Йодфенилгидразиды дизамещенных гликолевых кислот, проявляющие противотуберкулезную активность

Союз Советских Социалистических Республик(43) Опубликовано 05,09.76, Бюллетень ЛЪ ЗЗ(45) Дата опубликования описания 07,07.77(51) М. Кл. о,гу С 07 С 24 ЩМ////А 61 К 31/16 Государстеенньй комитет Совета Министроа СССР по делаи изооретеиий и открытий(72) Авторы изобретения И. С. Бердинский, Г. Н. Першин, Т. Н. Зыкова и А. А. Онорин Пермский ордена Трудового Красного Знамени государственный университет им. А. М. Горького(54) ЙОДФЕНИЛГИДРАЗИДЫ ДИЗАМЕЩЕННЫХ ГЛИКОЛЕВЫХ КИСЛОТ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНУЮ АКТИВНОСТЬ1 О 20 Изобретение касается новых биологически активных соединений йодфенилгидразидов дизамещенных гликолевых кислот, проявляющих противотуберкулезную активность, которые относятся к классу арилгидразидов дизамещенных гликолевых кислот.Известны фенил - и хлорзамещенные фенилгидразиды диарил - и диалкилгликолевых кислот общей формулы ХВмн-мнИВО 11 Я где Х - Н, о - , м-, и - СН о - , м-, и - С;В - С 6 НС 4 Н 9)которые обладают противотуберкулезной активностью.Эти соединения получают взаимодействием этиловых эфиров арилгидразидов щавелевой кислоты с магнийгалоидарилами и магнийгалоидалкилами,ц;ль изобретения является получение представитечей арилгидразидов дизамещенных гликолевых кислот, имеющих в бензольном кольце при азоте в 2качестве заместителя йод, который влияет на биологическую активность,Предлагаются соединения общей формулы бВин-мн- 1. 1РИ 3 Вц 0 Н где В - С 6 Н и - СНзС 6 Н 4, о - СНзОС 6 Н 4,С 4 Н 9,проявляющие против отуберкулезную активность.Соединения общей формулыполучаютвзаимодействием магнийгалоидарилов и магнийгалоидалкилов с этиловыми эфирами о-, м - , пйодфенилгидразидов щавелевой кислоты.Для подтверждения биологической активностийодфенилгидразидов дизамещенных гликолевыхкислот были исследованы следующие вещества:п - йодфенилгидразид бензиловой кислоты; п - йодфенилгидразид дибутилгликолечой -,ислоты;п - йодфенилгидразид дибутилгликолевой кислоты;йодфенилгидразид ди (о - анизил) гликолевой кислоты; м - йодфенилгидразид ди (п - толил) глико527417 Таблица 1 64 130 - 131 8,53 С о Н 13 Мг Оз 8 38 73 147 148 8,51 С оН ЛМг Оз 8,38 п - . 82 162 - 163 8,07 С, о Н Мг Оз 8,38 Номер соеди- нения Температураплавления Найдено,й,%СоНз 168-169 (Бензол) 97 1 Ч п - СН,С,Н 4 60 152-160 (Спирт) о - "СНз ОСо Н 4 70 145-146 (Спирт) Ч левой кислоты; м - йодфенилгидразид бензиловой кислоты; о - й одфенилгидразид ди (и - толил) гликолевой кислоты; о - йодфенилгидразид бензиловой кислоты. Установлено, что эти соединения подавляют рост туберкулезной культуры человеческого типа штамма Н = 37 ВЧ в концентрации до 0,06 мкг/мл, т,е. обладают выраженной бактериостатической активностью в отношении микробактерий туберкулеза,Методика определения вида биологической активности предлагаемых соединений состоит в следующем.Против отуберкулезную бактериостатическую активность исследуют и чтго в пробирках, содержашнх питательную среду Сотона по 5 мл. Иссле. дуемые вещества разводят в питательной среде вдвое с 1: 000 (1000 мг/мл) до 1: 16 млн. (0,06 мкг/мл), Штамм Н =- 37 ВЧ сеят в глубину срецы (в виде взвеси по 0,1 мг культуры в 0,2 мл физиологического раствора). Пробирки ставят в термостат при 37 С на 12 - 14 дней, после чего П р и м е р 2, о - Йодфенилгидразид бензиловой кислоты (соединение 1 Ч) .К раствору бромистого фенилмагния (из 18,8 г бромбензола и 2,7 г магния) прибавляют 6,7 г этилового эфира о - йодфенилгидразида щавелевой кислоты. Реакционную массу нагревают на водяной ХС 6 Н 4 МНННСОС(ОН) Вг Выход,% 4регистрируют результаты опыта. За титр активностипринимают минимальное количество вещества,которое полностью задерживает рост культурымикробактерий туберкулеза,Предлагаемые соединения малотоксичны, ихЛД, о превышает 1000 мг/кг, Основанием длязаключения явилась классификация токсичностихимических веществ для лабораторных животныхИ.В. Саноцкого (1970 г).10 Синтезированные этиловые эфиры йодфенилгидразидов щавелевой кислоты представлены втабл. 1, а йодфенилгидразиды дизамещенных гли.колев их кислот в табл. 2.П р и м е р 1. Этиловый эфир о - йодфенил.И гидразида щавелевой кислоты (соединение 1),К раствору 11 г о - йодфенилгидразида в 40 млспирта дабавляют 10 г диэтилоксалата, нагреваютдо кипения и оставляют стоять при комнатнойтемпературе в течение 24 час, Выпавшийоо ди (о - йодфенилгидразид) щавелевой кислоты отфильтровывают и из фильтрата выделяют соединение . Эфиры 1 и 111 (см, табл. 1) получаютаналогично,бане 40 мин и разлагают разбавленной соляной кислотой. Выход целевого продукта 8,7 г. Полученное вещество растворяется в бензоле, толуоле, спирте, эфире.Соединения Ч - Х 11, Х Ч (см, табл. 2) получают аналогично из соответствующих эфиров.Таблица 2 6,24 СгоН 7 ЩОг 6,30 6,08 СггНгЛМгОг 5,93 5,83 СггНг 1,1 йг 04 5,56(Бензол) Нй = С 4 НзЯ 93 Х 111 С 4 Н 9 62 130 - 131 7,02 С, б Нг з ЛЧг Оа 686 Х 1 Ч Формула изобретения тив ность. ЦНИИПИ Заказ 915/18 Тираж 568 Подписное Филиал ППП "Патент, г, Ужгород, ул, Проектная, 4 При ме р 3, и - Йодфенилгидразид а - тиенилглиоксиловой кислоты.К раствору йодистого а - тиенилмагния (из16,8 г 2 - йодтиофенила и 1,9 г магния) прибавляют6,7 г этилового эфира и - йодфенилгидразида щаве- волевой кислоты и нагревают 20 мин на водяной бане.Реакционную массу после охлаждения разлагаютразбавленной соляной кислотой. Выход 7,0 г(93,7%) . Вещество растворяется в бензоле, толуоле,спирте. После перекристаллизации из спирта получают зеленые пластинки, т.пл. 158 - 159 .Найдено,%: М 8,59, 8,51,С 1 гН й,О,8.Вычислено,%: М 8,59.П р и м е р 4. п - Йодфенилгидразид 2 - тиенил. 45фенилгликолевой кислоты (соединение Х 111).К бромистому фенилмагнию (из 4,7 г бромбензола и0,7 г магния) прибавляют 2,6 г п - йодфенилгидразида а - тиенилглиоксиловой кислоты, нагревают30 мин и реакционную массу разлагают разбавленной соляной кислотой. Продукт вьщеляют обычным способом.Структура полученных соединений доказанаэлементарным анализом и данными ИК - спектров,Иоследние сняты на спектрофотометре ИВ - 20, в"для взвеси в вазелиновом масле и растворов вчетыреххлористом угле роде,В спектре растворов в области выше 3000 смнаблюдаются три полосы счастотами 3605 - 3610,3435 - 3440 и 3320 - 3348 см . Первая полоса отно. сится к валентным колебаниям гидроксила, полосы 3435 - 3440 смкМН, соединенной с ацильным остатком, и полосы 3320 - 3348 см- к 1 МН,связанной с бензольным кольцом. При переходе к кристаллам частота этих полос понижается в связи с включением групп ОН и М Н в водородные связи, Все изученные соединения имеют полосу амид 1 с частотой 1705 - 1710 смв растворе и 1680 смв кристаллах.Йодфенилгидразиды дизамещенных гликолевых кислот общей формулы где Я - С 6 Нп - СН,СбН 4, о - СНзОС Н,С 4 Н проявляющие противотуберкулезную ак