Способ получения 3-фтор-ананина

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ пи 550976 Союз Советских Социалистических Республик(32) 03.02.72 птс 31) 223292публиковано 15.0 ыи комитет тров СССР 3) СШ ГосударствеСовета Мин 3) УДК 547.466,0(088.8) 77. Бюллетень Ке 1 я описания 25.04,77 м изобретенииоткрытий по де Дата лпкован) Автор изобретсш Иностранецьд Флойд Рейнгольд(США)Иностранная фирмаМерк энд Ко Инк(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕН ТОР-Р-АЛАН И Н 1Изобретение относится к способу получения неизвестного ранее З-фтор-Р-аланина, обладающего физиологической активностью.В литературе описан способ получения З-фтор-Р 1.-аланина, заключающийся во взаимодействии 2-бром-фторпропионовой кислоты с аммиаком. До спх пор отсутствуют сведения о получении чистого З-фтор-Р-аланина.Согласно предлагаемому способу при синтезе 3-фтор-Р-аланина исходят пз З-фтор.- аланина, который сначала превращают в 2-хлор (бром) -3-фторпроппоновую кислоту, последнюю вводят в реакцию с жидким аммиаком и получают чистый З-фтор-Р-алании,Предлагаемый способ получения 3-фтор-Р- аланина заключается в том, что З-фтор.-алании растворяют в сильной (бн.) бромистоводородной или соляной кислоте и к полученному раствору добавляют нитрит натрия. Реакцию проводят при 0 С. Образующуюся 2-хлор (бром) -3-фторпропионовую кислоту выделяют экстракцией органическим растворителем, таким как хлористый метилен, остаточную 1.-2-хлор-З-фторпропионовую кислоту очищают фракцпонированной перегонкой в вакууме,1.-2-Бром-З-фторпропионовую кислоту или ее 2-хлор-аналог, или если желательно, 1.-2-0 тозплокси-фторпроппоновую кислоту, подвергают затем взаимодействию с аммиаком или азидом натрия. Реакцию 1-2-хлор-фторпропионовой кислоты с аммиаком предпочти тельно проводят в аппарате высокого давления, используя жидкий аммиак прп комнатной температуре, При этих условиях реакция обычно заканчивается через пять дней. После выпаривания аммиака получают 3-фтор-Р-ала нпн, который очпгцают перекристаллпзациейиз водного пзопропплового спирта, Реакцию 1.-2-хлор- плп 1.-2-бром-полупродукта с азпдом натрия предпочтительно проводят внесением реагентов вместе с диметплформамидом 15 и перемешиванием реакционной смеси в основном прп комнатной температуре. При этих условиях реакция завершается примерно в один день. Полученную таким образом Р- азид-фторпроппоновую кислоту подвергают 20 каталитической гпдрогенизации, в результатечего 2-азидгруппа восстанавливается в 2-аминогруппу, образуя тем самым 3-фтор-Р-алании.Пример 1. Растворяют 21,4 г З-фтор.- 25 аланпна в 250 мл бн, бромпстоводородной кислоты. Раствор охлаждают до 0 С и добавляют 22 г нитрита натрия небольшими порциями при сохранении температуры 0 - 5 С. ПослеЬ 50976 Составитель А. ФрегерТехред И. Карандашова Корректор И, Познлковская Редактор Л. Емельянова Заказ 696/20 Изд.297 Тираж 589 Подписное Ц 1-1 И 11 ПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Рачшская наб., д. 4/5Типография, пр. Сапунова, 2 добавления ннтрпта натрия реакционную массу выдерживают при 0 С в течение 3 ч,1" аствор экстрагируют хлористым метиленом, который заранее высушивают над сульфатом магния. Хлористый метилен выпаривают в вакууме. Остаточную 1.-2-бром-З-фторпроппоновую кислоту очищают фракционной перегонкой в вакууме. Загружают 3,0 г 1.-2- бром-фторпропионовой кислоты в стальную бомбу и добавляют 30 мл жидкого аммиака. Бомбу запаивают и оставляют стоять прн комнаткой температуре в течение 5 дней. Аммиак выпаривают, а неочищенный 3-фтор-Р-алании очищают перекристаллпзацней из 50%-ного водного изопропплового спирта.2 г 1.-2-бром-З-фторпропионовой кислоты растворяют в 20 мл диметилформамида. Добавляют 1 г азида натрия и смесь перемешивают при температуре 25 С в течение 24 ч, Смесь выливают в воду и экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирный экстракт промывают водой и высушивают, Около 20 мл этанола добавляют к фнльтрату и полученный раствор нз Р-азид-фторпропионовой кислоты подвергают гидрогенизации в присутствии 0,5 г 0,5% палладня на угле. Катализатор отфильтровывают и растворитель упаривают в вакууме для получения неочищенного 3-фтор-Р-аланина, который очищают перекристаллизацией из 50%-ного водного изопропилового спирта. Т. пл. 1 бб - 1 б 8 С (с разложением)а о+9,3. Пример 2. Растворяют 21,4 г З-фтор. - алапина в 250 мл б н. соляной кислоты, Раствор охлаждают до 0 С и добавляют небольшими порциями 22 г нптрита натрия, поддерживая температуру 0 - 5 С. После добавления питрита натрия, реакционную смесь выдерживают при 0 С в течение 3 ч. Раствор экстрагируют хлористым метиленом, который заранее высушивают над сульфатом магния, Хлористый метилен выпаривают в вакууме. Остатокную 1.-2-хлор-З-фторпропионовую кислоту очищают путем фракционной перегонки в вакууме. Загружают в стальную бомбу 3 г 1 -2-хлор 5 3-фторпропионовой кислоты и добавляют30 мл жидкого аммиака. Бомбу запаивают иоставляют стоять при комнатной температурев течение 5 дней. Аммиак выпаривают, а неочищенный 3-фтор-Р-алании очищают пере 10 кристаллизацией из 50%-ного водного изопропнлового спирта.С другой стороны, 2 г 1 -2-хлор-фторпропионовой кислоты растворяют в 20 мл диметилформамнда. Добавляют 1 г азпда натрия15 и смесь перемешивают при температуре 25 Св течение 14 ч. Смесь выливают в воду иР-азид-фторпропионовую кислоту каталитнческп гидрируют и продукт очищают, какописано в примере 1, получая 3-фтор-Р-ала 20 ние 1, Т. пл. 167 - 1 б 8 С а +9,3.Вместо 1.-2-хлор-З-фторпропиоповой кислоты, как изложено выше, может быть применена в реакции с жидким аммиаком 1.-2-0-тозплокси-фторпропионовая кислота.Формула изобретения1. Способ получения З-фтор-Р-аланпна, отл и ч а ю щ и й с я тем, что З-фтор.-алании вводном растворе галоидводородной кислотыЗ 9 подвергают взаимодействию с нитритом натрия и полученный 1.-изомер-галоид-З-фторпропионовой кислоты вводят в реакцию с жидким аммиаком с последующим выделением целевого продукта.35 2. Способ по п, 1, отличающийся тем,что в качестве водной галоидводородной кислоты используют бромистоводородную кислоту,3. Способ по п. 1, отличающийся тем,40 что в качестве водной галоидводородной кислоты используют хлористоводородную кислоту,