмов, или путем реакции с оптически активными кислотами, причем образуются соли соединения, которые разделяют, например, ввиду их различной растворимости на диастереомеры, из которых под воздействием соответствующего средства можно выделить антиподы. Подходящими оптически активными кислотами являются, например 1.- и Р-формы винной кислоты, ди-отолилвинной, яблочной, миндальной, камфаросчльфоновой или хинной кислоты,П р и м ер 1. 4,1 г 1,2-эпокси-4-(метоксикарбониламиноэтокси) -фенокси- пропана сме 5 10 15 шивают с 4,1 мл изопропиламина и 2,5 мл изопропанола. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч и упаривают досуха. Остаток растворяют в 2 моль хлористоводородной кислоты и смесь промывают дважды эфиром. Водную фазу подщелачивают гидро- окисью натрия и экстрагируют метиленхлоридом. После сушки и упаривания остаток растворяют в этилацетате и содержащий НС 1 эфир добавляют до установления значения рН 4. Гидрохлорид отфильтровывают и выделяют после перекристаллизации из ацетона. Получают 2,6 г гидрохлорида 1-изопропиламино- 4- (2- метоксикар бониламиноэтокси) -фенокси)-пропанола,Точка плавления 108 С. Структуру определяют, применяя ЯМР,П р и м е р 2, Исходный продукт получают 20 следующим образом. 20,0 г гидрохлорида Х,Мдибензил-хлорэтиламина и 27,6 г карбоната калия смешивают в 250 мл ацетонитрила.Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 15 мин и добавляют 13,8 г 4-бензил оксифенола, после чего, размешивая, смесь нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч. После фильтрации и упаривания остаток перекристаллизовывают из петролейного эфира. Получают 18,4 г 1-(К,К-дибензиламино)- 30 2-(4-бензилоксифенокси)-этана.Структуру определяют, применяя ЯМР.Полученный продукт растворяют в 185 мл95/,-ного этанола и 5,5 мл концентрированного НС 1, После гидрирования над Рд (С-катаЗ 5 лизатором, фильтрации, упаривания и перекристаллизации из изопропанола) эфира получают 5,8 г 4-аминоэтоксифенола. Точка плавления 175 С. Структуру определяют, применяя ЯМР.40 Полученный 4-аминоэтоксифенол и 6,3 г би.карбоната натрия смешивают в 25 мл воды и охлаждают на водяной бане, Размешивая, до.бавляют 5,3 г метилового эфира хлоругольной кислоты. Смесь размешивают при комнатной 45 температуре в течение 3 ч и затем экстраги.руют хлористым метиленом. Слой хлористого метилена высушивают и упаривают. Получен.ный таким образом продукт затем гидроли.зуют с 2 М раствором гидроокиси натрия в те.50 чение ночи. Смесь подкисляют хлористоводородной кислотой и экстрагируют хлористым метиленом. После сушки и упаривания получают 3,9 г 4-метоксикарбониламиноэтоксифеиола в виде желтого масла. Структуру опреде ляют, применяя ЯМР.Полученный таким образом параметоксикарбониламиноэтоксифенол растворяют в 30 мл эпихлоргидрина и добавляют 1,8 г карбоната натрия, Смесь нагревают с обратным бЭ холодильником в течение 2 ч, После фильтрации и упаривания получают 4,1 г 1,2-эпокси- (4-метоксикарбониламиноэтоксифенокси)-пропанолав виде масла, которое кристаллизуется. Точка плавления 65 С. Структуру опре деляют, применяя ЯМР.550977 Формула изобретения ОСН,СНСН,ЯНСН(СНз), ОН ОСНаСН,ИНСООМ Составитель С. ЕрмишкинаРедактор Л. Новожилова Техред И. Караидашова Корректор О. Тюрина Заказ 604/9 Изд Мо 298 Тираж 589 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений н открытий П 8035, Москва, Ж-З 5, Раушская наб., д. 4/5Типография, пр. Сапунова, 2 1. Способ получения 1-изопропиламино- 4- (2-алкоксикарбониламиноэтокси) - фенокси - пропаноловформулы 1 где К - метил или этил, или их солей, рацематов илн оптически активных антиподов,о т л и ч а ю щ и й с я тем, что соединение формулы 11 Х1ВОСО 1 НСН,СН,О , - ОН;СН-СН,2 где Й имеет указанные выше значения; Х - гидроксильная группа;2 - реакционноспособная этерифицированная в сложный эфир гидроксильная группа, или Х и Х вместе образуют эпоксигруппу, подвергают взаимодействию с изопропиламином, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде в виде соли, в виде рацемата или оптически активного антипода.2. Способ по п. 1, о т л н ч а ю щ и й с я тем, что процесс проводят в присутствии основания или в избытке исходного изопропиламина.3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что в качестве основания используют гидро- окись, карбонат или алкоголят щелочного металла.4, Способ по пп. 1 - 3, отличающийся тем, что процесс проводят в органическом растворителе, например изопропаноле.Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:11. К, Болер, Д. Пирсон, Органические синтезы, ч. 1, изд. Мир, М., 1973, стр, 529 - 530 - прототип,